PSA screening:Σώζει ζωές ή βλάπτει σοβαρά

την υγεία;

Σταύρος Χ. Δεϊρμεντζόγλου , MD, PhD, FEBU

Καβάλα

Ουρολογική Εταιρεία Βορείου Ελλάδος , Θεσσαλονίκη 22/5/2013

Δήλωση συμφερόντων !Παντρεμένος με Μικροβιολόγο -

Βιοπαθολόγο , ιδιώτη , συμβεβλημένη στον ΕΟΠΥΥ

Τι είναι το PSA?

Πρωτεάση που εκκρίνεται σχεδόν αποκλειστικά από τα επιθηλιακά κύτταρα του προστάτη

EAU Guidelines 2013

Διαγνωστικά εργαλεία σχετιζόμενα με το PSA

Ratio f/t PSA PSA density PSA velocity PSA doubling time

Κλινική οδηγία στην καθ’ ημέρα ουρολογική πράξη

PSA-DRE-US ετησίως >50 ετών PSA-DRE-US ετησίως >40 ετών αν Hx CaP PSA πιο αξιόπιστο από την DRE για CaP

Catalona et al , J Urol 1994Catalona et al , J Urol 1994

«Βάλε μου και μία εξέταση ΨΑ ή PSI ή πως το λένε για το προστάτη»

παθολόγος

βιοπαθολόγος-

μικροβιολόγος

γυναικολόγος

ΩΡΛ

Ποιες τιμές μας εξασφαλίζουν απουσία CaP? (EAU Guidelines 2013)

PSA Risk of CaP Risk of Gleason

>= 7

0,0-0,5 6,6% 0,8%

0,6-1 10,1% 1%

1,1-2 17% 2%

2,1-3 23,9% 4,6%

3,1-4 26,9% 6,7%

Το screening σώζει ή καταστρέφει ζωές?

Cost – benefitΏριμες συνθήκες:

α. Κοινωνικά

β. Οικονομικά

Ορισμός screening

Μαζικό ή πληθυσμιακό: εξέταση ασυμπτωματικών ανδρών (σε κίνδυνο) που πραγματοποιείται στα πλαίσια μελέτης και ορίζεται από τον μελετητή (screener)

Πρώιμη ανίχνευση ή ευκαιριακό που πραγματοποιείται με βάση τα ατομικά ευρήματα και ορίζεται-ζητείται από τον ασθενή ή τον θεράποντα ιατρό.

EAU Guidelines 2013

Ρόλος screening

Ελάττωση της θνησιμότητας και όχι η ανίχνευση ή η επιβίωση

Ποιότητα ζωής με δείκτη τον Quality of life Adjusted gain in Life in Years (QUALYs)

EAU Guidelines 2013EAU Guidelines 2013

Υπερδιάγνωση

Η διάγνωση νόσου που αν μείνει χωρίς θεραπεία δε θα προκαλέσει ιατρικά προβλήματα κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ασθενούς σε σύγκριση με τις επιπτώσεις της πρώιμης θεραπευτικής παρέμβασης σε αυτές τις περιπτώσεις

Παλαιές μελέτες Ι

Μείωση θνησιμότητας σε ΗΠΑ , Αυστρία , ΗΒ , Γαλλία

Αύξηση επιβίωσης σε Σουηδία από 1960-1988 λόγω εγρήγορσης και διάγνωσης μη θανατηφόρων καρκίνων

Helgesen et al , JNCI 1996

Χωρίς αλλαγή στην ΟλλανδίαPost et al , IJC 1999

Παλαιές μελέτες ΙΙ

Τυρόλο-Κεμπέκ: Ελάττωση θνησιμότητας λόγω screening και δωρεάν θεραπείας

Bartsch et al , Urology 2001

Labrie et al , Prostate 1999

Σιάτλ-Κοννέκτικατ: Χωρίς σημαντική διαφορά

Boer et al , Prostate 1999

Lu-Yao et al , BMJ 2002

Νεότερες μελέτες Ι

Prostate Lung Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial (PLCO) ,

NEJM 2009

Συμμετείχαν 76.693 άνδρες που χωρίσθηκαν σε δύο ομάδες (στην μία γινόταν ΔΕΠ και μέτρηση του PSA και στην άλλη όχι)

Μετά από 7 χρόνια παρακολούθησης δεν βρέθηκε διαφορά στην επιβίωση ανάμεσα στις 2 ομάδες

Μελέτη που έχει δεχθεί πολύ κριτική για μεθοδολογικά σφάλματα με κύριο πρόβλημα το ότι πολλοί ασθενείς που ανήκαν στην ομάδα της παρακολούθησης μετρούσαν το PSA και έκαναν ΔΕΠ (contamination of the control group).

EAU Guidelines 2013

However the contamination in the control arm was as high as 40% in the first year and increased to 52% in the sixth year for PSA testing and ranged from 41% to 46% for DRE

Thus the PLCO trial will probably never be able to answer whether or not screening can influence PCa mortality

Νεότερες μελέτες ΙΙ

European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC)

NEJM 2009

Συμμετείχαν 162.243 άνδρες Ο τακτικός έλεγχος (PSA και ΔΕΠ) μειώνει την

πιθανότητα θανάτου από καρκίνο προστάτη κατά 20% Στην ομάδα 1 πέθαναν 261/72.952 άρα το 0,3% Στην ομάδα 2 πέθαναν 363/89.435 άρα το 0.4%

European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC)

NEJM 2009

Άρα μετά από 9 χρόνια παρακολούθησης όποιος κάνει screening έχει πιθανότητα να πεθάνει από καρκίνο προστάτη 3/1000 και όποιος δεν κάνει 4/1000

Η διαφορά του 0,3% με το 0,4% είναι 20% Για κάθε άνδρα που υποβάλλεται σε ριζική

προστατεκτομή και σώζει την ζωή του, 47 άλλοι ασθενείς υποβάλλονται στην επέμβαση χωρίς λόγο , ενώ 1410 χρειάζεται να ελεγχθούν .

Νεότερες μελέτες ΙΙΙ

Goetenborg (ERSPC)

20000 άτομα14 έτη follow upΕλάττωση θνησιμότητας 50%Ουσιαστική αύξηση του ρίσκου

υπερδιάγνωσης

Επιβλαβή αποτελέσματα διαγνωστικής διαδικασίας

Αντιβίωση: σιπροφλοξασίνη. Αντοχή στις κινολόνες -> φλεγμονή

Αιμοσπερμία ->37% Αιματουρία ->14,5% Ορθορραγία <2 μέρες ->2,2 % Προστατίτιδα ->1% Πυρετός >38,5 ->0,8% Επιδιδυμίτιδα ->0,7% Ορθορραγία >2 μέρες ->0,7% Επίσχεση ούρων ->0,2% Άλλες που χρήζουν νοσηλεία ->0,3%

EAU Guidelines 2013

Βλάβες σχετιζόμενες με TRUSBx

ERSPC: Δεν αναφέρθηκαν θάνατοι.

Ολλανδία : Αιμοσπερμία (50%) και αιματουρία (23%) , Πόνος 7,5%

PLCO : Ήπιες επιπλοκές (68/10000) που δεν αλλάζουν την πορεία

Έως να ελαττωθεί το ρίσκο της , η TRUSBx στα πλαίσια screening πρέπει να αποθαρρύνεται

Boniol et al , BJUI 2012Boniol et al , BJUI 2012

Επιβλαβή αποτελέσματα από την υπερδιάγνωση

Ανησυχία και άγχοςJahakieraman , Ann Intern Med. 2008Jahakieraman , Ann Intern Med. 2008

Ταμπέλα του καρκινοπαθούς

Brawley et al Cancer J Clin 2009

Επιβλαβή αποτελέσματα από την ενεργό παρακολούθηση

Το άγχος για τυχόν πρόοδο της νόσου σε μη θεραπεύσιμο στάδιο αποτελεί την κύρια αιτία απόρριψης της λύσης του active surveillance

Χu J et al. J Natl Med Assoc 2011Steringe SK et al. World J Urol 2008

Μετά την επιλογή της λύσης του active surveillance οι περισσότεροι ασθενείς είναι ικανοποιημένοι με την επιλογή τους και λίγοι φοβούνται τυχόν πρόοδο της νόσου. Ο ψυχολογικός παράγοντας αποτελεί αιτία εγκατάλειψης αυτής της επιλογής

Latini DM et al. J Urol 2007

Επιβλαβή αποτελέσματα από τη θεραπεία

All therapies for localized prostate cancer can cause important harms

Wilt TJ, et al. Ann Intern Med. 2008

Death due to surgery occurs in approximately 0.5% of men and is high as 5% in older men or those with serious comorbidities

Brawley OW, et al. CA Cancer J Clin. 2009

Wilt TJ, et al. Med Care. 1999

Cardiovascular complications occur in 1–7% of Medicare eligible men

Wilt TJ, et al. Med Care. 1999

Lu-Yao GL, et al. JAMA. 1993

SPCG-4 study: η ριζική προστατεκτομή αυξάνει την πιθανότητα σεξουαλικής δυσλειτουργίας σε σχέση με τη προσεκτική παρακολούθηση (1.2–18.0 for specific domains), την πιθανότητα ακράτειας (18% έναντι 2%) και την ανησυχία (29% έναντι 9%).

Η προσεκτική παρακολούθηση σχετίσθηκε με χειρότερη λειτουργία του εντέρου.

Steineck G, et al. N Engl J Med. 2002

Παρόλο που υπάρχουν οι επιπλοκές από τη TRUSBx , μπορεί η ενεργός παρακολούθηση να αποτελέσει παράγοντα μείωσης την υπερθεραπείας

Schroeder BJU 2012

Επιμέρους Συμπεράσματα I-Cochrane Syst Rev 2013 Jan Περιλαμβάνει στοιχεία από 5 RCT’s όπου αναλύονται στοιχεία από 341.342

ασθενείς Συμπεράσματα:1. Από την ανάλυση 5 RCT’s μόνο η μελέτη ERSPC έδειξε 21% μείωση cancer

specific mortality σε άνδρες ηλικίας από 55-69 ετών2. Συγκεντρωτικά αποτελέσματα όμως δεν δικαιολογούν mass screening με PSA3. Το ενδεχόμενο κέρδος από το screening θα φανεί μετά από 10 έτη και για αυτό

σε άτομα με προσδόκιμο <10-15 έτη να τονίζεται ότι δεν ωφελούνται

Ilic et al , BJU Int 2011

-Οι υπάρχουσες αποδείξεις από τις τυχαιοποιημένες μελέτες δεν μπορούν να υποστηρίξουν την σε ρουτίνα χρήση του screening για τον προστατικό καρκίνο με PSA με ή χωρίς DRE

Djulbegovic et al , BMJ 2010

Μια άλλη οπτικήΠροοπτική

(φάσεις αντιμετώπισης του καρκίνου του προστάτη στο

χρόνο…)

1990

Α’ Φάση: διάγνωση1. Δακτυλική εξέταση

2. PSA

3. Διορθικό υπερηχογράφημα

Β’ Φάση : Θεραπεία1. Ριζική προστατεκτομή

2. Τοπική ακτινολογία

1990-2000

Α’ Φάση: διάγνωση1. Δακτυλική εξέταση2. PSA3. Διορθικό υπερηχογράφημα

Β’ Φάση : Θεραπεία1. Ριζική προστατεκτομή2. Τοπική ακτινοβολία3. Active monitoring (καρκίνος κλινικά μη σημαντικός)

-PSA < 10-GS <7-Μικρός σε μέγεθος

Παρόν και κυρίως μέλλον

Α’ Φάση: διάγνωση

Β’ Φάση: επιλογή των περιπτώσεων που χρήζουν ριζικής θεραπείας

Γ’ Φάση : Θεραπεία

ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ(Β’ Φάση)

Δείκτης κινδύνου υποτροπής με βάση το γονίδιο 32.

Wu et al , PNAS 2013Wu et al , PNAS 2013

There is increasing evidence that serum biomarkers human Kallikrein 2, early prostate cancer antigen, urokinase-type plasminogen activator/urokinase-type plasminogen activator receptor, transforming growth factor-β1 and interleukin-6/interleukin-6 receptor and genetic biomarkers BRCA1 and BRCA2, Phosphatase and tensin homolog, cellular myelocytomatosis oncogene and NKX3.1 may predict for aggressive high grade disease and are identifiable early in prostate carcinogenesis.

Vesprini et al , Curr Opin Urol 2013

Ρόλος του screening με PSA

Στη διφασική εποχή ίσως σώζει κάποιες ζωές με κόστος την υπερδιάγνωση και υπερθεραπεία

Στην τριφασική εποχή θα βοηθά στη διάγνωση αλλά δε θα συμμετέχει στην επιλογή για θεραπεία

ΤΕΛΙΚΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ Ι(take home , driving safely & watching your back

message) Ι

American Cancer Society

PSA και DRE ετησίως σε >50 ετών με ΠΕ>10 έτη

United States Preventive Services Task Force (USPSTF)

- <75 ετών «εν οίδα ότι ουδέν οίδα»- >75 ετών ή ΠΕ <10 έτη το κόστος είναι μεγαλύτερο από

το κέρδος

ΤΕΛΙΚΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΙΙ

(take home driving safely watching your back message) ΙΙ

Δε συστήνεται το ευρύ screening με PSA Συστήνεται ως πρώιμη διάγνωση σε καλά

ενημερωμένους «ασθενείς» Πρώτο PSA στα 40 (GR B)- <1ng/ml επόμενο PSA σε 8 έτη- Δε χρειάζεται σε άτομα >75 ετών (χωρίς κλινική

σημασία)EAU Guidelines 2013