+

Parkinson-kór farmakológiája

Siki Laura (V. OH)

2+Dopaminn 3,4-dihidroxifeniletilamin

n L-Fenilalanin → L-Tirozin → L-DOPA → Dopamin

n Dopamin-β-hydroxiláz jelenlétében → noradrenalin

n Lebontás: MAO, COMT, aldehid-dehidrogenáz

n MAO-A: adrenalin, noradrenalin, serotonin, dopamin, tiramin (!)MAO-B: dopamin, tiramin

n Receptorok: D1,5

(Gs), D

2,3,4 (G

i,G

o) (PD-ben D

1 és D

2)

n Hatás: Drec.

> β1 > α

1

n Nem jut át a vér-agy gáton!

3+Parkinson-kór

n 2. leggyakoribb progresszív neurodegeneratív betegség

n 60 éves kor felett, de a gyakoriság életkorral ↑

n ~ 7 millió beteg világszerte

n Substantia nigra pars compacta dopaminerg neuronjainak pusztulása (nigro-striatalis pálya) ~ 60%-os pusztulás

n Lewy-testek: α-synuclein tartalmú eosinofil zárványok

n Aszimmetrikus kezdet és progresszió

n Rigor, nyugalmi tremor, hypo/bradykinesia, csoszogó járás, dementia, poszturális instabilitás, mimikátlan arc, mozgás indításának nehézsége, kognitív deficitek, depresszió

4+Terápia:

n1. LEVODOPA

n2. Dekarboxiláz-gátló

n3. COMT-gátló

n4. Dopamin-receptor antagonista (PERIFÉRIÁN)

n5. Dopamin-receptor agonista (CENTRÁLISAN)

n6. MAO-gátló

n7. Centrális kolinolítikum

n8. Amantadin

5+

n Cél: dopamin szubsztitúció

n Bradykinesiát javítja a legjobban

n Dopamin prekurzor

n Átjut a vér-agy gáton→ dekarboxiláció → dopamin

n Terápia hatásfoka idővel ↓

n MH: GI, CV, dyskinesia, mydriasis, viselkedési zavarok

n 'End of dose' jelenség, 'On-off' jelenség

n KI: zárt zugú glaucoma, ulcus, melanoma malignum

Levodopa: Dopaflex

6+

n DOPA-dekarboxiláz enzim (DDC) gátló szerei

n Cél: L-DOPA → dopamin konverzió gátlása periférián

n Nem jut át a vér-agy gáton (csak perifériás hatású)

n DDC gátló + L-DOPA együtt 1:4 vagy 1:10-es arányban

n Együtt adva, az L-DOPA adagja 75%-kal csökkenthető

n MH: COMT enzim működése kompenzatorikusan emelkedik

Dekarboxiláz gátlók: Carbidopa, Benserazid

7+COMT-gátlók: Entacapon, Tolcapon

n Catechol-O-metiltranszferáz enzim gátlószerei

n Cél: L-DOPA → 3-O-metildopa konverzió gátlása

n Hatás: biogén aminok extraneuronális metabolizmusa

n L-DOPA + Carbidopa + Entacapon → Stalevo®

n Tolcapon: hepatotoxicus!

8+

n Cél: perifériás D2-receptor gátlás

n Nem jut át a vér-agy gáton (csak perifériás hatású)

n Egyéb hatások: antiemetikum, prokinetikum, prolactin ↑

n Apomorfinnal adandó (hányáscsillapító hatása miatt)

n MH: QT intervallum ↑

n KI: hyperprolactinaemia, bizonyos génmutációk

n Interakció: makrolidok, triazolok, amiodaron, stb.

D-receptor antagonista: Domperidon

9+

n Cél: szelektív dopamin-receptor agonisták (főleg D2,3

) és a L-DOPA dózis csökkentése

n Átjutnak a vér-agy gáton (centrális hatásúak)

n Kombinációban alkalmazhatók a többi szerrel együtt

n MH: fáradtság, fejfájás, hypotensio, collapsus● Bromocriptin: perifériás vasospasmus, pszichosis ↑● Apomorfin: hányás (de nagyon hatásos D

1,2 agonista)

● Pergolid: szív-, tüdőfibrosis

D-receptor agonista:Bromocriptin, Apomorfin, Pergolid, Pramipexol, Ropinirol

10+

n Irreverzibilis MAO-B gátló (nagy dózisban MAO-A is!)

n Cél: dopamin lebomlás gátlása

n Dopamin a MAO-A és -B közös szubsztrátja

n Selegilin Knoll József nevéhez köthető, magyar gyógyszer

n Egyéb hatás:

● antioxidáns (H2O

2↓, SOD↑, kataláz ↑ )

● dopamin felszabadulás ↑, reuptake ↓● neuroprotektív

n Nem okoz sajtreakciót (tiramin)!

MAO-gátlók: Selegilin (deprenyl), Rasagilin

11+n MAO-A (KIR, máj, GI, placenta), MAO-B (KIR, máj, vvt)

n MAO a mitokondrium külső membránján helyezkedik el

n Lehet reverzibilis/irreverzibilis és szelektív/nem szelektív gátlószer

n Reverzibilis, szelektív MAO-A gátló (RIMA):

● pl. moclobemid (dysthymia, atypusos depresszió)● Nem okoz sajtreakciót

n Irreverzibilis, szelektív MAO-B gátló

● pl. selegilin, rasagilin (Parkinson-kór)● Nem okoz sajtreakciót

n Irreverzibilis, nem szelektív MAO-gátló

● pl. tranilcipromin, izokarboxazid (depresszió) – elavultak!● Van sajtreakció

MAO-gátlókról (MAOI) általánosan:

12+n Sajtreakció: bizonyos ételekben (erjesztett italok, sajtok, máj)

található tiramin, fogyasztás után nem bomlik le a gastrointestinalis epithéliumban MAO-A bénító szedése esetén és a keringésbe kerülve hypertenzív krízist okoz.

n Szerotonin syndroma: szerotonin (vagy prekurzor) visszavételét vagy lebomlását gátló, illetve felszabadulását serkentő szerek és MAO-bénítók együttes adásakor jelentezik. Tünetek: tachycardia, hypertensio, kipirosodás, izzadás, hasmenés, hyperthermia, myoclonus, hyperreflexia, hallucináció, shock.

n Interakciók: rengeteg! Illegális drogok, SSRI, SNRI, NDRI, NRI, TCA, opioidok, katekolamin prekurzorok, orbáncfű, stb.

13+

n Cél: relatív kolinerg túlsúly ellensúlyozása

n Kombinációban alkalmazhatók a többi szerrel együtt

n Csökkentik a tremor intenzitását

n MH: xerostomia, obstipacio, photophobia, vizelet retenció, szédülés, confusio

n KI: glaucoma, ileus

Centrális kolinolítikumok:Benzatropin, Procyclidin, Metixen, Biperiden, Orphenadrin

14+

n Cél: dopamin felszabadulás serkentése

n Antivirális és antiparkinson szer (különböző mechanizmus!)

n Főleg a rigort és a hypokinesiát javítja

n Dopamin felszabadulás ↑, reuptake ↓

n Gyenge NMDA-receptor antagonista és antikolinerg hatás

n MH: hallucináció, görcsök, fejfájás, vizelet retenció

n KI: epilepszia, szívbetegség

Amantadin:

15+

Köszönöm a figyelmet!