“Outside the CNS”: Intestino e

Malattia di ParkinsonGiovanni Cossu

SC NeurologiaCentroParkinson

AOBrotzu Cagliari

200 years ago…… prophetic words

Talking points

• Evidenze del ruolo patogenetico di α-synucleina

• Evidenze della presenza di α-synucleinanell’intestino e nel SNP

• Evidenze di una diffusione caudo-rostrale “prion-like” di α-synucleina a partire dall’intestino/SNP

α-synuclein• Proteina a basso peso molecolare (14 KDa) composta di

140 AA, codificata da un gene situato sul cromosoma 4 (4q21).

• Localizzata sui terminali nervosi pre-sinaptici; implicata nei processi di regolazione del traffico delle vescicole a livello delle membrane cellulari

• Nella sua struttura primaria nativa a elica presenta una configurazione aperta

PD_α synucleinopathy

In condizioni patologiche può assumere una conformazione beta con secondario accumulo di aggregati insolubili con caratteristiche amiloidee

α-syn_transmission (B&B)

• 2003: Braak hypothesis of PD: patologia che progredisce secondo una sequenza prevedibile, non-autonoma (prion-like)

α-syn_transmission (B&B revisited)• The pathogenic process of

PD begins when an enviromental insult enters the body via nasal and gastric route and subsequentely gains access to the SNC via PNS

• Within the olfactory nerve and the ENS misfoldedproteins (α-syn) undergo spontaneous biochimicalprocesses with cell-to cell spreading of disease with ascending course in CNS.

International Symposium on Olfaction and Taste: Ann. N.Y. Acad. Sci. 1170: 615–622 (2009).

α-syn_transmission (B&B revisited)• The pathogenic process of

PD begins when an enviromental insult entersthe body via nasal and gastric route and subsequentely gains accessto the SNC via PNS

• Within the olfactory nerveand the ENS misfoldedproteins (α-syn) undergospontaneous biochimicalprocesses with cell-to cellspreading of disease with ascending course in CNS.

International Symposium on Olfaction and Taste: Ann. N.Y. Acad. Sci. 1170: 615–622 (2009).

Ipotesi

•Il Parkinson inizia nell’intestino?

• Un agente patogeno capace di passare la mucosa intestinale potrebbe indurre misfolding nei terminali postgangliari dei neuroni enterici

• Successiva propagazione retrograda di α-synucleina patologica ai neuroni colinergici pregangliari del DMV

• Evidenze del ruolo patogenetico di α-synucleina• Evidenze della presenza di α-synucleina

nell’intestino e nel SNP• Evidenze di una diffusione caudo-rostrale “prion-

like” di α-synucleina a partire dall’intestino/SNP

Ipotesi•Evidenze a supporto

• Costipazione precede PD anche > 10 aa

• Presenza di α-Syn patogena nei neuroni enterici e nel DMV con evidenza di propagazione caudo-rostrale

• α-Syn può essere secreta dai neuroni enterici quando esposti a tossine ambientali

• Svensson et al (2015): Vagotomia riduce il rischio di PD

• Microbiota intestinale potrebbe agire come promotore o facilitatore della patologia

Costipazione

• Studio prospettico sulle abitudini intestinali di 7000 uomini per 24 anni ha dimostrato che la stipsi:• può precedere PD di 12-20 ys

• triplica il rischio di sviluppare PD

• relazione inversa tra i movimenti intestinali e PD

Abbott et al. 2001-2003Savica et al. 2009

Braak & Del Tredici, 2008

Braak, 2004

Pam-Montojo et al, 2012

Braak & Del Tredici, 2008

Braak, 2004

Pam-Montojo et al, 2012

Braak & Del Tredici, 2008

Braak, 2004

Pam-Montojo et al, 2012

An intact vagus nerve is important in the pathogenesis of PD !

Vagotomy reduces PD risk!

• Full tuncal vagotomy isassociated with a decreased riskfor subsequent PD, suggestingthat the vagal nerve may be critically involved in PD pathogenesis

• This results support the hypothesis thatpathological α-synuclein’s spread to the brain by a gastric route by axonal transport throughvagal nerve.

• 2 Kg di batteri, 1.000.000 di geni!• Ereditato dalla madre (parto e allattamento) e dall’ambiente; coltivato con la dieta• Funzioni vitali:

• Protezione dai patogeni• Educazione del sistema immune• Regolazione della permeabilità intestinale

Microbiotapromotes PD

• Evidenzia un ruolo chiave per il microbiota nell’acquisizione delle caratteristiche pro-infiammatorie della microgliaperiferica attraverso il rilascio di acidi grassi a catena corta (SCFA) derivanti dalla fermentazione batterica

Sampson et al. 2016

Microbiotapromotes PD

• Evidenzia un ruolo chiave per il microbiota nell’acquisizione delle caratteristiche pro-infiammatorie della microglia periferica attraverso il rilascio di acidi grassi a catena corta (SCFA) derivanti dalla fermentazione batterica

• Suggerisce che questi SCFA possano attraversare la BEE e promuovere il fenotipo pro-infiammatorio della microglia anche a livello centrale

• Dimostra che microbiota umano da pazienti PD è in grado di indurre un fenotipo “PD-like” in animali da esperimento

Brochard et al. 2009; Erny et al., 2015

Sampson et al. 2016

La disregolazionedell'asse microbiota-intestino-cervello nel PD può essere associata con le manifestazioni gastrointestinali frequentemente precedenti i sintomi motori, nonché con la patogenesi del PD stesso

The Brain-GutAxis

GUT dysfunction in PDDalla fase preclinica a quella avanzata

GUT dysfunction in PDFase avanzata

•silent aspiration

•delayed gastricemptying

•pneumonia in

PD

•delayed “on”

•non - “on”

•early-morning“off” periods

GUT dysfunction in PDFase avanzata

• silent aspiration

•delayed gastricemptying

•delayed “on”

•non - “on”

• early-morning“off” periods

•pneumonia in PD.

Manifestazioni che possono essere efficacemente gestite solo da terapie

non orali

• Infusione gastro-intestinale di levodopa/carbidopa dispersa in un gel viscoso di sodio carbossimetilcellulosa

• 1 ml Duodopa= 20 mg levodopa• E’ fornita in cassette di 100 ml (2), in cui sono presenti 2000 mg di L-dopa e 500 mg

di carbidopa• Monoterapia (12-16 ore/die) con dose di infusione (ml/ora), dose del mattino,

dose extra

Pompa (1) sulla quale viene inserita la cassetta del farmaco (2) che viene infuso

attraverso un catetere (3) inserito a livello del duodeno via PEG-J. ClinicalNeuropharmacology, 2003 Vol. 26, No. 3, pp. 156–163.

LEVODOPA-BASED TREATMENT STRATEGIES

DUODOPA

LD via inalatoria (CVT-301) • Pulmonary absorption gives instant

presentation of levodopa to the absorptive membrane, which has a large surface area and low metabolicactivity,hence avoiding the variabilityin gastrointestinal absorption, poorpharmacokinetics, and consequentdelayed “on”, or no “on”, or even dose failures with oral levodopa therapy.

• The inhalation therapy of CVT-301 waswell tolerated, whereby no increase in dyskinesia in comparison with placebo could be detected in a Phase 2b trial

• A Phase 3 trial began enrolling in late 2014 and the sponsor company intends to file for a New DrugApplication with the US Food and DrugAdministration in early

LD subcutanea o transdermica• ND0612 is a novel liquid formulation of LD-

CD, which has been developed for subcutaneous delivery for the treatment of moderate (ND0612L) and severe (ND0612H) PD.

• The subcutaneous route administration of ND0612 shows sustained levodopa plasma levels, thus offering continuous drugdelivery.

• Subcutaneous delivery is achieved eithervia a novel belt pump

• Safety analysis within the same studyshowed good tolerability and revealedtransient local skin reactions as mainadverse events. No systemic adversereactions, in particular dyskinesia or psychiatric symptoms, were reported

1987 Lees e Pollak•Primi a utilizzare apomorfina associata a domperidone nel trattamento delle fluttuazioni motorie, somministrandola in infusione s.c.

NON-LEVODOPA-BASED THERAPIES

Apomorfina

• Importante in acinesia acuta

• Post chirurgici

Apomorfina

• Importante in acinesia acuta

• Post chirurgici

• Somministrazione attraverso una siringa 10/20 ml, collegata ad un ago “butterfly” o a pressione inserito nel tessuto sottocutaneo, preferibilmente nei quadranti inferiori dell’addome

• Microinfusore (Canè Chrono) di nuova generazione• Possibilità di programmare fino a 3 velocità di flusso nel corso della

giornata• Dose bolo• Fino a 100 mg/die

Apomorfina_ Methods

Apomorfina pro/cons

▪ No monoterapia▪ Diminuzione effetto dopo 2-4

anni di terapia▪ Alta incidenza di drop-out

durante i primi 12 mesi ▪ Noduli, sedazione e

sonnolenza, alterazione della funzione renale, ipotensione ortostatica

▪ Riduzione delle fluttuazioni ▪ Minore invasività/ridotte

dimensioni del dispositivo ▪ Costo/efficacia

Incidenza 70% Utile diluire il farmaco con SF

Apomorfina pro/cons

▪ No monoterapia/discinesie ▪ Diminuzione/no effect dopo

2-4 anni di terapia▪ Alta incidenza di drop-out

durante i primi 12 mesi ▪ Noduli, sedazione e

sonnolenza, alterazione della funzione renale, ipotensione ortostatica

▪ Riduzione delle fluttuazioni ▪ Minore invasività/ridotte

dimensioni del dispositivo ▪ Costo/efficacia

Incidenza 70% Utile diluire il farmaco con SF

Terapia sottoutilizzata (“bridging” verso altre opzioni

avanzate)

Rotigotine patch transdermico

• Transdermal RTG patch has been in clinical use since the early 2000 for adjunctive and initiating therapy for PD.

• RTG is a nonergot dopamine agonist with its activityspanning D1 through D5 receptors, in addition to adrenergic and serotonergic sites.

• A lower rate of ICD has been described with RTG patch compared with other conventional oral dopamine agonists.

• The transdermal approach provides a continuous delivery of RTG with stable and steady plasma levels over 24 h with a single daily application and its doses ranging from 2 to 16 mg/day.

• The motor efficacy, safety, and tolerability of RTG therapy havebeen demonstrated in several studies involving early and advanced PD patients.

• RTG patch was one of the first products to be tested for non-motor efficacy, and the RECOVER study confirmed the beneficial effects of RTG patch on night-time symptoms of PD as measured by the PD sleepscale.

• Other key beneficial effects of RTG patch on non-motorsymptoms include dopamine-fluctuation-related pain as wellas mood and anhedonia

Conclusioni

•Le evidenze recenti suggeriscono che il ruolo dell’intestino sia centrale sia in fase precoce che avanzata di malattia

Gonzales del Rey & Blesa, 2017,

Conclusioni

• Ruolo dei microbi intestinali nella risposta neuroinfiammatoria, nell’aggregazione di α-Syn, nella disfunzione gastroenterica e, possibilmente, nel parkinsonismo. • Aprono alla possibilità di considerare

meccanismi intestino-correlati come target per la prevenzione del PD o biomarker di malattia

• Interesse crescente verso farmaci/presidi alternativi alla via orale

Gonzales del Rey & Blesa, 2017,

Your gut is closer to your brain than it appears!

GRAZIE PER L’ATTENZIONE!