1

M. Marengo

GENERATORI DI 99Mo/99mTc : CARATTERISTICHE E CONTROLLO DI

QUALITÀ.

Servizio di Fisica Sanitaria

Ospedale Policlinico S.Orsola - Malpighi, Bologna.

mario.marengo@unibo.it

( )A t A e e A ef gf

f g

t t

f

tg f f( ) ( ) ( )= ⋅−

⋅ − + ⋅− − −

0 0λ

λ λ

λ λ λ

eventuale attività del

figlio presente all’inizio

l’attività del figlio in formazione tiene conto del

genitore che decade formandolo, meno il decadimento

del figlio stesso in corso di formazione

Equazione di Bateman per una coppia genitore - figlio

2

4299Mo (T1/2 = 66.0 ore)0.0

Schema di decadimento della coppia 99Mo / 99mTc

0.0

0.1405γ1

γ2γ3

4399Tc (T1/2 = 2.13E5 anni)

87.6 %12.4 %

4399mTc (T1/2 = 6.02 ore)

0.10

1.00

10.00

100.00

1000.00

0 10 20 30 40 50 60

Tempo (ore)

Att

ivit

à (

un

ità

arb

itra

rie

)

Attività 99mTc

Attività 99Mo

3

Il primo generatore (1958)

1.00

10.00

100.00

1000.00

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Tempo (ore)

Att

ivit

à (

un

ità

arb

itra

rie

)

Attività 99Mo

attività tra eluizioni

attività del 99mTc in

crescita fra le eluizioni

attività del 99Mo, in calo

secondo la legge del

decadimento

l’attività del 99mTc

viene azzerata dalle

eluizioni periodiche

4

ingresso soluzione fisiologica

la soluzione percola

attraverso l’allumina

uscita soluzione di pertecnetato

schermatura in piombo

flacone della soluzione (sterile

ed apirogena) di eluizione flacone sotto vuoto nel

quale si raccoglie l’eluato

filtro sterile per l’aria

tubo di affluso dell’aria

tubo ti transito della soluzione

colonna di allumina

tubo di uscita dell’eluato

contenitore esterno

5

schermatura in piombo

riserva di soluzione

(sterile ed apirogena)

di eluizione

flacone sotto vuoto nel

quale si raccoglie l’eluato

filtro sterile

per l’aria

tubo ti transito

della soluzione

colonna di allumina

tubo di uscita dell’eluato

contenitore esterno

ingresso soluzione fisiologica

uscita soluzione di pertecnetato

OH H

OH H

OH H

O H-

OH

HO

--

O H-

radicali liberi

molecole d’acqua

del residuo umido

6

Profilo di eluizione integrale di un generatore

di 99

Mo / 99m

Tc

0

20

40

60

80

100

120

0 2 4 6 8 10

Volume (cm3)

% A

ttiv

ità c

um

ula

tiva e

luit

a

Profilo di eluizione differenziale di un

generatore di 99

Mo / 99m

Tc.

0

1

2

3

4

5

6

7

0 2 4 6 8 10

volume (cm3)

% a

ttiv

ità

elu

ita

7

Giorni rispetto alla data di

calibrazione

% attività ottenibile rispetto alla attività

calibrata

-7 584

-6 454

-5 353

-4 274

-3 213

-2 166

-1 129

0 100

+1 78

+2 60

+3 47

+4 36

+5 28

+6 22

+7 17

Tempo trascorso dalla eluizione

precedente (ore)

% ottenuta relativa all’attività

calibrata

1 11

2 20

3 29

4 36

5 43

6 48

7 53

8 57

10 64

12 69

14 73

16 76

18 77

20 78

22 79

24 79

circa 10 % per

ogni ora di attesa

dopo l’eluizione

8

Controllo di qualità dei radiofarmaci

• è parte integrante del sistema di Garanzia Qualità del Servizio

• garantisce sicurezza ed efficienza delle prestazioni

• fornisce una base dati di rilevanza medico - legale

• può essere sfruttato nelle procedure di affidamento delle forniture

�D. Leg. 30/12/1992 n. 502 “Riordino della disciplina in materia sanitaria” :

il Controllo di Qualità è adottato come metodo generale ai fini della garanzia

di qualità di tutte le prestazioni sanitarie.

� D.P.R. 14/01/1997 “Atto di indirizzo e coordinamento sui requisiti minimi

per l’accreditamento” : le strutture accreditate devono attuare programmi di

garanzia e valutazione della qualità e di gestione delle risorse tecnologiche.

Controllo di qualità dei radiofarmaci

• il programma dei controlli deve essere formalmente organizzato

e documentato

• devono essere redatte istruzioni operative sulle modalità di lavoro

(vedi Linea Guida)

• devono essere definite responsabilità e livelli di azione

• deve essere collegato al programma di controllo di qualità della

strumentazione

• il programma stesso dei controlli di qualità deve essere svolto

sotto controllo, valutato e periodicamente rivisto

Punti critici specifici per i generatori

• possibili danneggiamenti durante il viaggio

• tempo di attesa fra produzione e consegna

• prodotto multiuso

• modalità di impiego e conservazione

9

Esempio di Tabella di definizione delle Non Conformità

Cod. Tipo Trattamento Resp.

Rilevazione

Resp.

Trattamento

Resp. Registrazione

01 Generatore : non

eluisce

Verificare temperatura

generatore ; se troppo freddo

attendere e riprovare.

Verificare se ostruzione aghi ed

eventualmente ripulire.

Rimuovere flacone fisiologica

e svuotare con flaconi sotto

vuoto.

Riprovare ; se non recupera,

segnalazione a Ditta fornitrice.

TSRM TSRM Radiofarmacista

02 Generatore : volume

eluito inferiore

all’atteso

Rimuovere flacone fisiologica

e svuotare con flaconi sotto

vuoto.

Riprovare ; se non recupera,

segnalazione a Ditta fornitrice.

TSRM TSRM Radiofarmacista

03 Generatore : attività

eluita fuori range

Verificare data ed ora eluizione

precedente. Rimuovere flacone

fisiologica e svuotare con

flaconi sotto vuoto.

Riprovare ; se non recupera,

segnalazione a Ditta fornitrice.

TSRM TSRM Radiofarmacista

04 Generatore : controllovisivo eluato non

accettabile

Verificare temperaturageneratore ; se troppo freddo

attendere e riprovare.

Riprovare ; se non recupera,

segnalazione a Ditta fornitrice.

TSRM Radiofarmacista

Radiofarmacista

attesaattività

eluitaattivitàeluizionediresa ⋅= 100%

Resa di eluizione di un generatore

Dipende:

• dall’attività del 99Mo

• dal tempo trascorso dall’ultima eluizione

10

777.0)0(

).0(

)24(

99

66

24693.0

99

99

⋅==

===

==

−

tA

etA

oretA

Mo

Mo

Mo

A t ore

A t ore

A

mTc

Mo

Mo t

99

99

99 0

24

24 0 876

0 777 0 876

( )

( ) .

. .( )

= =

= = ⋅ =

= ⋅ ⋅=

ingresso soluzione fisiologica

il flusso di soluzione

fisiologica attraverso

l’alumina è diminuito

uscita soluzione di pertecnetato

se l’allumina si

fraziona, si può creare

un canale di

attraversamento

preferenziale

11

Controllo visivo dell’eluato

L'equivalente di dose assorbito alle mani dall’operatore è < 0.1 mSv

• limpidità della soluzione

• presenza di particolati

• presenza di corpi estranei

Controllo del pH

• cartina indicatrice graduata 0.2 - 0.5 unità

• valori accettabili 4.0 - 8.0

• verifica se il livello di acidità della soluzione è compatibile con i valori fisiologici

• i “kit” per la marcatura richiedono valori di pH entro intervalli definiti

12

1 2 3 4 5 6 7 Tot.3

4

5

6

7

8MEDIANE

1 2 3 4 5 6 7 Tot.

DITTA

F.U. INF MEDIANA LIMITE SUP LIMITE INF F.U. SUP

1 2 3 4 5 6 7 Tot.3

4

5

6

7

8MEDIANE

1 2 3 4 5 6 7 Tot.

DITTA

F.U. INF MEDIANA LIMITE SUP LIMITE INF F.U. SUP

Risultati del controllo multicentrico coordinato dal Gruppo di Radiofarmacia AIMN (1994 - 1996)

pH

Controllo del contenuto di alluminio

• cartina indicatrice

• soluzione di riferimento 10 ppm

• la colorazione prodotta da una goccia di eluato non deve superare

quella prodotta dalla soluzione di riferimento

• valori accettabili < 20 ppm

• diversi contaminanti metallici sono tossici e possono interferire con la marcatura

• ci si può attendere Al nell’eluato, derivante dall’allumina della colonna

13

DITTAMETODO SEMIQUANTITATIVO

(ppm)ASSORBIMENTO ATOMICO

(ppm) - (range)

1 < 10 0.56 (0.42-0.82)

2 < 10 0.09 (

14

Posizione

Conte

ggio

Regione di integrazione del

picco del composto puro

Regione di

integrazione del

picco delle

impurezze

P

I

Purezza radiochimica = 100 . P / (P + I)

La purezza radiochimica deve risultare > 95 %

Controllo di purezza radiochimica per mezzo di un kit rapido

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Controllo della purezza radiochimica: conteggio in gammacamera

• collimatore alta risoluzione

• matrice > 256

• zoom di acquisizione

• a contatto

• eventuali markers

Posizione (pixel)

Conte

ggio

Testata con collimatore alta risoluzione

Cromatogramma sviluppato, posto in

conteggio a contatto del collimatore

Direzione di migrazione della fase mobile

Profilo di conteggio

Picco del pertecnetato in corrispondenza

del fronte della fase mobileLinea base

16

DITTA MEDIA ±±±± SD%

MINIMO%

1 99.8 ±±±± 0.3 98.82 99.3 ±±±± 0.7 98.03 99.7 ±±±± 0.3 99.44 99.8 ±±±± 0.5 97.65 99.6 ±±±± 0.1 99.56 99.4 ±±±± 1.1 91.57 99.7 ±±±± 0.5 99.0

TOTALE 99.6 ±±±± 0.9 91.5

DITTA MEDIA ±±±± SD%

MINIMO%

1 99.8 ±±±± 0.3 98.82 99.3 ±±±± 0.7 98.03 99.7 ±±±± 0.3 99.44 99.8 ±±±± 0.5 97.65 99.6 ±±±± 0.1 99.56 99.4 ±±±± 1.1 91.57 99.7 ±±±± 0.5 99.0

TOTALE 99.6 ±±±± 0.9 91.5

Risultati del controllo multicentrico coordinato dal Gruppo di Radiofarmacia AIMN (1994 - 1996)

Purezza radiochimica

Purezza radionuclidica

La purezza radionuclidica è definita come il rapporto fra la radioattività del

radionuclide desiderato e la radioattività totale di un preparato

totaleattività

desideratoderadionucliattivitàP caradiochimi

_

__100% ⋅=

Le impurezze radionuclidche:

• non forniscono informazioni utili dal punto di vista diagnostico (o terapeutico);

• possono essere una fonte di deterioramento della qualità delle immagini

• la dose efficace dovuta alle impurezze è ingiustificata

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Impurezza Livello massimo ammesso 99Mo 0.1 % 131I 5.10-3 %

103Ru 5.10-3 % 89Sr 6.10-5 % 90Sr 6.10-6 %

alfa emittenti 1.10-7 %

altri gamma emittenti 0.01 %

Impurezze ammesse in eluati di 99mTc da 99Mo di fissione(da Farmacopea Ufficiale)

TECNEZIO-99m

0

50000

100000

150000

200000

250000

100.0 300.0 500.0 700.0 900.0

Energia (keV)

Co

nte

gg

i

Sorgente 99mTc schermata con 5 mm piombo

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

100.0 300.0 500.0 700.0 900.0

Energia (keV)

Co

nte

gg

i

18

> 5 mm

• la schermatura è tale da attenuare

sostanzialmente i fotoni da 140 keV

• l’attenuazione dei fotoni di energia

> 700 keV è solo parziale

Conteggio schermato di un eluato di 99mTc

Energia (keV)

Conte

ggio

99mTc (140 keV)

99Mo (740, 780 keV)

Energia (keV)

Conte

ggio 99mTc (140 keV)

99Mo (740, 780 keV)

Conteggio non schermato

Conteggio schermato

19

PK A B

AMo

Tc

= ⋅⋅ −

100( )

Controllo rapido della purezza radionuclidica di un eluato di 99mTc

• misura dell’attività dell’eluato non schermato / schermato al calibratore

• sottrazione del fondo B

• correzione per l’assorbimento noto della schermatura K (valori tipici 3 - 5)

Il contenuto di 99Mo deve essere < 0.1 %, ovvero P deve essere > 99.9 %.

1 2 3 4 5 6 7 TOT1.00E-07

1.00E-06

1.00E-05

1.00E-04

1.00E-03

1.00E-02

1.00E-01

1.00E+00

1.00E+01

MEDIANE

(%)

1 2 3 4 5 6 7 TOT

DITTE

METODO SEMIQUANTIT. SPETTROMETRIA GAMMA

1 2 3 4 5 6 7 TOT1.00E-07

1.00E-06

1.00E-05

1.00E-04

1.00E-03

1.00E-02

1.00E-01

1.00E+00

1.00E+01

MEDIANE

(%)

1 2 3 4 5 6 7 TOT

DITTE

METODO SEMIQUANTIT. SPETTROMETRIA GAMMA

Risultati del controllo multicentrico coordinato dal Gruppo di Radiofarmacia AIMN (1994 - 1996)

Purezza radionuclidica (99Mo)

20

DITTA Ru-103 I-1311 1.92 E-6 1.45 E-72 1.16 E-7 2.22 E-73 3.36 E-8 4.07 E-84 3.83 E-8 1.13 E-75 1.33 E-8 2.73 E-86 8.46 E-8 2.16 E-67 1.17 E-7 1.11 E-7

TOTALE 8.92 E-8 2.68 E-7

DITTA Ru-103 I-1311 1.92 E-6 1.45 E-72 1.16 E-7 2.22 E-73 3.36 E-8 4.07 E-84 3.83 E-8 1.13 E-75 1.33 E-8 2.73 E-86 8.46 E-8 2.16 E-67 1.17 E-7 1.11 E-7

TOTALE 8.92 E-8 2.68 E-7

Risultati del controllo multicentrico coordinato dal Gruppo di Radiofarmacia AIMN (1994 - 1996)

Purezza radionuclidica (altri contaminanti)

1

10

100

1000

10000

100000

1000000

10000000

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000

Energy (keV)

Co

un

ts

Spettro dell’eluato di un generatore di 99Mo/99mTc dopo tempo di attesa di 30 giorni

21

Conclusioni

• un programma di controllo di qualità dei generatori è fattibile con metodiche

semplici

• non sono strettamente necessari strumenti aggiuntivi rispetto a quelli di normale

dotazione in ogni Medicina Nucleare

• non sono richiesti tempi di preparazione o misura proibitivi

• materiali e kit per controllo rapido sono correntemente reperibili

commercialmente a costi contenuti

• un programma può essere organizzato in maniera modulare, partendo con un

insieme minimo di controlli e prevedendo eventuali sviluppi nel tempo

• IAEA : “Production technologies for molybdenum-99 and technetium-99m”.

TECDOC 1065, 1999, IAEA, Vienna.

• Boyd R.E. : “Technetium-99m generators - The avalaible options”. Applied

Radiation and Isotopes Vol.33, No. 10, 801-810, 1982

• Molinski V.J. : “A review of 99mTc generator technology”. Applied Radiation

and Isotopes Vol.33, No. 10, 811-819, 1982.

• IAEA : “Alternative technologies for 99mTc generators”. TECDOC 852, 1995,

IAEA, Vienna.

• Marengo M., Aprile C., et al. : “Quality control of 99Mo / 99mTc generators:

results of a survey of the Radiopharmacy Working Group of the Italian

Association of Nuclear Medicine”. Nuclear Medicine Communications 1999; 20;

1077 – 1084 .

Riferimenti