INMUNIDAD MEDIADA POR CÉLULAS T

Luego de la Ontogenia T

Linfocitos T Linfocitos T αβ

Linfocitos T reg (FOXP3+)

Linfocitos T (pluripotenciales)

En 1986 Coffman y Mossman describe

que las células T activadas pueden

diferenciarse en diferentes perfiles

(TH1 y TH2) sobre la base del perfil de

citoquinas producido

Linfocitos vírgenes ingresan

a los nódulos desde sangre

Los antígenos presentes en el foco

infeccioso llegan al nódulo a través de

los linfáticos

Nódulo

linfático

Tejido periférico

infectado

Linfocitos y linfa retornan

a la sangre vía ducto

torácico

Órganos linfáticos secundarios: el sitio de encuentro de

los linfocitos maduros vírgenes con el antígeno

Captación del

antígeno por las

células de

Langerhans de la piel

Las células de

Langerghans

abandonan la piel e

ingresan al sist. linfático

Las células de Langerhans al

ingresar al nódulo se

transforman en dendríticas

y expresan B7

Las células dendríticas

B7 positivas estimulan a

las células T

Página 42

- Seminario 2 -

Linfocitos y linfa

retornan a la

sangre via el

ducto torácico

Lonfocitos vírgenes

ingresan a los

nódulos desde

sangre

Los antígenos de los

focos de infección llegan

al nódulo a traves de los

linfáticos

Nódulo

linfátic

o

Tej.

Perif éri co

infectado

Captación del

antígeno por las

células de

langerhans de la

piel

Las células de

langerhans

migran al ganglio

Las células

dendríticas

ingresan al ganglio

por los vasos

linfáticos aferentes

Las células

dendríticas

maduras activan a

los linfocitos T .

Las células dendríticas son quienes presentan el antígeno a los

linfocitos T vírgenes en los órganos linfáticos secundarios

Migración y extravasación de los

linfocitos T naive

en el ganglio linfático

Las células T vírgenes

ingresan al ganglio a

través de las HEV.

Las células T monitorean el Ag

presentado por células

dendríticas.

Las células T que no

encuentran el Ag específico

abandonan el ganglio.

Las células T específicas para el

Ag proliferan y se diferencian a

células T efectoras.

Dos señales en la activación de linfocitos T maduros naive

1.TCR……MHC-péptido antigénico2.CD28…..CD80/CD86

Activación de linfocitos T naive

Expansión clonal T

Las células T no-activadas sólo

expresan el receptor IL-2 de baja

afinidad (cadena y b del RIL-2 )

IL-2 induce la proliferación de la

célula T

RIL-2 de

baja

afinidad

Las T activadas expresan RIL-2 de

alta afinidad (cadenas a , y b) y

secretan IL-2

La unión IL-2/RIL-2 dispara

una señal en la célula T

Papel de la IL-2

en la expansión

clonal T

2

1

Célula dendrítica

Célula T CD4

MHC Clase II

antígeno

Receptor T (TCR)

Ausencia de

coestimulación

Anergia Clonal

Ausencia de coestimulación e inducción de anergia

clonal

¿Cómo se controla la expansión clonal T?

1.Disminución en la concentración de antígeno.

2.Expresión de CTLA-43.Expresión de FasL4.Células T reg

CTLA-4 se une a B7 con mayor

afinidad que CD28 originándose

una señal inhibitoria para la

célula T.

El entrecruzamiento de CD28

origina la segunda señal de

activación para el linfocito T virgen

e induce la expresión de CTLA-4.

Cómo se controla la expansión clonal T?

CD28TCR

Linfocito T

efector

Fas

Fas-

ligando

Linfocito T

efector

CD28TCR

CD80/86MHC-péptido

Apoptosis inducida por activación

Linfocito T

VIRGEN

Activación y expansión clonal

Inducción de apoptosis por

interacción Fas-Fas ligando

Remoción de células

apoptóticas por macrófagos

Células T regulatorias participan en la

homeostasis del sistema inmune regulando

la respuesta inmune contra la infección.

Existen distintos tipos de células Treg

Las células Treg regulan la respuesta

inmune contra la infección a través de

diversos mecanismos.

¿Cómo se activan las células T CD8+ maduras naive?

Requieren también señales 1 y 2.

Más exigentes en relación a la intensidad de la señal 2

Colaboración de células T

CD4+ en la activación T CD8+

La colaboración T CD4+ es requerida

para la inducción de memoria T CD8+

Migración y extravasación de

linfocitos T CD8+ citotóxicos en piel

Citotoxicidad T: dos mecanismos

Plasticidad en la respuesta T CD4+

Los linfocitos T CD4+ pueden

diferenciarse a distintos tipos de

células efectoras en los órganos

linfáticos secundarios:

Células T

CD4

MHC II

- TH1

- TH2

- TFH

- TH17

- TH9

- TH3

- Treg1

Los linfocitos T regulatorios naturales

(CD4+CD25+Foxp3+) emigran del timo con un

fenotipo regulador.

Diferentes perfiles T suelen

diferenciarse por

Perfil de citoquinas que producen

Los factores de transcripción que expresan (T-bet p/Th1, GATA3

para Th2, RORt para Th17, BCL-

6 para TFH)

Receptores de quimiocinas expresados

El patrón de moléculas de adhesión y receptores de

quimiocinas cambia al activarse la célula T

T CD4+

TH1

IL12

TH2

IL4

T Reg1IL10,

IL12baja

TH3

TGFb

Los linfocitos T CD4+ pueden diferenciarse a

distintos tipos de células efectoras.

LT

macrófagos

Célula

dendtítca

NKT

células

dendtítcas

macrófagos

TH17

IL1/6/23

¿TGFb?

T CD4+

TH1

IL12

TH2

IL4

TH17

IL1/6/23

¿TGFb?

T Reg1IL10

IL10

TGFb

TH3

TGFb

IFN

IL2

Activación de

macrófagos

IL4

IL5

IL6

IL10

IL13

Activación

de

linfocitos B

IL17

Producción y

reclutamiento

de neutrófilos

TGFb

Regulación de

la respuesta

inmune

Los linfocitos T CD4+ pueden diferenciarse a

distintos tipos de células efectoras.

Expansión T

T CD4+

TH1

TH2

TH17

T Reg1IL10

TGFb

TH3

IFN

IL2

IL4

IL5

IL6

IL10

IL13

IL17

TGFb

Las citoquinas producidas por un tipo de linfocito T

efector suele inhibir la diferenciación de los

linfocitos T CD4+ hacia otros perfiles.

inhibe

T CD4+

TH1

TH2

TH17

T Reg1IL10

TGFb

TH3

IFN

IL2

IL4

IL5

IL6

IL10

IL13

IL17

TGFb

Las citoquinas producidas por un tipo de linfocito T

efector suele inhibir la diferenciación de los

linfocitos T CD4+ hacia otros perfiles.

inhibe

T CD4+

TH1

TH2

TH17

T Reg1IL10

TGFb

TH3

IFN

IL2

IL4

IL5

IL6

IL10

IL13

IL17

TGFb

Las citoquinas producidas por un tipo de linfocito T

efector suele inhibir la diferenciación de los

linfocitos T CD4+ hacia otros perfiles.

inhibe

T CD4+

TH1

TH2

TH17

T Reg1IL10

TGFb

TH3

IFN

IL2

IL4

IL5

IL6

IL10

IL13

IL17

TGFb

Las citoquinas producidas por un tipo de linfocito T

efector suele inhibir la diferenciación de los

linfocitos T CD4+ hacia otros perfiles.

inhibe

T CD4+

TH1

TH2

TH17

T Reg1IL10

TGFb

TH3

IFN

IL2

IL4

IL5

IL6

IL10

IL13

IL17

TGFb

Las citoquinas producidas por un tipo de linfocito T

efector suele inhibir la diferenciación de los

linfocitos T CD4+ hacia otros perfiles.

inhibe

IL6 de

CDm

Las células TH1 activan a los macrófagos que

expresan el complejo péptido-MHC específico

quimiocinasLas células TH1 son claves para defendernos contra

patógenos que proliferan en las vesículas de los macrofágos,

por ejemplo las micobacterias.

Los granulomas se forman a fin de contener la infección por

patógenos intracelulares que no puede ser totalmente

removida.

Formación del GRANULOMA

Un nuevo perfil de diferenciación en los

linfocitos T CD4+: las células Th17

Th17

Estimula la producción de

neutrófilos en médula ósea vía G-

CSF

Estimula la producción de TNF-

a, IL-6, quimiocinas y

metaloproteasas, favoreciendo la

infiltración local por neutrófilos.

IL-17 (A y F): citoquina

inflamatoria

Inmunidad frente a

bacterias extracelulares y

algunos hongos

Enfermedades

autoinmunes (AR)

TH9

TH2……….TGFβ

Activación T CD4+ naive

en presencia de IL-4 +

TGFβ

IL-9

IL-10

Nuevo perfil T CD4+

Colaboración T-B: Células THF y células TH2

Células THF (CCR5): colaboración T-B en el borde del folículo

Células TH2: Inmunidad frente a helmintos y fenómenos alérgicos

1o

Ag2o

Ag

Días post-inmunización

Título

de A

c

Análisis de la respuesta inmune frente al

primer y segundo contacto con el antígeno

Memoria Inmune

Memoria T

Activación LT naive

LT efectores LT memoria

LT efectores

semanas

LT memoria

Meses o

años

Proliferación

homeostática

(IL-7/IL15)

LT memoria

TM centrales (TMc)

TM efectores (TMe)

Circulación y OLS

L selectina y CCR7

Tejidos periféricos

Inmediatamente luego del clearance del patógeno

TMe TMc

Transcurrida varias semanas

TMe TMc

¿Cómo se plantea una

respuesta T de memoria?

Tres fases

Primera fase: CTme presentes en el tejido

infectado reconocen el antígeno presentado

por CD o macrófagos, proliferan y la progenie

se diferencia en células T efectoras

Segunda fase: La respuesta inflamatoria local

induce el reclutamiento de CTm en

circulación independientemente de su

especificidad antigénica. Las específicas

para el antígeno involucrado en la infección,

proliferan y se diferencian a efectoras.

Tercera fase: CTmc son activadas en los

ganglios linfáticos por CDs generando una

progenia que se diferencia a células

efectoras.

Plasticidad en la respuesta T: sólo en células naive???

La plasticidad en la respuesta T no se encuentra limitada a las células T naive sino también a las células T de

memoria

Células Th17 pueden convertirse en Th1

Células Th2 pueden convertirse en Th9

Células T reg (FOXP3+) pueden perder la expresión de FOXP3 y adquirir un fenotipo efector Th1

Células TH1, Th2, TH17 y Treg nat pueden diferenciarse a TFH (CXCR5)

¿La funcionalidad de una

célula T queda definida por su

pertenencia a un perfil

particular?

Polifuncionalidad en la respuesta

T: qué funciones distintas puede

mediar una célula que se ha

diferenciado en un perfil

particular, por ejemplo, Th1????

Citometría de flujo aplicada al análisis de

la polifuncionalidad T

Valor predictivo de la polifuncionalidad en

patología humana??

Respuesta T CD8

Aplicación del concepto de polifuncionalidad al

desarrollo de vacunas