Hubungan Kadar TNF-α, Interleukin-1, Interleukin-6 Serum dengan ...

1

PERUBAHAN KADAR TNF-α, INTERLEUKIN-1, DAN

INTERLEUKIN-6 SERUM SETELAH PEMBERIAN AMITRIPTILIN

ATAU DEKSKETOPROFEN DAN KORELASINYA DENGAN

TINGKAT INTENSITAS NYERI

PADA PENDERITA TENSION-TYPE HEADACHE KRONIK

DISERTASI

ALDY SAFRUDDIN RAMBE

NIM 078102013 \

PROGRAM STUDI DOKTOR (S-3) ILMU KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN

2015

Universitas Sumatera Utara

2






DISERTASI


NIM 078102013 \

PROGRAM STUDI DOKTOR (S-3) ILMU KEDOKTERAN

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN 2015


3






DISERTASI

Diajukan sebagai Salah Satu Syarat untuk Meraih Gelar Doktor

dalam Program Studi Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran pada

Fakultas Kedokteran


Dibawah Pimpinan

Rektor Universitas Sumatera Utara

Prof.Dr.dr.Syahril Pasaribu, DTM&H,M.Sc (CTM), Sp.A(K)

Untuk Dipertahankan di Hadapan Sidang Ujian Terbuka

Program Studi Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran


Oleh


NIM 078102013

PROGRAM STUDI DOKTOR (S-3) ILMU KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN

2015


4

Promotor

Prof.Dr.dr. Hasan Sjahrir, Sp.S(K)

Guru Besar Tetap Departemen Neurologi

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Medan

Co-Promotor

Prof.Dr.dr.Moh. Hasan Machfoed, Sp.S(K), MS

Guru Besar Tetap Departemen Neurologi

Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga

Surabaya

Co-Promotor

Prof. Dr. Darulkutni Nasution, Sp.S(K) Guru Besar Tetap Departemen Neurologi

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Medan


5

Ujian tertutup ini sudah disetujui oleh Promotor dan Co-Promotor Judul Disertasi : Perubahan Kadar TNF-α, Interleukin-1, Interleukin-6

Serum Setelah Pemberian Amitriptilin atau

Deksketoprofen dan Korelasinya dengan Tingkat

Intensitas Nyeri pada Penderita Tension-Type

Headache Kronik

Nama Mahasiswa : Aldy Safruddin Rambe

NIM : 078102013

Program Studi : Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran

Menyetujui Komisi Pembimbing

Promotor Prof. Dr. dr. Hasan Sjahrir, Sp.S(K)

Co-Promotor Prof. Dr. dr. Moh. Hasan Machfoed, Sp.S(K), MS

Co-Promotor

Prof. dr. Darulkutni Nasution, Sp.S(K)

Sekretaris Program Studi Doktor (S-3) Dekan Fakultas Kedokteran, Ilmu Kedokteran, Prof.Dr. dr.Delfitri Munir, SpTHT-KL(K) Prof.dr.Gontar A.Siregar,SpPDKGEH

Lulus Ujian Tertutup tanggal : 11 Februari 2015


6

Telah diuji pada Ujian Tertutup

Tanggal 11 Februari 2015

TIM PENGUJI DISERTASI

Ketua : Prof. Dr. dr. Hasan Sjahrir, Sp.S(K)

Anggota : Prof.Dr.dr.Moh.Hasan Machfoed,Sp.S(K), MS

Prof.dr.Darulkutni Nasution, SpS(K)

dr. Gino Tann, PhD, Sp.PK

Dr.Ir. Erna Mutiara, MKM

Dr.dr. Paulus Anam Ong, Sp.S(K)

Dr dr. Endang Mutiawati, Sp.S(K)


7

PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS

Sebagai Sivitas Akademika Universitas Sumatera Utara, saya yang

bertandatangan di bawah ini :

Nama : Aldy Safruddin Rambe

NIM : 078102013

Program Studi : S-3 Ilmu Kedokteran

Jenis Karya : Disertasi

demi pengembangan Ilmu Pengetahuan, menyetujui untuk memberikan

kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-eksklusif

(Non-exclusive Royalty Free Right) atas disertasi saya yang berjudul :






beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti

Non-eksklusif ini Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan,

mengalih media/formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat

dan mempublikasikan disertasi saya tanpa meminta izin dari saya sebagai

penulis dan sebagai pemilik hak cipta.

Demikian pernyataan ini saya perbuat dengan sebenarnya.

Dibuat di Medan

Pada tanggal 11 Februari 2015

Yang menyatakan.

Aldy Safruddin Rambe


8

UCAPAN TERIMA KASIH

Assalamualaikum wr.wb.

Alhamdulillah, segala puji dan syukur promovendus panjatkan ke

hadirat Allah SWT yang atas izin dan karunia-Nya penulisan disertasi ini

dapat diselesaikan. Shalawat dan salam disampaikan kepada Rasulullah

Muhammad SAW, panutan promovendus dalam hidup ini. Semoga

segala sesuatu yang kita kerjakan selalu memperoleh ridho dari Allah

SWT.

Dengan segala kerendahan hati, promovendus menyampaikan

ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada yang terhormat

Rektor Universitas Sumatera Utara Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu DTM&H,

M.Sc (CTM), SpA(K), Dekan Fakultas Kedokteran USU Prof. dr. H. Gontar

Alamsyah Siregar, SpPD, KGEH , Pembantu Dekan I Prof. dr. Guslihan

Dasa Tjipta, SpA(K), Ketua Program Studi S-3 Kedokteran Prof. dr.

Chairuddin P. Lubis, DTM&H, SpA(K); dan Sekretaris Program Studi S-3

Prof. Dr. dr. Delfitri Munir, SpTHT-KL (K), beserta seluruh jajaran yang

telah memberikan izin, dukungan serta motivasi kepada promovendus

untuk menyelesaikan Pendidikan Program Doktor di Fakultas Kedokteran

USU Medan.

Ucapan terima kasih dan salam hormat promovendus sampaikan

kepada Promotor dan kopromotor : Prof.Dr.dr.Hasan Sjahrir, Sp.S(K),

Prof.dr. Moh. Hasan Machfoed, Sp.S(K) dan Prof.dr. Darulkutni Nasution

Sp.S(K) atas semua bimbingan , nasihat dan motivasi kepada


9

promovendus sejak awal hingga selesainya penelitian dan penulisan

disertasi ini. Semoga Allah SWT selalu melimpahkan rahmat dan karunia-

Nya kepada beliau bertiga.

Selanjutnya, promovendus juga mengucapkan terima kasih dan

penghargaan setingi-tingginya kepada tim penguji disertasi dr. Gino Tann,

SpPK, PhD, Dr.Ir. Erna Mutiara, MKM, Dr.dr. Paulus Anam Ong, Sp(K)

dan Dr.dr. Endang Mutiawati, Sp.S(K) atas segala bimbingan dan koreksi

selama proses persiapan peneltian hingga penulisan disertasi ini.

Ucapan terima kasih dan salam hormat promovendus sampaikan

kepada Ketua Program Studi S3 Kedokteran FK-USU pada saat penulis

memulai pendidikan ini, Prof.dr.Harun Rasyid Lubis, SpPD-KGH yang

telah menerima promovendus menjadi mahasiswa di Program Studi S3

Kedokteran FK-USU serta tidak pernah bosan memotivasi untuk segera

menyelesaikan pendidikan ini. Ucapan yang sama promovendus

sampaikan kepada seluruh staf pengajar di lingkungan Program S-3

kedokteran FK-USU Prof.dr. Chairuddin P. Lubis, DTM&H, SpA(K), alm.

Prof.dr. Iskandar Z. Lubis, SpA(K), almh Prof.Dr.drg. Nurmala, Prof. Dr.

dr. Rozaimah Zain Hamid, MS, Sp.FK, Drs. Sutarman, MSc, Ph.D, Dr.

Drs. Ridwan Siregar, M.Lib. dan Dr. dr. Rosita Juwita Sembiring, Sp.PK

saya ucapkan terimakasih atas bimbingan dan diskusinya selama ini.

Kepada Prof.Dr.dr.H. Hasan Sjahrir, Sp.S(K), selaku Ketua

Departemen Neurologi FK-USU yang memberikan izin bagi

promovendus untuk mengikuti pendidikan S3 ini, Guru Besar Tetap

Departemen Neurologi FK-USU/RSUP H Adam Malik Medan, yang telah


10

berkenan menjadi Promotor, promovendus mengucapkan terima kasih

dengan sepenuh hati.

Ucapan terima kasih promovendus sampaikan kepada Ketua

Departemen Neurologi FK-USU, dr H. Rusli Dhanu Sp.S(K) beserta

seluruh staf Departemen Neurologi FK-USU, dr. H.H. Rambe SpS(K), dr.

H. Darlan Djali Chan, Sp.S, dr. H. Yuneldi Anwar, Sp.S(K), Dr. dr.Kiking

Ritarwan, MKT, SpS(K), dr. Puji P.O. Sinurat, Sp.S, dr. Khairul P. Surbakti

Sp.S, dr. Cut Aria Arina, Sp.S, dr. Kiki M Iqbal, Sp.S, dr. Alfansuri Kadri

Sp.S, dr. Aida Fitri Sp.S, dr Irina K. Nasution, MKed(Neu), Sp.S, dr, Haflin

S. Hutagalung, Sp.S, dr. Fasihah Irfani Fitri, MKed(Neu), Sp.S, dr. H.

Iskandar Nasution, Sp.S, FINS, dr. RA Dwi Pujiastuti, MKed(Neu), Sp.S,

dan dr. Chairil Amin Batubara, MKed(Neu), SpS. serta seluruh peserta

didik PPDS-I dan pegawai administrasi Departemen Neurologi FK-USU

atas semua bantuan, pengertian serta dukungan moril sehingga

promovendus dapat menyelesaikan program S-3 ini.

Ucapan terima kasih promovendus sampaikan kepada Direktur

RSUP H. Adam Malik Medan, Kepala Rumkitdam II Bukit Barisan Medan

dan Direktur RS Haji Mina Medan yang telah memberikan izin untuk

melakukan penelitian dalam rangka penulisan disertasi S-3 ini. Terima

kasih juga disampaikan kepada Pimpinan dan Staf Laboratorium Prodia

Medan yang telah memfasilitasi pemeriksaan sitokin selama penelitian ini.

Ucapan terima kasih disampaikan pula kepada semua pihak yang

telah bersedia menjadi subjek penelitian promovendus, semoga budi baik

Ibu dan Bapak mendapat balasan dari Allah SWT.


11

Promovendus juga menyampaikan ucapan terima kasih kepada Dr.

dr. Imam Budi Putra, MHA, SpKK beserta seluruh Staf Sekretariat

Program Studi Doktor S-3 atas bantuan yang telah diberikan selama ini.

Ucapan yang sama promovendus sampaikan kepada Kakanda Drs Abdul

Djalil Amri Arma, M.Kes atas bimbingan dan bantuan saat promovendus

mengerjakan statistik penelitian ini.

Izinkan promovendus menyampaikan salam takzim ananda dan

ucapan terima kasih yang tak terhingga kepada Papa dr. H. Hasanuddin

Rambe, SpS(K) dan Mama Prof.dr. Hj. Rrozaini Nasution, SKM atas

segala doa, bimbingan dan kasih sayang yang tiada henti. Ucapan terima

kasih dan salam takzim yang sama promovendus sampaikan kepada

mertua Bapak Ir.H. Toehadi dan Ibu Hj. Suwarni atas segala doa,

bimbingan dan kasih sayang. Alhamdulillah, doa yang selalu dipanjatkan

orangtua promovendus selama ini dikabulkan Allah SWT.

Akhirnya ucapan terima kasih disertai ungkapan kasih sayang yang

tak terhingga promovendus sampaikan kepada istriku tercinta Ria

Israyanti, SE beserta buah hatiku Alvin Rinaldi Rambe, Avie Hanindya

Dwiyanti Rambe dan Audhy Alivia Rambe atas semua kasih sayang ,

pengertian, kesabaran dan dorongan yang kalian berikan. Terima kasih

telah bersedia mendampingi papa menjalani perjalanan panjang yang

melelahkan ini. Kalianlah yang selalu menjadi penguat di kala lelah

menjelang, menjadi pendorong di kala asa hampir habis dan menjadi

suluh di kala kegelapan menghampiri. Semoga apa yang promovendus

capai hari ini dapat menjadi dorongan bagi buah hatiku untuk meraih


12

pendidikan yang setingi-tingginya. Semoga Allah SWT selalu melindungi

dan melimpahkan rahmat dan hidayah-Nya kepada keluarga kita.

Insya Allah, disertasi ini dapat memberi sumbangan yang berharga

bagi perkembangan dunia ilmu pengetahuan khususnya di bidang

Neurologi dan bermanfaat bagi orang banyak. Semoga Allah SWT selalu

melindungi kita, mengangkat kita kepada derajat yang lebih tinggi dengan

ilmu dan melimpahi kita pahala yang tiada henti melalui ilmu yang

bermanfaat. Amin ya Rabb.

Wassalamu’alaikum Warahmatullahi Wabarakatuh.


13

DAFTAR RIWAYAT HIDUP

A. Data Pribadi : Nama lengkap : dr. Aldy Safruddin Rambe, Sp.S(K)

Tempat / tanggal lahir : Medan, 24 Mei 1966

Pangkat/Golongan : Pembina Utama Muda/IV C

Jabatan Fungsional : Lektor Kepala

NIP/No.Karpeg : 196605241992031002/F 334098

Agama : Islam

Pekerjaan : Staf Departemen Neurologi FK-USU

Nama Ayah : dr. H. Hasanuddin Rambe, Sp.S(K)

Nama Ibu : Prof. dr. Hj. Rozaini Nasution, SKM

Nama Istri : Ria Israyanti, SE

Nama Anak : Alvin Rinaldi Rambe, S.Ked

Avie Hanindya Dwiyanti Rambe

Audhy Alivia Rambe

Alamat : Kompleks Taman Setia Budi Indah II

Blok VI No. 5 Medan 20132

Telepon : 08126022270

Email : [email protected]

B. Riwayat Pendidikan : SD Harapan I Medan : Lulus 1977

SMP Harapan I Medan : Lulus 1981

SMA Negeri 4 Medan : Lulus 1984

Dokter Umum FK-USU : Lulus 1990

PPDS Ilmu Bedah Saraf FK Universitas Airlangga : 1986-1988

Spesialis Saraf FK-USU : 2003

Konsultan Penyakit Serebrovaskuler KNI : 2010


mailto:[email protected]�

14

C. Riwayat Pekerjaan :

Staf Bagian Fisiologi FK-USU : 1991-1998 Dokter PTT Puskemas Bohorok Kab. Langkat : 1992-1995

Staf Pengajar Departemen Neurologi FK-USU : 1998-saat ini

Staf Pengajar Bagian Neurologi FK-UISU : 2003-saat ini

Staf Pengajar Magister Psikologi USU : 2011-saat ini

Sekretaris Program Studi Neurologi FK-USU : 2003-2009

Sekretaris Departemen Neurologi FK-USU : 2010-saat ini

D. Organisasi :

Anggota IDI Cabang Medan

Anggota Perdossi Cabang Medan

Anggota Kolegium Neurologi Indonesia 2003-saat ini

Ketua Bidang III IDI Cabang Medan Periode 2006-2009

Ketua Perdossi Cabang Medan Periode 2011-2105

Sekretaris Perpei Cabang Medan Periode 2003-saat ini

Sekretaris Asosiasi Alzheimer Indonesia Cabang Medan Periode 2000-

2014

Bendahara Perhimpunan Thrombosis Hemostasis Cabang Medan

E. Pembicara di Forum Ilmiah :

Tanggal Judul Presentasi Nama Kegiatan 19-05-04 Neuropsychological Evaluations

Against Geriatric Background Post Graduate Training in Clinical Forensic Medicine

04-09-04 Vascular Dementia Simposium Perdossi Cabang Medan

11-06-05 Depresi Pasca Stroke Workshop Perdossi Cabang Medan

26-02-06 Highlights of Neurology and Neurotransmitters

Pelatihan Akupunktur

24-03-07 Assessment of Cognitive Functions in Patients with Dementia

Mini Simposium Perdossi Cabang Medan


15

02-05-07 Antithrombotic for Stroke Prevention Simposium Regional PTHI Cabang Medan

19-05-07 Evaluation and management of RLS Simposium Nasional Movement Disorders

18-06-07 Kepikunan (Demensia) Ceramah Kesehatan Peringatan Hari Lansia Pempropsu

04-08-07 DDiiaaggnnoossiiss oonn NNeeuurrooppaatthhiicc PPaaiinn WWiitthh SSiimmppllee TTooooll aanndd TThhee MMaannaaggeemmeenntt

Workshop Perdossi Cabang Medan

23-08-07 Pathophysiology and Medical Management of Acute Intracerebral Hemorrhage

Simposium HUT FKUSU

15-12-07 Deteksi Dini Demensia RTD IDI Aceh Utara di Lho’ Seumawe

24-05-08 Patofisiologi Nyeri Neuropatik dan Musculoskeletal Referred Pain

Simposium Ikatan Ahli Fisioterapi Cabang Medan

19-08-08 Management of Crisis Hypertension in Acute Primary Intracerebral Hemorrhage

Siang Klinik Perdossi Cabang Medan

18-10-08 Cognitive Dysfunction in Epilepsy Patients

PIN Perdossi di Palembang

20-11-08 The role of Antiplatelet in Secondary Stroke Prevention

Temu Ilmiah HUT RSIM

25-07-09 Kontroversi : Debat penatalaksanaan stroke perdarahan intraserebral primer akut

PIT VII Perdossi di Medan

26-07-09 The Role of Hypertension on Cognitive Impairment

PIT VII Perdossi di Medan

12-08-09 Upaya pencegahan dan perawatan stroke pada usia pra-lansia dan lansia

Pelatihan Dokter Puskesmas oleh Dinkes Propsu

24-10-09 Vertigo&Dizziness : How to Manage the right way

RTD Perdossi Cabang Medan

07-11-09 Early Stage Dementia : Is it worth to Treat Early?

Dementia Workshop

16-01-10 Fibromyalgia Syndrome HUT 34Departemen Psikiatri FKUSU

10-04-10 The New Insight of Vertigo Management : Integrated Vestibular Therapy

Workshop Perdossi Cabang Medan


16

19-06-10 Lipid Treatment on Primary and Secondary Preventionfor Stroke

Simposium IDI Cabang Aceh Utara di Lho’Seumawe

03-07-10 How To Diagnose Epilepsy Workshop Perdossi Cabang Medan

24-07-10 Clock Drawing Test Workshop Neurobehavior untuk Fit&Proper Test Perdossi Cabang Medan

22-04-11 Management of Neuropathic Pain Workshop PABO Plus IDI Cabang Medan

22-07-11 Neurologic Involvement in Systemic Auto Immune Disease

Konas Perdossi di Manado

22-10-11 Sleep Apnoe Syndrome Simposium HUT Dep Psikiatri FKUSU

10-03-12 Risk Factors and Predictors of Recurrent Stroke

Simposium Perdossi Cabang Medan

12-05-12 Antihtrombotic in stroke management : a case study


19-05-12 Penanganan Depresi Pasca Stroke Simposium Perdossi Cabang Medan

26-05-12 Evolving the Future of Single-Pills Combination Therapy for Hypertensive Patients: focus on Telmisartan + Amlodipine

PIN Perdossi di Padang

16-06-12 The Role of Anticoagulant in Stroke Management


23-06-12 Integrated Vestibular Therapy in Vertigo


07-07-12 ROCKET AF: Subanalysis of patients with previous stroke or transient ischaemic attack (TIA)


13-09-12 Acute ischemic stroke : conservative management

Simposium HUT FK-USU ke 60

13-11-12 Pengenalan dan Pencegahan Stroke

Seminar Hari Kesehatan Nasional Dinkes Kota Medan

23-11-12 Profil Stroke di 25 RS di Sumut PIN Stroke Perdossi di Semarang

10-05-13 Clinical Evaluation of Spontaneous Nystagmus

PIN Perdossi di Medan


17

05-10-13 What is the Role of Physician in Patient Education to Enhance the Awareness and the Compliance of Patients on AD Treatment


09-12-13 Practical Utility of the New Oral Anticogulant in Atrial Fibrillation for Prevention of Stroke

PTHI Regional Simposium III

09-05-14 Management of Post Stroke Cognitive Impairment

PIN Perdossi di Surabaya

31-05-14 DLBS1033 and Ischemic Stroke Simposium Perdossi Cabang Medan

06-12-14 Trigeminal Neuralgia and Other Facial Pain

Regional Dental Meeting & Exhibition VI di Medan

20-12-14 Practical utility of the new oral anticoagulant in af for stroke prevention

Simposium PTHI Cabang Medan

24-01-15 Correlation between TNF-α, IL-1 and IL-6 serum level and pain severity in CTTH patients

NeuroUpdate II di Bandung (poster)

24-01-15 Amitriptyline effect on TNF-α, IL-1 and IL-6 serum level and its correlation with pain severity in CTTH patients

NeuroUpdate II di Bandung (poster)

25-01-15 Secondary Stroke Prevention : What Should We Do ?

NeuroUpdate II di Bandung

21-02-15 Management of Crisis Hypertension in Acute Stroke


F. PUBLIKASI ILMIAH :

NO JUDUL MAJALAH STATUS 1 Motor Neuron Disease

: a case report MKN Vol. 32, No.2, Juni 1999

Co-Author

2 Motor Neuron Disease MKN Vol 32, No. 4 Desember 1999

Author

3 Sindroma Terowongan Karpal

MKN Vol.33, No.2, Juni 2000

Author

4 Stroke in Pregnancy : A case series in Medan

MKN Vol.33, No.2, Juni 2000

Author

5 Low Back Pain Among Batak Karo : A preliminary study

MKN Vol.33, No.3, September 2000

Author


18

6. The Mini Mental State Examination in healthy individuals in Medan, Indonesia by age and education level

Neurol J Southeast Asia 2001; 6:19-22

Co-Author

7 Mati Otak (Brain Death)

Neurona Vol.18, No.3 April 2001

Author

8 Multiple Sclerosis MKN Vol 34, No. 2, Juni 2001

Author

9 Penyakit Parkinson : Etiopatogenesis, Gambaran Klinis dan Pengobatannya

MKN Vol.34 , No.2, Juni 2001

Author

10 Pemberian Obat Anti Epilepsi Pada Anak

MKN Vol.34, No.3, September 2001

Co-Author

11 Epilepsy Patients’ Knowledge of their disorder. An Asessment in Medan, Indonesia

MKN Vol.34, No.4, Desember 2001

Author

12 Awareness, attitudes and understanding towards epilepsy among school teachers in Medan, Indonesia

Neurol J Southeast Asia 2002; 7:77-80

Author

13 Gambaran Profil Lipid pada Penderita Stroke Iskemik Fase Akut di Bagian Neurologi FK-USU/RSHAM

MKN Vol. 37, No.2, Juni 2004

Author

14 Hubungan Derajat Keparahan Dengan Disabilitas Pada Penderita Nyeri Kepala Primer Yang berobat Jalan di Poli Sefalgia RSHAM Medan

Neurona Vol. 22, N0.2, Januari 2005

Co-Author

15 Neurosistiserkosis MKN Vol.38, No.3, September 2005

Co-Author ASR

16 Perbandingan Nilai Visual Analog Scale dengan Skala Verbal Derajat Nyeri Kepala Pada Penderita Nyeri Kepala Primer di RSHAM

MKN Vol. 38, No.4, Desember 2005

Co-Author


19

17. Correlation Between Anxiety and Depression Symptoms with Seizure Severity in Epilepsy Patients at Neurology Department Haji Adam Malik Hospital Medan, North Sumatra, Indonesia

MKN Vol. 39 No. 2 Juni 2006

Co-Author

18 STROKE : Sekilas Tentang Definisi, Penyebab, Efek dan Faktor Resiko

Info Kesehatan Masyarakat, The Journal of Public Health Vol. X No. 2 Des 2006

Author

19. Restless Legs Syndrome

Buku Parkinson’s Disease & Other Movement Disorders, Pusataka Cendikia Press, Cetakan Pertama, Mei 2007

Author

20 Correlation between Sparring and Cognitive Function in Boxers of Two Boxing Camps in Medan

MKN Vol. 40 N0 2 Juni 2007

Co-Author

21. Difference of Sleep Pattern between Ward and Outpatient Clinic Nurses in Haji Adam Malik Hospital Medan

MKN Vol. 40 No. 3 Sept 2007

Co Author

22 Update in Management of Acute Spontaneous Intracerebral Haemorrhage


Author

23 Frontotemporal Dementia


Co-Author

24 Gangguan Memori Pada Penderita Nyeri Kepala Primer Kronik

MKN Vol. 40 No. 4 Des 2007

Co-author

25. Stroke Pada Anak MKN Vol. 40 No. 4 Des 2007

Author

26. Hubungan antara Perubahan Kepribadian Pasca Stroke dengan Ansietas dan Depresi pada Pengasuh

MKN Vol. 41 No. 1 Maret 2008

Co-Author


20

27. Peranan Nilai Skala Koma Glasgow (SKG) dan Gambaran Head CT-scan Sebagai Prediktor Perubahan Neurobehavior pada Penderita Trauma Kapitis Akut Ringan-Sedang

Neurona, Vol 25, No 3, April 2008

Co author

28. Correlation Between Daytime Sleepiness and Antiepileptic Drugs in Generalized Tonic Clonic Epilepsy Patients in Epilepsy Outpatient Clinic Neurology Department University of Sumatera Utara, Medan, Indonesia


Co-author

29. EEG : Patofisiologi Timbulnya Gelombang dan Beberapa Jenis Gelombang Normal pada EEG


Author

30 Profil Penderita Trauma Kapitis pada Bangsal Neurologi RSUP HAM


Author :

31. Neuropsychological Evaluation Against geriatric Background


Author

32 Aspek Neurologi Fibromialgia


Author

33 Kontroversi : Debat Penalataksanaan Perdarahan Intraserebral Primer

MKN Vol. 43 No. 1 April 2010

Author

34 Pengaruh hipertensi terhadap fungsi kognitif

MKN Vol.43 No.2 Oktober 2010

Author

35 The Association of metabolic syndrome with mild cognitive impairment in middle age

MKN Vol 44 No. 2 Agustus 2011

Co Author


21

36 Hubungan Konsumsi Teh dan atau kopi dengan stroke dan tekanan darah

MKN Vol 44 No. 3 Desember 2011

Co Author

37 Sindrom metabolik : Tinjauan sebagai faktor risiko stroke

MKN Vol 45 No. 1 April 2012

Author

38 Profil Pasien Stroke dari 28 Rumah Sakit di Sumatera Utara 2012 : Survey Berbasis Rumah Sakit

Neurona, April 2013 Author

39 Amitriptyline effect on TNF-α, Interleukin-1 and Interleukin-6 serum level and Its correlation with pain severity In chronic tension-type headache patients

Int J Med Phar Sci | Vol 5 • Issue 4 • December 2014 P-ISSN:2231- 2188,

Author

E-ISSN:2231-685X

40 Correlation between TNF-α, Interleukin-1 and Interleukin-6 serum level and pain severity in Chronic Tension Type Headache patients

International Journal of Scientific and Research Publications, Volume 5, Issue 2, February 2015 ISSN 2250-3153

Author

G. PELATIHAN TAMBAHAN

1. Pelatihan TADIR, Bandung 26-27 Februari 2001.

2. Teaching Course on Epilepsy, Bandung 31 Mei-02 Juni 2001.

3. The Master Degree in Neurovascular Diseases 1st Seminar,

Chiang Mai Thailand, 30 Maret – 04 April 2003.

4. TCD and Clinical Neurophysiology Course, Denpasar 08 Juli 2013

5. The Master Degree in Neurovascular Diseases 2nd Seminar,

Chiang Mai Thailand 09-14 Nopember 2003.

6. Teaching Course on EEG, Bandung 12-13 Desember 2003.

7. Kursus Biologi Molekuler Dasar : “Biologi Molekuler Dalam

Pendekatan Diagnostik dan Terapi”, Medan 26 Januari-01 Maret

2004.


22

8. Lokakarya Manajemen Mutu Terpadu Angkatan XI, Medan 12-14

April 2004.

9. Epilepsy Course for Young Neurologist, Penang Malaysia 16-19

Februari 2005.

10. Workshop Neurosonology, Jakarta 21 Juli 2005.

11. Workshop Advance Neurological Life Support, Medan 7 Juli 2009.

12. 3rd Asian Cardiovascular Masterclass, Ho Chi Minh City Vietnam

26-27 Juni 2010.

13. 3rd Asian Masterclass on Lipid Management, Chengdu China 15-16

April 2011.

14. Pelatihan Penguji OSCE Neurologi, Jogjakarta 21 September 2011.

15. Pelatihan Asesor Akreditasi Program Studi Neurologi, Jakarta 09-

11 Desember 2011.

16. ASEPA EEG Teaching Course, Penang Malaysia 7-8 September

2012.

17. Good Clinical Practice Workshop, Semarang 8-9 Desember 2012.

18. Asian Masterclass on Neuropathic Pain and Fibromyalgia,

Denpasar 6-7 April 2013.

19. Workshop Neurosonology, Medan 9 Mei 2013.

20. Lokakarya Pengembangan Kurikulum Kolegium Neurologi

Indonesia, Surabaya 13-15 September 2013.

H. PIAGAM/SERTIFIKAT/MEDALI TANDA KEHORMATAN.

1. Juara II Presentasi Poster the 4th Indonesian Neuological

Association Congress and the 2nd Asean Neurological Association

Epilepsy Conference, Surabaya 1-4 Juli 2000.

2. Satya Lencana Karya Satya 10 tahun Keppres RI N0. 033/TK/tahun

2009.

3. Juara I Presentasi Poster the 2nd Scientific Meeting Updates in

Neurology, Bandung 22-25 Januari 2015.


23

LEMBAR PERNYATAAN ORISINALITAS

PERUBAHAN KADAR TNF-α, INTERLEUKIN-1, INTERLEUKIN-6

SERUM SETELAH PEMBERIAN AMITRIPTILIN ATAU

DEKSKETOPROFEN

DAN KORELASINYA DENGAN TINGKAT INTENSITAS NYERI


Dengan ini penulisan menyatakan bahwa penulisan disertasi ini

disusun sebagai syarat untuk memperoleh gelar Doktor pada Program

Studi Doktor (S3) Ilmu Kedokteran Fakultas Kedokteran Sumatera Utara

adalah benar merupakan hasil karya penulis sendiri.

Adapun pengutipan-pengutipan yang penulis lakukan pada bagian-

bagian tertentu dari hasil karya orang lain dalam penulisan disertasi ini,

telah penulis cantumkan sumbernya secara jelas sesuai dengan norma,

kaidah, dan etika penulisan ilmiah.

Apabila di kemudian hari ternyata ditemukan seluruh atau sebagian

disertasi ini bukan hasil karya penulis sendiri atau adanya plagiat dalam

bagian-bagaian tertentu, penulis bersedia menerima sanksi akademik dan

sanksi-sanksi lainnya sesuai dengan peraturan perundangan yang

berlaku.

Medan, 11 Februari 2015

Penulis,

Aldy Safruddin Rambe


24

SUMMARY

Tension-type headache (TTH) is the most common form of

headache and is causing a high degree of disability. Its chronic form,

CTTH is one of the most neglected and difficult headaches to treat. There

has been an increasing interest in the pathogenesis of CTTH over the last

decades but, the pathogenesis is still not completely undestood.

Several studies investigated cytokines serum levels in correlation

with headache, most in migraine. Bo et.al. studied cytokines level in

Cerebrospinal Fluid (CSF) of headache patients and found elevated level

of IL-1, TGF-b1 (transforming growth factor-b1), dan MCP-1 (monocyte

chemoattractant protein-1) in ETTH and migraine patients compare to

controls. Kocer et.al. found elevated level of IL-6 in ETTH and CTTH

patients compare to control, therefore they believed that IL-6 was involved

in induction of pain or inflammatory mechanisms in TTH. Another study by

Rozen et.al. studied new daily persistent headache (NDPH) patients and

found elevated TNF-α levels in their CSF, but not in the serum,

suggesting the role of TNF-α in NDPH patogenesis.

Antidepressan is one of the most commonly used drugs in CTTH

management. Amitriptyline is proven superior to placebo in most of clinical

trials. Amitriptyline ia also a first line choice for prophylactic treatment of

CTTH, although its adverse effects limit its usage.Systematical reviews of

Dexketoprofen in acute and chronic pain concluded that this drug is at


25

least as effective as nonsteroid anti inflammmatory drugs and combination

of paracetamol/opioid.

This study was aimed to see the effect of Amitriptyline and

Dexketoprofen to serum levels of TNF-α, IL-1, IL-6 in CTTH patients, and

its correlation with pain intensity.

This was an experimental study with open clinical trial without

randomization design, done in H. Adam Malik, Rumkitdam II Bukit Barisan

and RS Haji Medan from January 2013 to June 2014. This study was

approved by the Ethical Committee for Health Research University of

North Sumatera School of Medicine. Inclusion criterias are : 1. Age 15-

65 years old ; 2. Diagnosed as CTTH based on ICH X diagnostic criteria.

Exclusion criterias are : 1. Fail to follow complete study protocols ; 2.

Patients with signs and symptoms of inflammation and ; 3. Neurological

deficits that might correspond with headache symptom.

Eligible subjects were assessed for pain intensity by using the

numeric rating scale (NRS) for pain. Five ml of venous blood were taken

for measurements of TNF-α, IL-1 and IL-6 serum levels by Elisa method

using Microplate Reader 680 series product of Bio-Rad Laboratories at the

Prodia Laboratory Medan. Then, all subjects were divided to 2 groups

consecutively The first group were given Amitriptyline 25 mg OD and the

other group were given Dexketoprofen 50 mg OD, both for 10 days. The

day after the last dose, all subjects were reassessed for pain intensity. The

second blood samples were taken for measurements of these cytokines

serum levels.


26

Of 46 subjects in this study, most (82.6%) were female. Majority of

study subejcts were married (86.9%), in the age group of 30-60 years old

(78.3%), Batak Toba tribe (56.5%), working as government employees

(52.2%), graduated from senior high school (52.2%), had no history of

hypertension (78.3%) nor diabetes mellitus (95.6%) and not smoking

(95.6%).There was no significant difference among these demographic

factors (p>0.05).

In the Amitriptyline group, median of NRS score before drug

administration (NRS 1) was 4 (SD±1.780) and NRS score after drug

administration (NRS 2) was 1 (SD± 1.100). Mean of TNF-α serum level at

baseline (TNF-α 1) was 2.15126 pg/ml (SD±0.979550), while after drug

administration (TNF-α 2) was 1.89330 pg/ml (SD±0.860853). Mean of IL-1

serum level at baseline (IL-1 1) was 0.24278 pg/ml (SD±0.260437), while

after drug administration (IL-1 2) was 0.24665 pg/ml (SD±0.223496). Mean

of IL-6 serum level at baseline (IL-6 1) was 1.83783 pg/ml (SD±1.360662),

while after drug administration (IL-6 2) was 2.00604 pg/ml (SD±1.763052).

In the Deksketoprofen group, median of NRS score before drug

administration (NRS 1) was 5 (SD±1.817) and NRS score after drug

administration (NRS 2) was 2 (SD± 1.397). Mean of TNF-α serum level at

baseline (TNF-α 1) was 1.47930 pg/ml (SD±0.653574), while after drug

administration (TNF-α 2) was 1.47557 pg/ml (SD±0.628193). Mean of IL-1

serum level at baseline (IL-1 1) was 0.16174 pg/ml (SD±0.075277), while

after drug administration (IL-1 2) was 0.26026 pg/ml (SD±0.307098).

Mean of IL-6 serum level at baseline (IL-6 1) was 1.03843 pg/ml


27

(SD±0.828291), while after drug administration (IL-6 2) was 1.03843 pg/ml

(SD±0.806165)

Before drug administration, there was no significant correlation

between NRS score and TNF-α (p=0.849), IL-1 (p=0.794) or IL-6 serum

levels (p=0.347) In the Amitriptyline group, there was a significant

lowering of NRS scores from baseline(p=0.001), but not for TNF-α

(p=0.057), IL-1 (p=0.785) , nor IL-6 serum levels (p=0.862). There was a

negative very weak and non significant correlation between NRS scores

and TNF-α (R=-0.178; p=0.415 ) and IL-1 serum levels (R=- 0.111 ;

p=0.615) and a negative weak and non significant correlation between

NRS scores and IL-6 serum levels (R= -0.364 ; p=0.088). In the

Dexketoprofen group, there was also a significant lowering of NRS scores

from baseline (p=0.001), but not for TNF-α (p=0.956), IL-1 (p=0.432), nor

IL-6 serum levels (p=0.819). There was a negative very weak and non

significant correlation between NRS scores and TNF-α (R=-0.266;p=0.219)

and IL-6 serum levels (R= -0.019 ; p=0.932), and a positive weak

correlation between NRS scores and IL-1 serum levels (R= 0.221 ;

p=0.311). After drugs administration, there was a significant difference

between these two groups on IL-6 serum levels (p=0.012), but not

significant for TNF-α (p=0.052) and IL-1 serum levels (p=0.705), nor NRS

scores (p=0.755). In the Amitriptyine group, after taking this drug there

was a negative very weak non significant correlation between NRS scores

and TNF-α (R=-0.178 ; p=0.415), and IL-1 serum levels (R=- 0.111 ;

p=0.615), and a negative weak non significant correlation between NRS


28

scores and IL-6 serum levels (R= -0.364 ; p=0.088). In the Dexketoprofen

group, after taking this drug there was a negative weak non significant

correlation between NRS scores and TNF-α (R=-0.266;p=0.219), and IL-6

serum levels (R= -0.019 ;p=0.932), and a positive weak non significant

correlation between NRS scores and IL-1 serum levels (R=0.221 ;

p=0.311).

Based on findings in this study, both drugs were found effective in

reducing pain intensity in CTTH patients. At baseline, there was a non

significant correlation between NRS scores and TNF-α, IL-1 or IL-6 serum

levels. In the Amitriptyline group, there was no significant differences from

baseline for TNF-α (p=0.057), IL-1 (p=0.785) and IL-6 serum levels

(p=0.862). There was also no significant differences from baseline for

TNF-α (p=0.956), IL-1 (p=0.432) and IL-6 serum levels (p=0.819) in the

Dexketoprofen group . After Amitriptyline or Dexketoprofen administration,

NRS scores had non significant correlations with TNF-α, IL-1 and IL-6

serum levels. There was a significant difference (p=0.012) between IL-6

serum levels in Amitriptyline group and Dexketoprofen group, but no

significant differences for NRS scores, TNF-α and IL-1 serum levels.


29

RINGKASAN

Tension-type headache (TTH) merupakan tipe nyeri kepala yang

paling sering dijumpai dan sering menyebabkan disabilitas yang berat.

Bentuk kroniknya, TTH kronik merupakan jenis nyeri kepala yang sering

terabaikan dan sangat sulit diobati. Walaupun dlam beberapa dekade

terakhir minat untuk mempelajari patogenesis TTH kronik semakin

membaik, namum patogenesisnya belum sepenuhnya dipahami.

Sejumlah studi telah meneliti kadar sitokin darah dalam

hubungannya dengan nyeri kepala, mayoritas pada migren. Bo dkk

meneliti kadar sitokin dalam cairan serebrospinal (CSS) penderita nyeri

kepala dan menemukan bahwa dijumpai peningkatan kadar IL-1, TGF-b1

(transforming growth factor-b1), dan MCP-1 (monocyte chemoattractant

protein-1) pada TTH episodik dan migren dibandingkan kontrol. Kocer

menemukan adanya peningkatan kadar IL-6 pada penderita TTH episodik

dan kronik dibandingkan kontrol. Oleh karenanya mereka meyakini bahwa

IL-6 terlibat dalam induksi nyeri atau mekanisme inflamasi pada TTH.

Studi oleh Rozen menemukan adanya peningkatan kadar TNF-α pada

CSS penderita new daily persistent headache (NDPH) dan migren, namun

tidak dalam serum. Peningkatan kadar TNF-α yang dijumpai pada hampir

seluruh penderita NDPH pada penelitian Rozen, menunjukkan adanya

peran TNF-α pada patogenesis keadaan ini.

Anti depresan merupakan obat yang paling sering digunakan pada

TTH kronik. Amitriptilin terbukti lebih baik dari plasebo pada kebanyakan

uji klinis. Amitriptilin juga merupakan obat pilihan pertama untuk terapi


30

profilaksis TTH kronik walaupun efektifitasnya sering terbatas akibat efek

sampingnya. Review sistematik terhadap 35 penelitian mengenai nyeri

akut dan kronik menyimpulkan bahwa Deksketoprofen paling tidak sama

efektifnya dengan obat anti inflamasi non steroid dan kombinasi

parasetamol/opioid lainnya

Penelitian ini dilakukan untuk melihat perubahan kadar serum TNF-

α, IL-1, IL-6 pada kelompok yang diberikan Amitriptilin dan kelompok yang

diberikan Deksketoprofen serta korelasinya dengan tingkat intensitas

nyeri pada penderita TTH kronik.

Penelitian ini merupakan studi kuasi eksperimental dengan disain

uji klinis terbuka tanpa randomisasi dilaksanakan di Rumah Sakit H.

Adam Malik, Rumkitdam II Bukit Barisan dan RS Haji Medan pada

periode Januari 2013 – Juni 2014 setelah mendapat persetujuan Komisi

Etik Penelitian Bidang Kesehatan FK- USU dan instansi terkait. Kriteria

penerimaan : 1. Usia 15-65 tahun ; 2. Subyek didiagnosis menderita TTH

kronik berdasarkan kriteria diagnostik menurut ICH X. Kriteria penolakan :

1. Menolak mengikuti protokol penelitian ini secara lengkap ; 2.

Ditemukan gejala-gejala dan tanda-tanda inflamasi, dan ; 3. Ditemukan

defisit neurologi fokal yang berhubungan dengan keluhan nyeri kepalanya.

Semua subjek yang memenuhi syarat diukur intensitas nyerinya

dengan menggunakan numeric rating scale= NRS) for pain. Selanjutnya

diambil darah venanya sebanyak 5 ml untuk sampel darah dan dikirim ke

Laboratorium Klinik Prodia Medan. untuk pemeriksaan kadar TNF-α, IL-1,

IL-6 dengan menggunakan alat Microplate Reader 680 series produk Bio-


31

Rad Laboratories secara metode Elisa. Selanjutnya penderita akan dibagi

menjadi 2 kelompok secara konsekutif. Kelompok pertama diberi

Amitriptilin dengan dosis 25 mg sekali sehari sedangkan kelompok kedua

diberi Deksketoprofen 50 mg sekali sehari selama 10 hari. Pada hari

kesebelas, penderita diminta untuk kembali menunjukkan intensitas nyeri

pada NRS yang sesuai dengan intensitas nyeri yang dirasakannya saat

itu. Selanjutnya diambil darah venanya sebanyak 5 ml untuk pemeriksaan

kadar TNF-α, IL-1, IL-6.

Empat puluh enam penderita TTH kronik berpartisipasi dalam

penelitian ini, sebagian besar perempuan (82,6%). Mayoritas subjek

(78,3%) berada pada kelompok usia 30-60 tahun. Sebagian besar subjek

sudah menikah (86,9%), suku Batak Toba (56,5%), bekerja sebagai PNS

(52,2%), pendidikan SMA (52,2%), tidak memiliki riwayat menderita

hipertensi (78,3%), tidak menderita diabetes mellitus (95,6%) dan tidak

merokok (95,6%). Tidak terdapat perbedaan yang signifikan dari faktor-

faktor demografis tersebut di antara kedua kelompok (p>0,05).

Pada kelompok Amitriptilin, nilai median NRS sebelum perlakuan

(NRS 1) adalah 4 (SD±1,780) dan median NRS setelah perlakuan (NRS 2)

adalah 1 (SD±1,100). Nilai rerata kadar TNF-α sebelum perlakuan (TNF-α

1) adalah 2,15126 pg/ml (SD±0,979550) sedangkan rerata kadar TNF-α

setelah perlakuan (TNF-α 2) adalah 1,89330 pg/ml (SD±0,860853). Kadar

rerata IL-1 sebelum perlakuan (IL-1 1) adalah 0,24278 pg/ml

(SD±0,260437), sedangkan setelah perlakuan (IL-1 2) adalah 0,24665

pg/ml (SD±0,223496). Untuk IL-6, nilai rerata sebelum perlakuan (IL-6 1)


32

adalah 1,83783 pg/ml (SD±1,360662) dan setelah perlakuan (IL-6 2)

adalah 2,00604 pg/ml (SD±1,763052). Pada kelompok Deksketoprofen,

nilai median NRS sebelum perlakuan (NRS 1) adalah 5 (SD±1,817) dan

median NRS setelah perlakuan (NRS 2) adalah 2 (SD±1,397). Nilai rerata

kadar TNF-α sebelum perlakuan (TNF-α 1) adalah 1,47930 pg/ml

(SD±0,653574) sedangkan rerata kadar TNF-α setelah perlakuan (TNF-α

2) adalah 1,47557 pg/ml (SD±0,628193). Kadar rerata IL-1 sebelum

perlakuan (IL-1 1) adalah 0,16174 pg/ml (SD±0,075277), sedangkan

setelah perlakuan (IL-1 2) adalah 0,26026 pg/ml (SD±0,307098). Untuk IL-

6, nilai rerata sebelum perlakuan (IL-6 1) adalah 1,03843 pg/ml

(SD±0,828291) dan setelah perlakuan (IL-6 2) adalah 1,03843 pg/ml

(SD±0,806165)

Pada kelompok yang diberi Amitriptilin, tidak dijumpai penurunan

yang signifikan (p=0,057) antara kadar TNF-α 1 dengan kadar TNF-α 2.

Kadar IL-1 serum (p=0,785) dan kadar IL-6 serum (p=0,862) juga tidak

dijumpai penurunan yang signifikan antara sebelum dan sesudah

perlakuan. Pada kelompok ini didapati penurunan yang signifikan

(p=0,001) antara skor NRS sebelum dan setelah meminum obat. Pada

kelompok Deksketoprofen dijumpai penurunan yang signifikan antara skor

NRS (p=0,001) sebelum dan setelah minum obat, tetapi tidak signifikan

pada kadar serum TNF-α (p=0,956), IL-1 (p=0,432) maupun IL-6

(p=0,819). Didapati penurunan yang signifikan pada rerata kadar IL-6

(p=0,012) setelah perlakuan antara kelompok Amitriptilin dengan

kelompok Deksketoprofen. Setelah perlakuan, pada kedua kelompok


33

tidak dijumpai penurunan yang signifikan antara skor NRS (p=0,755),

rerata kadar TNF-α (p=0,052) dan rerata kadar IL-1 (p=0,705). Pada

kelompok Amitriptilin, setelah meminum obat didapati hubungan negatif

sangat lemah yang tidak signifikan antara skor NRS dengan kadar TNF-α

(R=-0,178; p=0,415 ), juga didapati hubungan negatif sangat lemah dan

tidak signifikan (R=- 0,111 ; p=0,615) antara skor NRS dengan kadar IL-1,

serta hubungan negatif lemah yang tidak signifikan (R= -0,364 ; p=0,088)

dengan kadar IL-6. Pada kelompok Deksketoprofen, setelah meminum

obat didapati hubungan negatif sangat lemah yang tidak signifikan antara

skor NRS dengan kadar TNF-α (R=-0,266; p=0,219 ), juga didapati

hubungan positif lemah dan tidak signifikan (R= 0,221 ; p=0,311) antara

skor NRS dengan kadar IL-1, serta hubungan negatif sangat lemah yang

tidak signifikan (R= -0,019 ; p=0,932) dengan kadar IL-6.

Dari data hasil penelitian disimpulkan Amitriptilin maupun

Deksketoprofen efektif dalam menurunkan intensitas nyeri pada penderita

TTH kronis. Sebelum diberikan obat, didapati hubungan yang tidak

signifikan antara intensitas nyeri dengan kadar TNF-α, IL-1 maupun IL-6

serum. Pada kelompok Amitriptilin, sebelum dan setelah pemberian obat,

penurunan kadar rerata serum TNF-α (p=0,057), IL-1 (p=0,785) dan IL-6

serum (p=0,862) tidak signifikan. Pada kelompok Deksketoprofen, tidak

dijumpai penurunan yang signifikan antara kadar TNF-α serum (p=0,956),

IL-1 (p=0,432) maupun IL-6 (p=0,819) sebelum dan sesudah pemberian

obat. Setelah meminum Amitriptilin, intensitas nyeri memiliki korelasi yang

tidak signifikan dengan kadar TNF-α, IL-1 dan IL-6 serum. Setelah


34

meminum Deksketoprofen, intensitas nyeri memiliki korelasi yang tidak

signifikan dengan kadar TNF-α , IL-1 dan IL-6 serum. Setelah perlakukan

didapati penurunan kadar IL-6 yang lebih besar pada kelompok Amitriptilin

dibanding kelompok Deksketoprofen. Perbedaan ini tidak ditemukan pada

intensitas nyeri, kadar TNF-α dan IL-6 serum.


35

PERUBAHAN KADAR TNF-α, INTERLEUKIN-1, DAN INTERLEUKIN-6 SERUM

SETELAH PEMBERIAN AMITRIPTILIN ATAU DEKSKETOPROFEN

DAN KORELASINYA DENGAN TINGKAT INTENSITAS NYERI PADA PENDERITA TENSION-TYPE HEADACHE KRONIK

ABSTRAK

Pendahuluan : Penelitian eksperimental menunjukkan bahwa sensitiasi sentral berperan penting dalam patofisiologi nyeri kronik dan TTH kronik. Penelitian terhadap sitokin pro-inflamasi, interleukin-1 β (IL)-1β dan tumor necrosis factor (TNF)-α menunjukkan adanya peningkatan kadarnya dalan cairan serebrospinalis selama serangan nyeri kepala, tetapi tidak di dalam serum. Tujuan : Penelitian ini bertujuan untuk meneliti kadar TNF- α, Il-1 dan IL-6 dalam serum pada penderita TTH kronik dan korelasinya dengan intensitas nyeri. Metode : Penelitian eksperimental ini dilaksanakan di RSUP H. Adam Malik, Rumkitdam II BB dan RS Haji Medan dari Januari 2013 sampai Juni 2014 setelah mendapat persetujuan dari Komite Etik Untuk Penelitian Bidang Kesehatan FK-USU. Diagnosis TTH kronik berdasarkan kriteria dari ICH X. Subjek diambil dari populasi penelitian secara konsekutif. Setelah dinilai intensitas nyeri dengan menggunakan NRS dan diambil darah vena untuk pengukuran kadar TNF- α, Il-1 dan IL-6, subjek dibagi menjadi 2 kelompok. Kelompok pertama diberi Amitriptilin 1x25 mg dan kelompok kedua diberi Deksketoprofen 1x50 mg, selama 10 hari. Penliaian intensitas nyeri dan pengukuran kadar sitokin ini dilakukan kembali 1 hari setelah dosis obat terakhir. Selanjutnya data dianalisa untuk melihat perubahan kadar TNF- α, Il-1 dan IL-6 serum sebelum dan sesudah pemberian obat serta korelasinya dengan intensitas nyeri. Hasil : Empat puluh enam penderita TTH kronik berpartisipasi dalam penelitian ini, sebagian besar perempuan (82,6%). Mayoritas subjek (78,3%) berada pada kelompok usia 30-60 tahun. Sebagian besar subjek sudah menikah (86,9%), suku Batak Toba (56,5%), bekerja sebagai PNS (52,2%), pendidikan SMA (52,2% , tidak memiliki riwayat menderita hipertensi (78,3%), tidak menderita diabetes mellitus (95,6%) dan tidak merokok (95,6%). Tidak terdapat perbedaan yang signifikan dari faktor-faktor demografis tersebut di antara kedua kelompok (p>0,05). Nilai rerata kadar serum TNF- α 1,81528 pg/ml (SD±0,890686), IL-1 0,20226 pg/ml (SD±0,193930), dan IL-6 1,45089 pg/ml (SD±1,189502). Sebelum perlakuan, tidak dijumpai korelasi yang signifikan antara skor NRS dengan kadar serum TNF-α (p=0,849), IL-1 (p=0,794) maupun IL-6 (p=0,347). Pada kelompok Amitriptilin dijumpai perbedaan yang signifikan antara skor NRS (p=0,001) sebelum dan setelah minum obat, tetapi tidak signifikan


36

pada kadar serum TNF-α (p=0,057), IL-1 (p=0,785) maupun IL-6 (p=0,862). Pada kelompok Deksketoprofen dijumpai perbedaan yang signifikan antara skor NRS (p=0,001) sebelum dan setelah minum obat, tetapi tidak signifikan pada kadar serum TNF-α (p=0,956), IL-1 (p=0,432) maupun IL-6 (p=0,819). Setelah meminum obat, dijumpai perbedaan yang bermakna pada kadar IL-6 (p=0,012) di antara kedua kelompok, tetapi perbedaan ini tidak signifikan untuk kadar serum TNF-α (p=0,052), IL-1 (p=0,705) maupun skor NRS (p=0,755). Setelah meminum Amitriptilin, didapati hubungan negatif sangat lemah yang tidak signifikan antara skor NRS dengan kadar TNF-α (R=-0,178; p=0,415 ), juga didapati hubungan negatif sangat lemah dan tidak signifikan (R=- 0,111 ; p=0,615) antara skor NRS dengan kadar IL-1, serta hubungan negatif lemah yang tidak signifikan (R= -0,364 ; p=0,088) dengan kadar IL-6. Setelah meminum Deksketoprofen, didapati hubungan negatif sangat lemah yang tidak signifikan antara skor NRS dengan kadar TNF-α (R=-0,266; p=0,219 ), juga didapati hubungan positif lemah dan tidak signifikan (R= 0,221 ; p=0,311) antara skor NRS dengan kadar IL-1, serta hubungan negatif sangat lemah yang tidak signifikan (R= -0,019 ; p=0,932) dengan kadar IL-6. Kesimpulan : Amitriptilin maupun Deksketoprofen efektif dalam menurunkan intensitas nyeri pada penderita TTH kronis. Sebelum diberikan obat, didapati hubungan yang tidak signifikan antara intensitas nyeri dengan kadar TNF-α, IL-1 maupun IL-6 serum. Pada kelompok Amitriptilin, sebelum dan setelah pemberian obat penurunan kadar rerata serum TNF-α (p=0,057), IL-1 (p=0,785) dan IL-6 serum (p=0,862) tidak signifikan. Pada kelompok Deksketoprofen, tidak dijumpai penurunan yang signifikan antara kadar TNF-α serum (p=0,956), IL-1 (p=0,432) maupun IL-6 (p=0,819) sebelum dan sesudah pemberian obat. Setelah meminum Amitriptilin, intensitas nyeri memiliki korelasi yang tidak signifikan dengan kadar TNF-α, IL-1 dan IL-6 serum. Setelah meminum Deksketoprofen, intensitas nyeri memiliki korelasi yang tidak signifikan dengan kadar TNF-α , IL-1 dan IL-6 serum. Didapati penurunan yang lebih besar dan signifikan (p=0,012) kadar IL-6 serum pada kelompok Amitriptilin dibanding kelompok Deksketoprofen. Hal serupa tidak dijumpai pada parameter intensitas nyeri, kadar TNF-α dan IL-1 serum. Kata kunci : TTH kronik, sitokin, IL-1, IL-6, TNF- α


37

AMITRIPTYLINE OR DEXKETOPROFEN EFFECT ON TISSUE NECROSIS FACTOR-α, INTERLEUKIN-1,

INTERLEUKIN-6 SERUM LEVEL AND ITS CORRELATON WITH PAIN INTENSITY

IN CHRONIC TENSION-TYPE HEADACHE PATIENTS

ABSTRACT

Aim : Experimental studies suggest that central sensititization plays important role in pathophysiology of chronic pain and chronic tension-type headache (CTTH). Studies on pro-inflammatory cytokines during headache attack showed elevated interleukin (IL)-1β and tumor necrosis factor (TNF)-α levels in the cerebrospinal fluid, but not in the serum. This study was aimed to see the serum levels of TNF-α, IL-1, IL-6 in patients with CTTH and its correlation with pain intensity. Methodology : This experimental study was conducted at the Adam Malik Hospital and Bukit Barisan II Army Hospital from January 2013 to June 2014 after approved by the Ethics Committee for Health Research University of North Sumatera School of Medicine. Diagnosis of CTTH was based on the diagnostic criteria as stated in the ICH X. The subjects were recruited consecutively from study population. .Subjects underwent assessment of pain intensity by using the Numeric Rating Scale ( NRS ) for pain and venous blood was taken to measure serum levels of TNF-α , IL-1, and IL-6. Then, subjects were divided into 2 groups. The first group was given Amitriptilin 25 mg once daily and the second group was given Dexketoprofen 50 mg once daily, for 10 consecutive days. One day after the last dosage, pain intensity was reassessed and venous blood was taken for the second time to measure the serum levels of TNF-α , IL-1, and IL-6. Results : Forty six CTTH patients participated in this study, most were female (82.6%), in the age group 0f 30-60 years old (78.3%), married (86.9%), Batak Toba tribe (56.5%), work as government employee (52.2%), senior high school graduated (52.2%), and without any history of hypertension (78.3%), diabetes mellitus (95.6%), and not smoking (95.6%). There was no significant difference among these demographic factors (p>0.05). Before drug administration, there was no significant correlation between NRS score and TNF-α (p=0.849), IL-1 (p=0.794) or IL-6 serum levels (p=0.347) In the Amitriptyline group, there was a significant lowering of NRS scores from baseline(p=0.001), but not for TNF-α (p=0.057), IL-1 (p=0.785) , nor IL-6 serum levels (p=0.862). There was a negative very weak and non significant correlation between NRS scores and TNF-α (R=-0.178; p=0.415 ) and IL-1 serum levels (R=- 0.111 ; p=0.615) and a negative weak and non significant correlation between NRS scores and IL-6 serum levels (R= -0.364 ; p=0.088). In the Dexketoprofen group, there was also a significant lowering of NRS scores from baseline (p=0.001), but not for TNF-α (p=0.956), IL-1 (p=0.432), nor IL-6 serum levels (p=0.819). There was a negative very weak and non


38

significant correlation between NRS scores and TNF-α (R=-0.266;p=0.219) and IL-6 serum levels (R= -0.019 ; p=0.932), and a positive weak correlation between NRS scores and IL-1 serum levels (R= 0.221 ; p=0.311). After drugs administration, there was a significant difference between these two groups on IL-6 serum levels (p=0.012), but not significant for TNF-α (p=0.052) and IL-1 serum levels (p=0.705), nor NRS scores (p=0.755). In the Amitriptyine group, after taking this drug There was a negative very weak non significant correlation between NRS scores and TNF-α (R=-0.178 ; p=0.415), and IL-1 serum levels (R=- 0.111 ; p=0.615), and a negative weak non significant correlation between NRS scores and IL-6 serum levels (R= -0.364 ; p=0.088). In the Dexketoprofen group, after taking this drug there was a negative weak non significant correlation between NRS scores and TNF-α (R=-0.266;p=0.219), and IL-6 serum levels (R= -0.019 ;p=0.932), and a positive weak non significant correlation between NRS scores and IL-1 serum levels (R=0.221 ; p=0.311). Conclusions : Both drugs were found effective in reducing pain intensity in CTTH patients. At baseline, there was a non significant correlation between NRS scores and TNF-α, IL-1 or IL-6 serum levels. In the Amitriptyline group, there was no significant differences from baseline for TNF-α (p=0.057), IL-1 (p=0.785) and IL-6 serum levels (p=0.862). There was also no significant differences from baseline for TNF-α (p=0.956), IL-1 (p=0.432) and IL-6 serum levels (p=0.819) in the Dexketoprofen group . After Amitriptyline or Dexketoprofen administration, NRS scores had non significant correlations with TNF-α, IL-1 and IL-6 serum levels. There was a larger and significant (p=0.012) decrement IL-6 serum levels in Amitriptyline group compare with the Dexketoprofen group, but no significant differences for NRS scores, TNF-α and IL-1 serum levels. Key words : chronic tension-type headache, cytokines, IL-1, IL-6, TNF-α


39

DAFTAR ISI

halaman SAMPUL DEPAN ..................................................................................... i SAMPUL DALAM ..................................................................................... ii LEMBAR PRASYARAT GELAR .............................................................. iii LEMBAR PROMOTOR DAN CO-PROMOTOR........................................iv LEMBAR PERSETUJUAN.........................................................................v LEMBAR PENGUJI ..................................................................................vi LEMBAR PERSETUJUAN PUBLIKASI.....................................................vii UCAPAN TERIMA KASIH.........................................................................viii DAFTAR RIWAYAT HIDUP......................................................................xiii HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS............................................xxiii SUMMARY ............................................................................................xxiv RINGKASAN ..........................................................................................xxix ABSTRAK .............................................................................................xxxvi ABSTRACT .........................................................................................xxxviii DAFTAR ISI ........................................................................................ .xxxix DAFTAR TABEL .....................................................................................xLii DAFTAR GAMBAR ................................................................................xLiii DAFTAR SINGKATAN ...........................................................................xLiv DAFTAR LAMPIRAN ..............................................................................xLv BAB I. PENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang .............................................................................. 1 1.2. Rumusan Masalah ........................................................................ 8 1.3. Tujuan Penelitian ........................................................................... 9 1.4. Pertanyaan Penelitian ................................................................... 9 1.5. Hipotesis Penelitian ...................................................................... 10 1.6. Manfaat Penelitian ....................................................................... 11 1.7. Potensi Hak Atas Kekayaan Intelektual..........................................12 BAB II. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Tension Type Headache kronik .................................................... 13

2.1.1. Faktor perifer........................................................................15 2.1.2. Faktor sentral ......................................................................,22

2.2. Tension Type Headache kronik dan Stres Psikologik ................... 28 2.3. Sitokin .......................................................................................... 36

2.3.1 Tumor Necrosis Factor (TNF)-α ..................................... 42 2.3.2 Interleukin ...................................................................... 50 2.3.2.1. Interleukin-1........................................................50 2.3.2.2. Interleukin-6........................................................59

2.4. Sitokin dan Otak ........................................................................... 62 2.5. Sitokin dan Sawar darah-otak ........................................................68


40

2.6. Amitriptilin.......................................................................................74 2.7. Deksketoprofen .............................................................................80 2.8. Skala Pengukuran Intensitas Nyeri ...............................................83 2.9.. Kerangka Teori ............................................................................. 85 2.10.. Kerangka Konsep ...................................................................... 86 2.11. Identifikasi variabel ........................................................................86 BAB III. METODE PENELITIAN 3.1. Disain Penelitian .......................................................................... 87 3.2. Waktu dan Tempat Penelitian ...................................................... 87 3.3. Populasi Penelitian ....................................................................... 88 3.4. Kriteria Subjek Penelitian ............................................................ 88 3.5. Jumlah Subjek ............................................................................. 89 3.6. Cara Pengambilan Subjek ............................................................ 90 3.7. Alur Penelitian .............................................................................. 91 3.8. Cara Kerja Penelitian ................................................................... 92 3.9. Prosedur Pemeriksaan Kadar Sitokin Serum

3.9.1 Pemeriksaan Kadar TNF-α serum .................................. 93 3.9.2 Pemeriksaan Kadar IL-1 serum ........................................ 95 3.9.3 Pemeriksaan kadar IL-6 serum.......................................... 96

3.10. Definisi Operasional ..................................................................... 97 3.11. Analisa Data ................................................................................. 98 3.12. Etika Penelitian ........................................................................... 100 3.13. Keterbatasan Penelitian................................................................100 3.14. Kerangka Operasional Penelitian ............................................... 101 BAB IV. HASIL PENELITIAN 4.1. Karakteristik Subjek Penelitian .................................................. 102 4.2. Data Skor NRS, Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan kadar IL-6

Sebelum dan Sesudah Perlakuan...............................................104 4.3. Hubungan Nilai NRS dengan Kadar Serum TNF-α, IL-1

dan IL-6 Sebelum Perlakuan........................................................108 4.4. Perbandingan Kadar TNF-α, Kadar IL, Kadar IL-6 dan

Skor NRS Sebelum dan Sesudah Pemberian Amitriptilin...........109 4.5. Perbandingan Kadar TNF-α, Kadar IL, Kadar IL-6 dan

Skor NRS Sebelum dan Sesudah Pemberian Deksketoprofen............................................................................110

4.6. Perbedaan Perubahan Skor NRS, Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan Kadar IL-6 Sesudah Pemberian Amitriptilin atau Deksketoprofen...................................................................112

4.7. Hubungan Skor NRS dengan Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan Kadar IL-6 Setelah Pemberian Amitriptilin.............................113

4.8. Hubungan Skor NRS dengan Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan Kadar IL-6 Setelah Pemberian Deksketoprofen....................114


41

BAB V. PEMBAHASAN...........................................................................115 BAB VI. KESIMPULAN DAN SARAN

6.1. Kesimpulan.... .......................................................................144 6.2. Saran.....................................................................................146

DAFTAR PUSTAKA .............................................................................. 147


42

DAFTAR TABEL Tabel 4.1. Karakteristik Demografik Subjek Penelitian...................... 103 Tabel 4.2.1. Data Deskriptif Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan Kadar

IL-6 Sebelum dan Sesudah Pemberian Amitriptilin...........106 Tabel 4.2.2. Uji Normalitas Data Log Transformation Kadar TNF-α,

Kadar IL-1 dan Ladar IL-6 Sebelum dan Sesudah Pemberian Amitriptilin........................................................106

Tabel 4.3.1. Data Deskriptif Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan Kadar IL-6 Sebelum dan Sesudah Pemberian Deksketoprofen ..107

Tabel 4.3.2. Uji Normalitas Data Log Transformation Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan Ladar IL-6 Sebelum dan Sesudah Pemberian Amitriptilin.......................................................107

Tabel 4.4. Korelasi Skor NRS dengan Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan Kadar IL-6 Sebelum Perlakuan..................................109

Tabel 4.5.1. Perbandingan Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan Kadar IL-6 Sebelum dan Sesudah Pemberian Amitriptilin..........................................................................110

Tabel 4.5.2. Perbandingan Skor NRS Sebelum dan Sesudah Pemberian Amitriptilin........................................................110

Tabel 4.6.1. Perbandingan Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan Kadar IL-6 Sebelum dan Sesudah Pemberian Deksketoprofen..................................................................111

Tabel 4.6.2. Perbandingan skor NRS Sebelum dan Sesudah Pemberian Deksketoprofen...............................................111

Tabel 4.7.1. Perbedaan Perubahan Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan Kadar IL-6 Sesudah Pemberian Amitiriptilin atau Deksketoprofen................................................................112

Tabel 4.7.2. Perbedaan Perubahan Skor NRS Sesudah Pemberian Amitiriptilin atau Deksketoprofen......................................112

Tabel 4.8. Hubungan Skor NRS dengan Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan Kadar IL-6 Setelah Pemberian Amitriptilin..................113

Tabel 4.9. Hubungan Skor NRS dengan Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan Kadar IL-6 Setelah Pemberian Deksketoprofen.........114


43

DAFTAR GAMBAR Gambar 1. Input nosiseptif perifer yang berkelanjutan

sebagai kemungkinan penyebab sensitisasi sentral dan kronifikasi nyeri kepala. ....................................19

Gambar 2. Patofisiologi Tension-Type Headache kronik..................... 34 Gambar 3. Gambar model patofisiologi TTH Kronik..............................35 Gambar 4 . Respon Imun Pada Infeksi Bakteri Patogen...................... .39 Gambar 5. “Cytokine Storm”..................................................................40 Gambar 6. Summary of actions of cytokines and chemokines .............41 Gambar 7. Lokasi gene TNF-α pada kromosom 6 (6p21.3)................. 45 Gambar 8 Schematic of neuro-immune initiating signaling of Activity dependant neuroprotectant.....................................64 Gambar 9 Struktur Kimia Amitriptilin....................................................77 Gambar 10 Diagram skematik menggambarkan beberapa tempat

kerja potensial anti depressan........................................... 79 Gambar 11 Paradigma Terapi Pada TTH ..............................................82


44

DAFTAR SINGKATAN ACTH : adrenocorticotropin hormone AMPA : α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid ApoEε4 : apolipoprotein ε-4 BAF : B cell activating factor BAPP : beta amyloid precursor protein BCGF : B-cell growth factor BDNF : brain-derived nerve factor BI : brainstem interneurons CGRP : calcitonin gene-related peptide COX-2 : cyclo-oxygenase-2 CSF : Colony Stimulating Factor CSS : cairan serebrospinalis DA : Demensia Alzheimer DLPT : dorsolateral pontomesencephalic tegmentum DNIC : diffuse noxius inhibitory control EDTA : ethylenediaminetetraacetic acid EGF : epidermal growth factor EMG : elektromiografi FGF : fibroblast growth factor GABA : gamma amino butyric acid 5-HT : 5-hydroxytriptamine IASP : Intenational Association for Study of Pain ICAM-1 : intercellular adhesion molecules-1 IFN : interferon IHC : International Headache Classification IL : interleukin iNOS : inducible nitric oxide synthetase GM-CSF : Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor GTN : glyceril trinitrate HVA : homovanilic acid kd : kilo dalton LAF : leukocyte-activating factor LDCF : lymphocyte derived chemotactic factor LGL : large granules lymphocyte LIF : leukocyte inhibitory factor MCP-1 : monocyte chemoattractant protein-1 MDNCF : monocyte derived neutrophil chemotactic factor MHC : major histocompatibility complex MMP : matrix metalloproteinases MN : motor nuclei mRNA : messenger ribonucleic acid MTP : myofascial trigger points NAD : nicotinamide adenine dinucleotide NADH : nicotinamide adenine dinucleotide hydride NADPH : nicotinamide adenine dinucleotide phosphate


http://en.wikipedia.org/wiki/Metalloproteinase�

45

NDPH : new daily persistent headache NE : norepinefrin NFR : nociceptive flexion reflex NFKB : nuclear K-light chain-B NGF : nerve growth factor NK cell : natural killer cell NMDA : N-methyl D-aspartate NO : nitric oxide NOS : nitric oxide synthetase NP : neuropeptida Y NRS : numeric rating scale NYHA : New York Heart Association PAF : platelet-activating factor PAG : periaquaductal gray PDGF : platelet-derived growth factor PG : prostaglandin PMT : pericranial myofascail tissue RVM : rostral ventromedial medulla SDO : sawar darah-otak SH : spinal horn SP : substansi P sTNFR : soluble tumor necrosis factor receptor TGF-β : transforming growth factor-β TLR : toll-like receptor TNC : trigeminal nucleus caudalis TNF : tumor necrosis factor TNFR : tumor necrosis factor receptor TPs : trigger points TTH : tension-type headache VAS : visual analog scale VCAM-1 : vascular cell adhesion molecule 1 : VEGF : vascular endothelial growth factor VIP : vasoactive intestinal polypeptide


Hubungan Kadar TNF-α, Interleukin-1, Interleukin-6 Serum dengan ...

Documents

Transcript of Hubungan Kadar TNF-α, Interleukin-1, Interleukin-6 Serum dengan ...