1

TESIS

HUBUNGAN ANTARA

RASIO KADAR TNF-α DAN IL-10 CAIRAN SENDI

DENGAN DERAJAT OSTEOARTRITIS

SATRIAWAN ABADI

BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS HASANUDDIN

MAKASSAR

2008

2

ABSTRAK Tujuan Mengetahui hubungan rasio TNF-α dan IL-10 cairan sendi dengan derajat kerusakan OA sendi lutut menurut kriteria radiologis Kellgren Lawrence. Bahan dan cara Diteliti cairan sendi 41 pasien OA sendi lutut yang datang berobat di Poliklinik Rematologi RS Dr. Wahidin Sudirohusodo Makassar dari bulan September sampai dengan November 2008. Kadar TNF-α dan IL-10 cairan sendi dalam satuan pg/ml, ditentukan dengan metode Quantitative sandwich immunoassay di Laboratoium Prodia.Pemeriksaan radiologis dilakukan di SMF Radiologi RSWS dan dijadikan dasar penilaian derajat kerusakan radiologis menurut Kellgren Lawrence. Analisis statistik dilakukan dengan SPSS versi 15.0 Hasil Dari 41 pasien, 13 laki-laki, 28 perempuan, umur antara 45-72 tahun, ditemukan kadar TNFα berkisar antara 0,39-1062, 33 dengan rerata 94,35 pg/dl. Kadar IL-10 berkisar antara 0,77-66,83 dengan rerata 8,35 pg/dl. Rasio TNFα dan IL-10 berkisar antara 0,46-192,56 dengan rerata 16,34. Ketiganya berhubungan secara bermakna dengan derajat keparahan radiologis Kellgren Lawrence dengan koefisien korelasi menurut Spearman masing-masing 0,819, 0,355 dan 0,620 Diskusi Sebagai sitokin proinflamasi kadar TNFα meningkat sesuai dengan derajat keparahan radiologis OA. Hal ini sesuai dengan yang ditemukan oleh Neidel dkk (1995) dan Deng dkk (1998). Scheepers dkk pada tahun 2008 juga menemukan hubungan kadar TNFα yang tinggi dengan penyempitan sendi. Sebagai sitokin antiinflamasi seharusnya jika kadar IL=-10 tinggi inflamasi tertekan tetapi pada penelitian ini ternyata kadar IL-10 juga meningkat sesuai derajat keparahan radiologis, hal ini juga ditemukan oleh Scheepers dkk meskipun hubungannya tidak seerat dengan TNFα. Menurut Mittal dkk IL-10 diproduksi agak lambat dalam respon imunologis jadi tidak bersifat prevensi primer, mungkin hanya mencegah agar proses inflamasi tidak terlalu berat. Disamping itu masih banyak sitokin lain yang ikut berperan. Demikianlah sehingga rasio TNFα dan IL-10 meskipun berhubungan bermakna dengan derajat keparahan radiologis namun masih lebih rendah dibanding dengan TNFα sendiri. Simpulan Kadar TNFα, dean IL-10 serta rasio TNFα dan IL-10 berhubungan secara bermakna dengan derajat OA menurut Kellgren Lawrence, makin tinggi kadar TNFα, kadar IL-10 dan rasio TNFα dan IL-10 makin berat OA-nya menurut kriteria Kellgran Lawrence

3

ABSTRACT Objective To investigate whether synovial fluid concentrations of TNF α, IL-10 and ratio TNFα / IL-10 are associated with disease severity according radiographic criteria of Kellgran Lawrence in adults patients with knee osteoarthritis (OA). Subjects and Methods Data are from synovial fluid of 41 patients with knee OA participating as outpatients of Rheumatology Clinic of Dr. Wahidin Sudirohusodo Hospital, from September to November 2008. The synovial fluid concentration of TNFα and IL-10 were examined by Quantitative sandwich immunoassay methods in pg/dl units at Prodia Laboratory. Radiographic examination at Radiology Department of Dr. Wahidin Sudirohusodo Hospital to classified the severity of OA by Kellgran-Lawrence criteria. Statistic analyzed by SPSS version 15.0 Results From 41 patients were 13 males, 28 females, age 45-72 years, we found TNFα concentration range from 0,39 to1062, 33, mean 94,35 pg/dl. Concentration of IL-10, were 0.77 - 66.83 and mean 8.35 pg/dl. Ratio TNFα and IL-10 were 0.46-192.56 and mean 16.34. These values significantly associated with degree of OA severity as Kellgran-Lawrence classification by Spearman correlation coefficient were 0,819, 0,355 and 0,620 Discussion As proinflammatory cytokine, the increasing level of TNFα associated with the degree of OA severity. These phenomena like to report by Neidel et al (1995) and Deng et al. (1998). Scheepers et al. in 2008 found the association of TNFα concentration with the narrow of joint space. As anti-inflammatory cytokine the IL-10 level if high can protect us to inflammation process, however in this series the IL-10 level increase associated with the degree of OA severity although not so strong like TNFα. Mittal et al report that IL-10 was produced relatively late in immunologic response, it may be not in primary prevention but may be act as suppressor to reduce inflammation process. In another alternative may be the role of other cytokine. That also in the ratio of TNFα and IL-10 were although has association with OA severity but lower than TNFα alone Conclusion The level of TNFα, IL-10 and ratio TNF/ IL-10 have significantly association with OA severity according to Kellgren-Lawrence classification. More high level of TNFα, IL-10 or ratio TNFα/IL-10 more severe radiographic destruction of OA

4

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Masalah

Osteoartritis (OA) adalah suatu penyakit sendi degeneratif kronik dengan

etiologi multi faktorial yang ditandai oleh hilangnya rawan sendi, hipertrofi tepi

tulang, sklerosis subkondral, perubahan biokimia dan morfologi membrana synovia

dan capsul sendi. OA dapat menyebabkan perubahan seluruh struktur sendi.

Osteoartritis dapat mengenai satu atau beberapa sendi, antara lain sendi servikal,

lumbosakral, panggul, lutut dan metatarsa-phalangeal.(1)

Osteoartritis adalah bentuk umum atau kelanjutan seluruh jenis artritis. OA

memiliki prevalensi yang tinggi dan cepatnya terjadi keadaan disabilitas yang

berhubungan dengan penyakit sehingga membuat penyakit ini dihubungkan dengan

penyebab disabilitas terbanyak pada orang tua. Di Rotterdam hanya 135 dari 1040

orang yang berumur 55-65 tahun yang bebas dari OA (secara radiologik), meskipun

tidak semua OA simtomatik.Peningkatan prevalensi OA berkorelasi erat dengan usia,

dimana OA jarang didapatkan pada usia dibawah 40 tahun. Penyakit ini lebih banyak

menyerang perempuan dibanding lelaki.(2)

Keadaan patologik pada penyakit ini ditandai oleh hilangnya hyalin

kartilago sendi yang biasanya fokal. Hal ini ditandai oleh peningkatan ketebalan dan

sklerosis tulang subkondral, peningkatan osteofit pada pinggir sendi, peningkatan

ketegangan kapsul sendi dan sinovitis ringan pada beberapa sendi. Pada sendi lutut,

degenerasi meniskus adalah bagian dari penyakit ini.(3,4)

Faktor risiko OA terdiri atas faktor risiko kejadian awal (incident) dan

faktor risiko progresivitas serta beratnya OA. Faktor risiko kejadian awal OA telah

banyak diteliti, yang dapat dibedakan atas: (1) faktor biomekanik lokal seperti

trauma, bentuk sendi, penggunaan sendi yang berlebihan karena pekerjaan/aktivitas;

(2) faktor sistemik seperti umur, jenis kelamin, hormonal, obesitas, genetik, ras, dan

densitas massa tulang.(5)

5

Banyak pasien dengan gambaran radiologik OA yang tidak memiliki gejala

klinik, hal ini menunjukkan adanya ketidaksesuaian antara gambaran radiologis

dengan gejala klinis OA.(3)

Sitokin adalah protein messenger yang membawa informasi antara dan

dengan sel melalui reseptor molekul permukaan sel. Sitokin terdiri atas sitokin pro

inflamasi yang mempunyai sifat predominan terhadap activated makrofag dan terlibat

dalam reaksi inflamasi dan sitokin anti inflamasi yang dihubungkan dengan sitokin

derived T sel yang terlibat dalam down regulation dari reaksi inflamasi. Sitokin

memegang peranan penting pada remodelling dan pembentukan jaringan yang secara

signifikan memberikan kontribusi terhadap keseimbangan regulasi homeostatik. Efek

utama seluruh sitokin tergantung dari waktu pelepasan sitokin, lingkungan tempat

kerja, adanya elemen yang bekerja secara sinergis, densitas reseptor sitokin dan kerja

sitokin di tiap jaringan. Kerja sitokin ini dipengaruhi oleh genetik, lingkungan dan

elemen mikrobial.(6) Pemeran utama respon inflamasi adalah IL1 dan TNF-α.(Tumor

necrosis factor-a) merupakan polipeptida yang terdiri dari 157 residu asam amino.

TNF-a dihasilkan terutama oleh makrofag sinovial, merupakan sitokin yang

memegang peranan penting dalam proses destruktif pada OA, dengan menimbulkan

respon kondrosit untuk melepaskan kolagenase dan stromyelisin yang akan merusak

kolagen dan proteoglikan.(7,8) Dalam membran sinovial, TNF-α secara langsung

mempengaruhi intensitas inflamasi. TNF-a berkontribusi pada proses inflamasi akut

dan kronik penyakit OA.(9,10) Inhibitor alami sitokin proinflamasi seperti IL-10 telah

ditemukan peranannya pada jaringan artikuler. Sitokin ini mempunyai kemampuan

untuk menekan berbagai proses inflamasi akibat sitokin proinflamasi seperti IL-1 dan

TNF α.(11) IL-10 adalah sitokin 35kD hemodinamik yang diproduksi oleh sel T, B,

dan monosit. IL-10 adalah sitokin anti inflamasi yang penting yang ditemukan dalam

respon imun manusia. Dia bersifat sitokin inhibitor terhadap sel Th1. Aktivitasnya

juga sebagai faktor inhibisi sintesis sitokin. Selain itu juga berperan dalam deaktivasi

sintesis sitokin pro inflamasi. IL-10 menghambat produksi sitokin oleh neutrofil dan

NK sel. IL-10 menghambat sintesis sitokin pro inflamasi seperti TNF-α, IL-1 dan

6

GCSF, juga ekspresi HLA kelas 2 yang diekspresikan oleh monosit.(12) . IL-10 secara

spontan diproduksi pada OA dan berperan sebagai komponen immunoregulator.

Ekspresi mRNA dan potensi IL-10 telah ditemukan pada sendi OA. Proses inflamasi

akan terjadi bila keseimbangan antara sitokin pro inflamasi lebih berat dibandingkan

dengan kadar sitokin anti inflamasi. Bagaimanapun sebagai tambahan terhadap

sitokin pro inflamasi, respon kompensasi berupa anti inflamasi telah diobservasi pada

OA. Adanya laporan tentang kerja anti inflamasi IL-10 mendorong untuk

menginvestigasi lebih lanjut peran IL-10 pada pasien OA.(13)

Oleh karena TNFα sebagai sitokin proinflamasi dan IL-10 sebagai sitokin

antiinflamasi maka diduga bahwa makin besar ketidakseimbangan antara kedua

sitokin ini makin besar peluang atau makin berat inflamasi yang terjadi sehingga

dicoba meneliti hubungan rasio TNFα / IL-10 dengan derajat OA.

Sampai saat ini belum ada penelitian tentang hubungan antara rasio kadar

TNF-α dan IL-10 cairan sendi dengan derajat kerusakan OA sendi lutut menurut

Kellgren Lawrence di Makassar.

B. Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang tesebut di atas, maka ditetapkan rumusan

masalah sebagai berikut :

” Apakah terdapat hubungan antara rasio kadar TNF-α dan IL-10 cairan

sendi dengan derajat kerusakan osteoartritis menurut Kellgren-Lawrence pada pasien

osteoartritis sendi lutut?”

C. Tujuan Penelitian

1. Tujuan Umum

Mengetahui hubungan rasio TNF-α dan IL-10 cairan sendi dengan derajat

kerusakan OA sendi lutut menurut Kellgren Lawrence.

7

2. Tujuan Khusus

Diketahuinya hubungan antara kadar TNF- α , IL-10 dan rasio TNF- α

dan IL-10 cairan sendi dengan derajat kerusakan OA sendi lutut menurut

Kellgren Lawrence

D. Manfaat Penelitian

Memberi gambaran tentang kadar TNF- α, IL-10 dan rasio TNF- α dan IL-

10 cairan sendi pada pasien OA sendi lutut sehingga dapat dilakukan

penanganan yang lebih dini dan lebih akurat untuk mencegah kerusakan

sendi yang lebih luas.

8

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Tulang Rawan Sendi Normal

Faktor proteksi sendi meliputi kapsul sendi, ligamen, otot, dan serabut saraf

afferen. Kapsul sendi dan ligamen bekerja sebagai proteksi sendi.(14)

Ligamen yang berada antara kulit dan tendon mengandung serabut aferen

mekanoreseptor. Fungsi mekanoreseptor mengatur dengan frekuensi yang berbeda

pada seluruh rangkaian. Sebagai konsekuensi, keseluruhan otot dan tendon dapat

memberikan tekanan yang tepat pada titik yang tepat untuk mengantisipasi kelebihan

beban yang diterima. Otot dan tendon yang menjembatani persendian tersebut

merupakan titik kunci bagi fungsi protektor. Adanya ko-kontraksi pada waktu yang

tepat pada suatu pergerakan sendi dapat memberikan suatu kekuatan yang bersinergi

dengan tulang belakang untuk menjalankan tugasnya.(15)

Sebagai suatu bagian target primer dari penyakit ini, kartilago juga

mempunyai fungsi sebagai protektor sendi. Suatu jaringan yang melingkar pada

ujung suatu tulang yang saling berhadapan, kartilago dilubrikasi oleh cairan sinovial

untuk melindungi dirinya dari gesekan-gesekan permukaan pada pergerakan-

pergerakan dua buah tulang. Kelenturan kartilago terhadap tulang melindungi sendi

terhadap beban yang berlebih. Peniadaan gesekan-gesekan pada permukaan sendi

dan efek kompressif pada kartilago bekerja sebagai mekanisme protektif untuk

mencegah injury sendi.(16)

Ada dua makromolekul pada tulang rawan yaitu kolagen tipe II yang

bertanggung jawab terhadap kekuatan dan ketegangan tulang rawan dan aggrekan

yaitu suatu makromolekul proteoglikan yang berikatan dengan asam hyaluronat.

Kondrosit, yang menyusun suatu jaringan avaskuler, mensintesis seluruh komponen

matriks. Selain itu kondrosit tersebut juga memproduksi enzim yang menghancurkan

matriks, sitokin dan growth factors yang mengatur mekanisme feedback parakrin dan

autokrin yang memodulasi sintesis matriks. Sintesis matriks kartilago dan

9

katabolisme adalah merupakan suatu keseimbangan dinamik yang dipengaruhi oleh

sitokin growth factors dan stress mekanik(15)

Rawan sendi normal merupakan jaringan ikat khusus yang bersifat

avaskuler, aneural dan alimfatik yang melapisi permukaan tulang sendi diartrodial.

Jaringan ini viskoelastik dengan ketebalan sekitar 1-2 mm pada sendi kecil dan 5-7

mm pada sendi besar, berbentuk konvek sehingga pada bagian tengah lebih tebal

dibanding bagian tepi.(17,18)

Rawan sendi berperan sebagai bantalan yang menerima dan meredam beban

benturan yang terjadi selama gerakan sendi normal dan meneruskannya ke tulang di

bawah sendi. Pelumasan oleh cairan sendi memungkinkan berkurangnya gesekan

antara permukaan tulang rawan sendi pada pergerakan.(19)

Rawan sendi dibentuk oleh matriks ekstraseluler dan suatu sel spesifik yang

disebut kondrosit. Kondrosit berfungsi dalam sintesis dan pemeliharaan matriks

ekstraseluler, yang pada orang dewasa normal merupakan 2% dari berat total tulang

rawan sendi. Matriks rawan sendi terutama terdiri dari air (>70%), kolagen tipe II dan

proteoglikan berukuran besar yaitu agrekan.(20)

Kolagen merupakan molekul protein yang sangat kuat. Kolagen pada rawan

sendi terutama adalah kolagen tipe II, serta sejumlah kecil kolagen tipe IX dan XI,

membentuk anyaman fibriler yang berfungsi sebagai struktur penyangga / kerangka

dari matriks dan mencegah pengembangan berlebihan agregat

proteoglikan.(5,21)

Proteoglikan merupakan suatu makromolekul kompleks yang tersusun atas

inti protein dan glikosaminoglikan. Glikosaminoglikan yang menyusun proteoglikan

terdiri dari keratan sulfat, kondroitin-4-sulfat dan kondroitin-6-sulfat. Proteoglikan

bersama dengan asam hialuronat membentuk agregat yang dapat menyerap air di

sekitarnya sehingga mengembang sedemikian rupa membentuk bantalan yang baik

sesuai dengan fungsi rawan sendi. Dalam jaringan tulang rawan sendi ditemukan pula

sejumlah proteoglikan lain yang berukuran lebih kecil serta sejumlah molekul lain

yang mungkin berhubungan langsung dengan fibril kolagen.(19,22)

10

Berdasarkan komposisi matriks dan kondrosit maka rawan sendi terbagi

dalam 3 zona/lapisan. Lapisan paling atas disebut zona superfisial (tangential zone).

Pada zona ini sel kondrosit tidak tersusun padat, berbentuk pipih dan mempunyai

kapasitas sintesis matriks lebih rendah dibanding dengan lapisan lainnya. Kolagen

fibrilnya tersusun paralel, dan kadar proteoglikan agrekannya rendah. Lapisan tengah

(middle zone, transitional zone) dengan kondrosit berbentuk bulat yang dikelilingi

matriks ekstraseluler yang padat. Lapisan dalam (radial zone) dengan kondrosit

tersusun perpendikuler, tersusun lebih berkelompok.(16,18)

Rawan sendi normal mengandung pula sejumlah molekul non-kolagen dan

non-agrekan yang diantaranya dapat digunakan dalam investigasi patofisiologi

OA.(19)

B. Cairan Sendi Normal

Cairan sendi yang normal berfungsi mengurangi gesekan permukaan tulang

rawan, juga melakukan tugas sebagai faktor protektor mayor. Fungsi lubrikasi

dilakukan oleh suatu molekul lubricin yaitu suatu glikoprotein musin yang disekresi

oleh fibroblast sinovial yang konsentrasinya berkurang akibat suatu injury atau akibat

dari inflamasi permukaan sinovial.(23)

Cairan sendi (sinovia) adalah lapisan cairan tipis yang mengisi ruang sendi

normal, cairan sendi ini memberikan nutrisi esensial dan membersihkan sisa

metabolisme kondrosit di dalam rawan sendi. Cairan sendi juga berfungsi sebagai

pelumas permukaan sendi yang mendapat beban mekanik, dan sebagai perekat yang

meningkatkan stabilitas dan menjaga agar permukaan sendi tetap pada posisi

normalnya saat sendi digerakkan. Viskositas yang tinggi cairan sendi terjadi karena

adanya asam hyaluronat yang disekresi oleh fibroblast-like B cells di dalam

sinovium.(24)

Cairan sendi normal adalah ultra filtrat atau dialisat plasma. Dengan

demikian kadar ion-ion dan molekul-molekul kecil ekivalen dengan kadarnya di

dalam plasma, sedangkan kadar proteinnya lebih rendah. Molekul-molekul yang

11

berpindah dari plasma ke cairan sendi terlebih dahulu harus melewati endotel

mikrovaskuler yang merupakan barier paling kritis, kemudian melalui matriks di

sekeliling sel sinovia. Protein plasma yang melewati endotel bergerak secara difusi

dengan tingkat kecepatan yang berbanding terbalik dengan ukuran molekulnya.(24,25)

Sebaliknya, kembalinya cairan dari cairan sendi ke plasma tidak size

selective. Setelah molekul protein melewati endotel dan masuk ke intertisiel, protein

ini akan dibersihkan kembali ke plasma melalui saluran limfe. Konsentrasi protein-

protein tertentu di dalam cairan sinovia mencerminkan keseimbangan dari dua proses

tersebut. Hal inilah yang menjelaskan mengapa rasio konsentrasi cairan sendi dengan

plasma (CS/P) dari protein besar lebih rendah dari protein kecil seperti albumin.

Rasio albumin adalah 0,2-0,3 pada sendi lutut normal, sedang rasio fibrinogen jauh

lebih kecil karena ukurannya jauh lebih besar. Relatif tidak adanya fibrinogen pada

cairan sendi ini menjelaskan mengapa cairan sendi normal tidak membeku. Pada efusi

patologis, permeabilitas endotel meningkat dan kadar protemnya meningkat

mendekati kadamya di plasma, sehingga kadar fibrinogen juga meningkat

menyebabkan aspirat cairan sendi menjadi beku.(25)

C. Faktor Risiko Osteoartritis

Adanya kerapuhan dan beban yang berlebihan pada sendi adalah dua faktor

utama yang memberi kontribusi terhadap perkembangan OA. Pada satu pihak, suatu

sendi yang rapuh akibat fungsi protektor yang abnormal dapat berkembang menjadi

OA dengan tingkat beban yang minimal. Di sisi lain, pada sendi usia muda dengan

fungsi protektor yang masih baik, adanya injury akut yang berat atau faktor beban

yang terlalu berlebihan dalam jangka waktu lama dapat mencetuskan penyakit

tersebut. (3)

12

Gambar 1. Faktor resiko yang mempengaruhi perkembangan OA.(3)

Berbagai penelitian telah dilakukan untuk mengidentifikasi faktor risiko

OA. Beberapa bukti tidak langsung menunjukkan adanya kemungkinan mekanisme

yang berbeda antara timbulnya OA dan progresivitas perburukan radiologis OA.(26)

C. 1. Umur

Umur adalah faktor risiko yang sangat poten pada perkembangan OA yang

prevalensi dan insidennya meningkat sesuai dengan peningkatan umur. Kejadian

radiologis OA pada mereka dengan umur kurang dari 40 tahun jarang ditemukan.

Pada umur lebih dari 70 tahun, pada beberapa sendi seperti tangan ditemukan

kejadian sekitar lebih dari 50 %. Umur meningkatkan kerapuhan sendi melalui

beberapa mekanisme. Pada usia muda, adanya beban yang dinamis pada sendi akan

13

merangsang pembentukan matriks kartilago oleh kondrosit, pada usia tua, mereka

kurang responsif terhadap stimulus tersebut. Kegagalan untuk mensintesis matriks

selama pembebanan, penipisan kartilago sesuai umur meningkatkan terjadinya risiko

kerusakan kartilago. Peningkatan umur juga meningkatkan kegagalan proteksi sendi.

Impuls saraf sensoris melambat sesuai dengan umur, mekanisme umpan balik

mekanoreseptor terhadap otot dan tendon yang dihubungkan dengan perubahan posisi

yang melambat. Ligamen yang melemah sehingga kurang dapat mengabsorbsi impuls

terdapat pada usia tua. Kombinasi semua itu meningkatkan kerapuhan sendi pada usia

tua.(27)

Prevalensi OA berkaitan erat dengan umur sehingga dianggap sebagai faktor

risiko utama terjadinya OA. Osteoartritis hampir tidak pemah dijumpai pada anak-

anak, jarang pada umur dibawah 40 tahun, dan sering pada umur diatas 60 tahun. (28)

Sebelum usia 50 tahun, prevalensi dan insidens OA lebih tinggi pada laki-

laki. Tetapi setelah usia 50 tahun perempuan mempunyai prevalensi dan insidens

yang lebih tinggi. Perbedaan prevalensi berdasarkan gender ini semakin meningkat

seiring bertambahnya usia. Usia telah diketahui berpengaruh pada timbulnya OA,

diduga akibat perubahan fungsi kondrosit dan komposisi matriks rawan sendi serta

respon yang berbeda terhadap berbagai sitokin dan growth factor(2)

C. 2. Jenis Kelamin

Perempuan memiliki risiko tinggi untuk mendapatkan OA pada semua

sendi, risiko ini semakin meningkat pada usia 50 tahun ke atas. Diduga karena

kekurangan hormon akibat menopause, tetapi belum jelas apakah hal ini semata-mata

karena faktor hormonal. (29)

Pengaruh gender pada patogenesis OA mungkin melalui berbagai

mekanisme seperti hormon seks yaitu estrogen pada metabolisme rawan sendi, variasi

gender akibat trauma dan lingkungan, serta kekuatan relatif terhadap berat badan.(30)

14

C. 3. Obesitas

Lutut biasanya dipergunakan sebagai tempat tumpuan berat badan pada

orang yang berdiri lama. Semua jenis peningkatan berat badan akan meningkatkan

beban yang diterima oleh genu. Obesitas telah dikenal luas dan dianggap sebagai

faktor risiko terhadap munculnya OA terutama pada genu dan jarang OA pinggul.

Obesitas meningkatkan kejadian dan perkembangan penyakit ini dan ini bukan hanya

sebagai konsekuensi keadaan inaktif tetapi juga oleh beban trauma pada permukaan

sendi. Obesitas adalah faktor resiko mayor perkembangan penyakit ini terutama pada

perempuan dibanding laki-laki, Pada perempuan, terdapat hubungan yang linear

antara peningkatan berat badan dengan risiko penyakit ini. Penurunan berat badan

pada perempuan menurunkan risiko perkembangan penyakit ini. Tidak hanya obesitas

sebagai faktor risiko OA dihubungkan dengan weight bearing joints tetapi orang-

orang yang obese memiliki gejala yang lebih berat. Obesitas mempengaruhi

perkembangan dan progresi penyakit terutama karena pengaruh beban yang

berlebihan pada permukaan sendi. Tetapi di lain pihak ditemukan hubungan antara

obesitas dan peningkatan risiko mendapatkan OA tangan yang sebenarnya kurang

beban. Ini memberi gambaran bahwa mungkin ada faktor sirkulasi metabolik sistemik

pada orang obese yang mempengaruhi risiko penyakit ini. (31)

Populasi berat badan lebih dan obesitas berisiko mendapatkan OA lutut

lebih besar dibandingkan dengan yang mempunyai berat badan normal. Pada subyek

obes, penurunan berat badan sebanyak 5 kg akan menurunkan risiko perkembangan

OA lutut sebesar 50%.(30)

Osteoartritis banyak melibatkan sendi-sendi penopang tubuh, dengan

demikian obesitas meningkatkan beban mekanik pada sendi dan meningkatkan

kecenderungan timbulnya OA dikemudian hari. Distribusi lemak juga disebutkan

mempengaruhi timbulnya OA. Diduga adanya akumulasi lemak pada paha yang

sering ditemukan pada perempuan dibandingkan laki-laki menyebabkan

bertambahnya stress mekanik pada meniskus medial dan menyebabkan efek obesitas

yang lebih besar pada perempuan untuk berkembangnya OA lutut.(26)

15

C. 4. Hormonal

Estrogen mempunyai pengaruh terhadap rawan sendi dan progresivitas OA

melalui efek bimodalnya terhadap produksi sitokin proinflamasi (IL-1 dan TNF-α).

Pada konsentrasi fisiologis (<10~8 M) estrogen menyebabkan peningkatan produksi

sitokin proinflamasi melalui efek stimulasinya terhadap makrofag, sebaliknya pada

konsentrasi farmakologis (10"6 M) menghambat produksi sitokin tersebut.(32)

Pada Framingham Osteoarthritis Study didapatkan odds ratio (OR) 0,8 pada

kelompok yang menggunakan terapi sulih estrogen dibandingkan dengan yang tidak.

Sandmark dkk (1999) menemukan pada perempuan usia lebih dari 50 tahun yang

mendapat terapi ini justeru memiliki risiko relatif yang meningkat yaitu 1,8

dibandingkan kontrol. Hal ini menunjukkan hasil yang tidak konsisten dengan

penelitian sebelumnya, yang mungkin disebabkan perbedaan populasi perempuan

yang diteliti dan alasan pemberian terapi itu sendiri.(31)

C. 5. Densitas Massa Tulang

Penelitian epidemiologik dalam skala besar untuk melihat hubungan antara

OA dengan densitas massa tulang (DMT) telah dilakukan di Inggris, Belanda dan

Amerika Serikat mendapatkan bahwa DMT tinggi berperan sebagai salah satu faktor

inisiasi kejadian OA lutut.(5)

Hipotesis yang diajukan untuk menjelaskan hubungan tersebut berfokus

pada stress mekanik, dimana tulang subkondral yang kaku dengan DMT yang tinggi

meningkatkan beban mekanik dan memicu timbulnya OA serta kerusakan sendi.(26)

C .6. Genetik

OA adalah penyakit yang dapat diwariskan, tetapi bervariasi pada sendi-

sendi. Lima puluh persen OA tangan dan panggul pada suatu komunitas memiliki

kecendrungan sebagai suatu penyakit keturunan sesuai data pada beberapa anggota-

angota keluarga yang lain. Tetapi pada penelitian lain proporsi pewarisan dari OA

lutut paling banyak yaitu 30%, dan pada beberapa penelitian tidak ditemukan indiasi

16

keturunan. Beberapa orang ditemukan OA pada banyak sendi, fenotipe untuk

generalized OA ini jarang diwariskan dan biasanya akibat konsekuensi umur.(33)

Penelitian-penelitian pada orang dengan mutasi genetika protein yang

meregulasi transkripsi molekul kartilago merupakan resiko tinggi untuk OA. Gen itu

antara lain FRZB yang pada perempuan merupakan risiko tinggi terhadap OA. FRZB

adalah merupakan suatu gen protein Frizzle yang bekerja antagonis terhadap ligand

Wnd ekstraseluler yang memegang peranan penting pada sintesis matriks dan

perkembangan sendi. (33)

Adanya mutasi gen prokolagen II atau gen-gen struktural lain dari unsur-

unsur rawan sendi seperti kolagen tipe IX dan XII, protein pengikat atau proteoglikan

ternyata berperan dalam timbulnya kecenderungan familial pada OA tertentu.

Faktor genetik diduga juga berperan pada kejadian OA. Osteoartitis pada

lutut, panggul dan tangan mempunyai heritabilitas yang berbeda-beda dan pada

umumnya sekitar 50% variasi kerentanan terhadap timbulnya OA adalah akibat faktor

genetik. Gen bekerja melalui mekanisme yang kompleks dari massa tubuh,

metabolisme tulang dan rawan sendi, serta respon terhadap injuri, yang kesemuanya

berpengaruh terhadap timbulnya OA.(33)

C. 7. Ras dan Etnik

OA pinggul jarang pada populasi Tionghoa dan imigran Tionghoa. Tetapi

OA genu lebih banyak dibanding dengan populasi Kaukasian di AS dan OA genu

merupakan penyebab terbesar dari disabiltas di populasi Tionghoa. Adanya

perbedaan anatomis antara pinggul populasi Tionghoa dan Kaukasian menyebabkan

tingginya prevalensi OA pinggul pada populasi Kaukasian. Penduduk Afrika tapi

bukan Afrika Amerika memiliki insidens OA pinggul yang jarang. (34)

Ras dan etnik juga berperan terhadap timbulnya OA. Salah satu yang

mendukung hipotesis ini adalah bahwa OA lebih sering dijumpai pada ras kulit

berwarna (suku Indian) dibandingkan kulit putih. Hal ini mungkin berkaitan dengan

perbedaan cara hidup maupun perbedaan pada frekuensi kelainan kongenital dan

pertumbuhan. Osteoartritis lutut yang lebih banyak ditemukan pada warna kulit

17

hitam mungkin berhubungan dengan berat badan yang relatif lebih tinggi

dibandingkan kulit putih.(35)

D. Patogenesis Osteoartritis

Osteoartritis alah suatu penyakit yang ditandai dengan hilangnya

keseimbangan normal proses sintesis dan degradasi makromolekul yang dibutuhkan

untuk menjaga fungsi dan kemampuan biomekanikal rawan sendi artikuler(36).

Adanya kegagalan fungsi protektor pada suatu sendi meningkatkan risiko injury sendi

dan OA. Sebagai contoh, pada hewan percobaan, OA berkembang secara cepat ketika

serabut sensoris pada sendi terganggu dan diperberat oleh adanya injury sendi. Sama

seperti pada hewan, Charcot arthropaty yang merupakan suatu OA yang progresif

dan berat berkembang ketika terjadi minor injury sendi disertai kehadiran neuropati

pada column perifer posterior. Contoh yang lain dari kegagalan proteksi sendi adalah

ruptur ligamen, yang diketahui merupakan awal perkembangan OA.(37)

Adanya perubahan awal yang terjadi pada kartilago akan mengakselerasi

perkembangan OA di kemudian hari.

Pada tulang rawan sendi yang sehat, metabolisme yang terjadi sifatnya

sederhana, dengan turn over matriks yang lambat dan keseimbangan antara sintesis

dan degradasi, sedangkan kartilago pada OA awal atau setelah injury adalah suatu

keadaan metabolik yang aktif. Situasi tersebut, akan menstimulasi kondrosit

mensintesis enzim dan molekul matriks yang baru yang selanjutnya menyebabkan

pelepasan aggrekan degradasi dan kolagen tipe II ke dalam kartilago dan cairan

sinovial. Kartilago OA ditandai oleh deplesi yang bertahap dari aggrekan, sehingga

mengendurkan ikatan kuat matriks kolagen dan hilangnya kolagen tipe II. Perubahan

ini meningkatkan kerapuhan kartilago. (38)

Keadaan patologik OA melibatkan seluruh bagian artikular. Awalnya

kartilago menunjukkan adanya irregularitas permukaan. Sepanjang perjalanan OA

akan berkembang menjadi fokal erosi. Kemudian erosi kartilago meluas hingga

meliputi daerah permukaan sendi yang luas.(37)

18

Setelah injury kartilago, kondrosit akan mengalami mitosis dan klustering.

Ketika aktivitas metabolik kondrosit tinggi, dampaknya adalah deplesi proteoglikan

pada daerah matriks di sekitar kondrosit. Ini disebabkan karena aktivitas katabolik

lebih besar dari pada anabolik. Selanjutnya akan terjadi kerusakan matriks kolagen,

terpaparnya pengisian negatif proteoglikan dan pembengkakan kartilago. Karena

adanya kerusakan proteoglikan kartilago, kartilago menjadi tidak memiliki kelenturan

sehingga kartilago mudah mengalami injury. Kondrosit pada daerah basal kartilago

akan mengalami apoptosis. (3)

Hilangnya kartilago dapat terjadi pada daerah subkondral. Oleh rangsangan

growth factor dan sitokin menyebabkan osteoblast dan osteoklast pada daerah

subkondral akan teraktivasi. Formasi tulang akan membentuk penebalan dan

kekakuan daerah subkondral yang biasanya terjadi sebelum ulserasi kartilago.

Trauma pada tulang akibat pembebanan berlebihan pada sendi mungkin sebagai

faktor utama yang menyebabkan pencetus respon tersebut, yang proses

penyembuhannya menimbulkan kekakuan sendi. Beberapa daerah dari osteonekrosis

biasanya tetap ada pada penyakit stadium lanjut dari penyakit. Kematian tulang dapat

juga disebabkan oleh trauma yang memotong mikrovaskuler sehingga menyebabkan

terputusnya suplai darah pada beberapa area tulang. Pada tepi sendi dekat area

hilangnya kartilago terbentuk osteofit. Hal ini diawali oleh pertumbuhan berlebihan

kartilago baru dan dengan adanya invasi neurovaskuler terjadi pertulangan pada

kondrosit. Osteofit adalah gambaran radiografik yang penting OA, Pada mereka

dengan kelainan bentuk sendi, osteofit tumbuh lebih besar pada area sendi tempat

yang paling banyak mendapatkan pembebanan.(3)

Synovia memproduksi cairan lubrikasi yang meminimalisir stress pada

waktu pergerakan. Pada sendi yang sehat, synovia mengandung lapisan tunggal yang

diskontinu yang terisi lemak dan mengandung dua jenis sel yaitu makrofag dan

fibroblast, tetapi pada OA kadang-kadang menjadi udema dan inflamasi. Terdapat

migrasi makrofag dari perifer ke jaringan. Enzim yang disekresikan oleh sinovium

mencerna matriks pada permukaan kartilago.(39)

19

Kalsium fosfat dan kalsium pirofosfat dapat ditemukan secara mikroskopis

pada sendi stadium akhir OA. Hubungan OA dengan kartilago masih belum jelas,

tetapi pelepasan kartilago pada ruang sendi dan cairan sendi akibat pelepasan enzim

dan rangsangan nosiseptif.(25)

Terdapat kesamaan mendasar pada patogenesis OA berupa kerusakan

rawan sendi serta upaya perbaikan yang tidak sempuma, baik OA pada sendi

penumpu berat tubuh atau bukan.

Osteoartritis terjadi akibat kegagalan kondrosit mensintesis matriks yang

berkualitas dan kegagalan memelihara keseimbangan antara degradasi dan sintesis

matriks ekstraseluler. Perubahan kualitas matriks tersebut termasuk produksi kolagen

tipe I, III, VI dan X yang berlebihan, dan sintesis proteoglikan rantai pendek.

Gangguan keseimbangan antara sintesis dan degradasi matriks termasuk

peningkatan produksi berbagai proteinase (MMPs) yang bersifat katabolik dan

penurunan sintesis inhibitor proteinase (TIMPs) yang bersifat anabolik. Sintesis

kondrosit yang abnormal tersebut disebabkan oleh berbagai sitokin (TNF-α, IL-1),

mediator lipid (prostaglandin), radikal bebas (NO, FtCh), dan konstituen matriks itu

sendiri (fragmen fibronektin). Kondrosit yang teraktivasi memiliki kemampuan

mensintesis berbagai proteinase dan mediator proinflamasi.(28)

Kerusakan tulang rawan sendi pada OA umumnya dimulai dengan suatu proses

fokal, yang kemudian progresif meluas melibatkan kompartemen lainnya serta

mengakibatkan perubahan permukaan rawan sendi, yang selanjutnya mengakibatkan

perubahan kemampuan tulang rawan sendi untuk menahan beban. Secara

mikroskopik, perubahan awal degenerasi tulang rawan sendi nampak sebagai fibrilasi

berupa terbelahnya tulang rawan sendi yang agak paralel dengan permukaan tulang

rawan sendi. Pada stadium lanjut, kerusakan akan mencapai seluruh tulang rawan

sendi sampai ke tulang subkondral.(40)

Perubahan matriks tulang rawan sendi pada awalnya berupa reaksi hipertrofik

yang terlihat sebagai peningkatan sintesis agrekan dan kerusakan kolagen. Kemudian

diikuti dengan peningkatan turnover matriks tulang rawan sendi dengan hasil akhir

20

deplesi komponen utama matriks. Pada stadium akhir terjadi kerusakan dan

hilangnya anyaman kolagen serta hilangnya kemampuan biomekanik tulang rawan

sendi. Keadaan ini disertai pula perubahan pada tulang yaitu pembentukan osteofit

dan penebalan lapisan subkondral. Pada stadium klinik perubahan akibat OA tidak

hanya melibatkan tulang rawan sendi tetapi juga membran sinovia berupa reaksi

inflamasi.(28)

Pada OA didapatkan peningkatan jumlah interleukin-1 (IL-1) dan ekspresi

reseptor IL-1, serta peningkatan jumlah TNF- α dan ekspresi reseptor TNF- α pada

kondrosit. Secara in vitro IL-1 dan TNF- α merupakan aktivator kuat degradasi tulang

rawan sendi. Inducible nitrioxide synthase (iNOS) meningkat pada kondrosit yang

diikuti pembentukan NO. Interlukin-1 dan TNF- α merupakan stimulator kuat NO,

sedangkan NO merupakan mediator penghamba sintesis agrekan.(4)

Proses sintesis matriks tulang rawan sendi terjadi dibawah kontrol 2 (dua)

faktor pertumbuhan utama yaitu insulin like growth factor-l (IGF-1) dan transforming

growth factor-fi (TGF- p). Selain itu berbagai sitokin antiinflamasi dan modulasi

sinovium, tulang rawan sendi dan jaringan lainnya seperti platelet-derived growth

factor (PDGF), IL-4, IL-6, IL-10 dan IL-13 berperan dalam proses anabolik dengan

cara yang berbeda. IGF-1 meningkat pada OA, selain itu juga didapatkan peningkatan

IGF-1 binding proteins (IGFBPs). IGF-1 yang berasal dari tulang rawan sendi

distimulasi oleh IL-1 dan TNF-α. Walaupun terjadi peningkatan IGF-1 pada OA,

ternyata kondrosit kurang memberikan respon untuk sintesis makromolekul, hal ini

disebabkan karena terjadi hambatan oleh IGFBPs yang diregulasi oleh sitokin seperti

IL-1.(35)

Pada OA terdapat bukti terjadinya sinovitis yang akan mempercepat

progresivitas deregulasi tulang rawan sendi, seperti halnya kerusakan sendi pada

artritis rematoid. Pada OA ditemukan peningkatan asam hialuronat, bila kadarnya

dalam serum persisten maka penyakit akan lebih progresif. Cartilage oligomeric

matrix protein (COMP) yang disintesis baik oleh kondrosit maupun oleh sel sinovia

21

akibat rangsangan oleh TGF-P pada keadaan inflamasi, akan meningkat pada pasien

dengan kerusakan sendi progresif.(4)

E. Petanda Molekuler Kerusakan Tulang Rawan Sendi

Sintesis matriks kartilago dan katabolisme merupakan suatu keseimbangan

dinamik yang dipengaruhi oleh sitokin growth factors dan stress mekanik. Sinovia

dan kondrosit mensintesis beberapa faktor pertumbuhan dan sitokin. Beberapa

diantaranya yaitu TNF α dan IL-1. IL-1 memiliki efek transkripsi kartilago ,

menstimulus produksi proteinase dan menekan sintesis matriks kartilago.Kerjanya

serupa dengan TNF α.(41)

NO menghambat sintesis aggrekan dan meningkatkan aktivitas proteinase,

sedangkan BMP-2 merupakan stimulator poten terhadap aktivitas anabolik. Enzim

pada matriks diatur oleh aktivasi inhibitor , seperti TIMP. Growth factors termasuk

suatu jaringan kompleks, seperti insulin like growth factors dan TGF β berperan

merangsang anabolik kondrosit. (41)

Osteoartritis dihubungkan dengan hilangnya keseimbangan normal antara

sintesis dan degradasi makromolekul yang diperlukan untuk membentuk tulang

rawan sendi beserta kemampuan biomekanis dan fungsionalnya. Kerusakan tulang

rawan sendi pada OA menyebabkan degradasi molekul matriks menjadi fragmen-

fragmen yang kemudian dilepas ke dalam cairan sendi, darah dan urin, sehingga

dapat dideteksi. Petanda molekuler (marker) kerusakan tulang rawan sendi tersebut

dapat untuk mendiagnosis, meramal prognosis, memantau penyakit, dan juga untuk

mengidentifikasi mekanisme penyakit tersebut pada tingkat molekuler.(18)

Petanda molekuler OA didefinisikan sebagai suatu molekul yang

konsentrasinya didalam cairan tubuh menunjukkan ukuran satu atau lebih proses

metabolik yang terjadi pada tulang rawan sendi, sinovium dan jaringan sendi lainnya.

Marker tersebut meliputi sitokin, enzim protease dan inhibitomya, komponen matriks

dan fragmennya, antibodi terhadap kolagen matriks, membran protein kondrosit, dan

hormon pertumbuhan.(42)

22

Petanda molekuler mempunyai variasi dalam besar dan ukuran yaitu sebagian

utuh, sebagian dibentuk pada masa sintesis, dan sebagian besar lainnya merupakan

fragmen dari molekul yang mengalami degradasi. Terdapat dua kelompok petanda

molekuler, yaitu petanda langsung dan petanda tidak langsung.(43)

Petanda molekuler langsung merupakan molekul yang pada prinsipnya berasal

dari struktur tulang rawan sendi. Molekul tersebut menunjukkan pengukuran respon

sel atau perubahan jaringan tulang rawan sendi asalnya. Petanda molekuler langsung

ini antara lain terdiri dari: agrekan protein inti, antigen keratin sulfat, kondroitin

sulfat, dan fragmen kolagen tipe II.(18,42)

Petanda molekuler tidak langsung dapat ditemukan pada berbagai jaringan dan

diproduksi oleh beberapa jenis sel. Sebagian besar petanda molekuler tidak langsung

merupakan molekul yang potensial mempengaruhi metabolisme tidak hanya terhadap

kondrosit tetapi juga terhadap sel sinovia dan sel lainnya. Petanda molekuler tidak

langsung ini antara lain terdiri dari: enzim proteolitik (MMP-1 dan MMP-3), TIMP-

1, COMP, hialuronat, sitokin proinflamasi (IL-1, IL-6 dan TNF-α), YKL-40. Petanda

molekuler dapat pula dibedakan atas petanda sintesis dan petanda degradasi. Selain

itu dapat pula dibedakan atas petanda molekuler untuk tulang rawan sendi, sinovia

dan tulang.(15)

F. Interleukin-10

Seperti sitokin lainnya yang menginisiasi dan menginduksi respon

inflamasi, ada sitokin tambahan yang memegang peranan utama terhadap aktivitas

anti inflamasi. Contohnya IL-10. Sitokin anti inflamasi ini adalah suatu molekul

immunoregulator yang mengatur respon sitokin pro inflamasi. Sitokin ini bekerja

secara teratur bersama sitokin inhibitor spesifik dan reseptor sitokin soluble untuk

meregulasi respon imun. Sitokin inhibitor ini bekerja sebagai elemen

immunomodulator yang membatasi efek injury potensial dan suatu reaksi inflamasi.

Pada kondisi patologik mediator anti inflamasi ini melengkapi kontrol yang kurang

terhadap aktivitas pro inflamasi dan menghambat respon imun yang berlebihan.

Selalu terjaganya balans yang dinamik dan berkesinambungan antara komponen

23

sitokin pro dan anti inflamasi pada kondisi fisiologi dan patologik akibat inflamasi

menarik untuk diteliti.(11)

IL-10 adalah anggota keluarga sitokin dimerik nonkovalen yang setiap

cabang mengandung 6 ikatan heliks. IL-10 adalah sitokin 35kD dan memiliki 160

asam amino. IL-10 memiliki nama lain B-TCGF (B Cell Derived T Cell Growth

Factor), CSIF ( Cytokine Sintesis Inhibitory Factor), TGIF ( T Cell Growth

Inhibitory Factor). Reseptor IL-10 yaitu IL-10r termasuk keluarga reseptor sitokin

tipe II dan mengandung rantai cabang yang dihubungkan oleh Jak1 dan Tyk2. STAT

3 adalah molekul yang dihasilkan oleh IL-10. IL-10 dihasilkan oleh aktivasi

makrofag dan sel T regulator. Karena diproduksi dan diinhibisi oleh makrofag

sehingga berguna dalam regulasi feedback negatif. Kerja ini belum begitu jelas,

kapan rangsangan berbeda bekerja terhadap makrofag untuk menghasilkan sitokin

regulator seperti IL-10 atau sebagai sitokin efektor seperti IL12 dan TNF α atau

kapan rangsangan yang sama menimbulkan seluruh produksi tersebut dengan target

kerja yang berbeda.(44)

IL-10 adalah sitokin pleitropik yang diproduksi oleh makrofag, fibroblast

atau sel T. Efek anti inflamasi ini adalah menurunkan efek respon imun yang didapat.

Sitokin ini juga ikut menekan ekspresi MMP sel dan menghambat sintesis IL-1 dan

TNF α melalui promosi dan degradasi mRNA. IL-10 juga diproduksi oleh beberapa

sel non limfoid seperti keratinosit dan beberapa sel tumor..(13)

IL-10 memiliki efek anti inflamasi melalui jalur yang berbeda seperti

supresi produksi sitokin monosit. Efek biologi IL-10 adalah kemampuannya

menghambat fungsi aktivitas makrofag. Makrofag merespon adanya mikroba melalui

sekresi sitokin dan ekspresi kostimulator mengaktivasi sel T dan immune mediated

sel. IL-10 bekerja pada aktivasi makrofag dan menghentikan respon ini yang

mengembalikan sistem ke dalam keadaan status istirahat. IL-10 bekerja sebagai

sitokin regulator yang menghambat produksi IL-12. Pada manusia IL-10 diproduksi

dan didown regulated oleh sel Th1 dan Th2.(45)

24

Sitokin yang diproduksi oleh Th terbagi atas Th1 dan Th2. Th1 termasuk

IL-2, TNF-α, IFN-γ mengaktivasi makrofag dan mempromosikan sel imun untuk

melawan patogen intraseluler. Sel Th1 memproduksi sitokin anti inflamasi seperti IL-

4, IL-10, IL-13.(46) Sitokin Th2 mempromosikan respon imun humoral kuman

patogen ekstra seluler dan alergi.

IL-10 menghambat ekspresi kostimulator dan molekul MHC kelas II pada

makrofag dan sel dendritik. Karena aksi ini maka IL-10 bekerja menghambat

aktivitas sel T dan menghentikan reaksi immune mediated cell.(47)

IL-10 adalah suatu inhibitor hasil produksi makrofag dan sel dendritik dan

dia terlibat dalam pengawasan reaksi imun. Mempunyai fungsi menghambat produksi

sitokin proinflamasi, down regulasi sitokin kelas II dan ekspresi B7-1 dan B7-2,

menghambat differensiasi sel Th 1, menghambat fungsi NK sel, merangsang

proliferasi sel mast dan aktivasi serta differensiasi sel B dan juga memiliki efek

imunostimulator terhadap sel endotel.(48)

Gambar 2. Peranan sitokin anti inflamasi pada differensiasi sel T(48)

OA adalah proses debilitating progresif pada sendi diatrodial yang

dihubungkan dengan proses ketuaan. Meskipun banyak yang diketahui tentang

25

patogenesis OA, pemahaman kita tentang perubahan imunologik masih belum

lengkap.(49)

Ketidakseimbangan antara sintesis dan degradasi matriks ekstraseluler

berperan terhadap perkembangan OA. Faktor yang mempengaruhi degradasi kartilago

adalah sitokin pro inflamasi dan yang menstimulus sintesis kartilago adalah sitokin

anti inflamasi.(50)

Pada kondisi normal, komponen matriks kartilago biasanya secara gradual

terganti. Kondrosit adalah sel yang bertanggung jawab terhadap patofisiologi OA

yang menjaga keseimbangan antara anabolisme dan katabolisme. Protease inhibitor

dan sitokin anti inflamasi bertanggung jawab terhadap proses anabolik tujuannya

untuk fungsi sintesis matriks ekstraseluler dan proliferasi sel. Sitokin pro inflamasi

dan protease bertanggung jawab terhadap proses katabolik.(44)

Gambar 3. Ketidakseimbangan antara faktor anabolisme dan katabolisme

menyebabkan peningkatan protease yang menyebabkan terjadinya OA.(39)

26

Adanya profil monokin yang ditemukan pada kasus OA mengindikasikan

bahwa sel T terlibat pada patogenesis penyakit ini (50)

Inhibitor alami sitokin proinflamasi seperti IL-10 telah ditemukan

peranannya pada jaringan artikuler dan juga pada cairan synovial. Sitokin ini

mempunyai kemampuan menekan berbagai proses inflamasi dari rangsangan sitokin

proinflamasi seperti IL-1 dan TNF α. Sejumlah penelitian menemukan pemakaian

anti katabolik atau sitokin anti inflamasi seperti IL-10 terhadap destruksi kartilago

menguntungkan. Sekarang ada nama obat yaitu recombinant mouse IL-10.(6)

Adanya laporan tentang kerja anti inflamasi IL-10 merangsang untuk

meneliti lebih lanjut peran IL-10 terhadap OA. Minimal weigt bearing melepaskan

sitokin seperti IL-10 dan menurunkan respon inflamasi akut dan promosi sintesis

matriks ekstraseluler untuk kondrosit. (12)

Sitokin pro inflamasi yang diproduksi oleh monosit seperti TNF-α, IL-1 dan

produk anti inflamasi seperti soluble TNF- α, IL-1RA diproduksi oleh makrofag

synovial OA.

Secara in vivo sel T pada cairan synovial dapat memberikan reaksi inflamasi

pada suatu sendi melalui mekanisme multi kompleks(51)

Sebagai sitokin anti inflamasi Th2, IL-10 menghambat produksi sitokin pro

inflamasi oleh monosit dan makrofag synovial. Sitokin IL-10 dapat menghambat

sintesis IL-1 dan TNF- α dan dapat menjadi target potensial untuk terapi(50)

Glukokortikoid dan katekolamin sebagai sebagai hormon stress utama

menghambat produksi sitokin pro inflamasi dan merangsang sitokin anti inflamasi

seperti IL-10(52)

IL-10 dapat dideteksi dengan pemeriksaan ELISA. Nilai yang ditemukan

kadang-kadang kadarnya rendah di bawah limit karena semua sitokin sel Th sulit

untuk dideteksi bersamaan. Problem dalam mengidentifikasi marker Th2 pada

27

manusia adalah tidak adanya clear cut dari dikotomi Th1/Th2.. Kadar tinggi IL-10

cairan synovial ditemukan pada kasus akut dibanding pada orang sehat.(49)

Polimorfisme gen yang mengatur IL-10 dihubungkan dengan kadar

produksi IL-10 yang menurun. Subjek dengan produksi IL-10 yang rendah memiliki

kecendrungan untuk mendapatkan OA familial.(53)

G. Tumor Necrosis Factor-α

TNF α memiliki kerja serupa dengan sitokin IL-1. Sitokin ini juga

merangsang kondrosit untuk mensintesis prostaglandin E2, NO, dan BMP-2 yang

memiliki efek kompleks antara sintesis dan degradasi.(54)

Tumor necrosis factor- α merupakan polipeptida yang terdiri dari 157

residu asam amino. Bentuk sekresi TNF- α yang terdapat dalam sirkulasi adalah

homo-trimer dalam bentuk stabil dengan berat molekul (BM) 51 kDa, dimana

masing-masing subunit terdiri dari peptida dengan BM 17 kDa.(55)

Tumor necrosis factor- α adalah suatu sitokin proinflamasi, yang pada

awalnya diduga hanya dihasilkan oleh makrofag sebagai respon terhadap adanya

endotoksin. Namun ternyata TNF- α juga dihasilkan oleh berbagai sel seperti basofil,

eosinofil, sel mast, sel natural killer (NK), sel T, sel B, keratinosit, sel Kupffer, sel

endotel dan astrosit, sebagai respon terhadap berbagai keadaan misalnya iskemia.(42)

Tumor necrosis factor- α yang dihasilkan terutama oleh makrofag sinovial,

bersama dengan IL-1 merupakan sitokin yang memegang peranan penting dalam

proses destruktif pada OA. Adanya kedua sitokin tersebut yang dihasilkan oleh

sinoviosit atau makrofag yang teraktivasi menimbulkan respon kondrosit melepaskan

kolagenase dan stromelisin yang akan merusak kolagen dan proteoglikan. Dalam

waktu yang bersamaan kondrosit menurunkan sintesis kolagen dan proteoglikan,

meningkatkan produksi prostaglandin £2, serta mengaktivasi osteoklas untuk

mensintesis enzim proteolitik, dengan degradasi matriks rawan sendi sebagai hasil

akhir. Akibat destruksi kolagen dan proteoglikan tersebut terlepas fragmen-fragmen

ke dalam cairan sinovia sehingga terjadi sinovitis. (24)

28

Tumor necrosis factor- α juga menstimulasi fibroblas sinovia untuk

memproduksi IL-6, IL-8 dan PGE2, yang masing-masing berkontribusi pada proses

inflamasi akut dan kronik penyakit OA. Efek proinflamasi TNF- α juga ditunjukkan

dengan aktivitasnya dalam rekruitmen sel-sel inflamasi dan limfosit dari sirkulasi

sistemik melaui peningkatan ekspresi molekul adhesi seperti E-selectin, VCAM-1

dan ICAM-1 pada sel endotel vaskular sinovia.(10)

Aktivasi MMPs diregulasi antara lain oleh urokinase-like plasminogen

activator receptors (uPA-r) yang bersifat memacu dan plasminogen activator

inhibitor-l (PAI-1) yang bersifat menghambat. Pada OA didapatkan defisiensi PAI-1

dan peningkatan uPA-r. Tumor Necrosis Factor- α menyebabkan peningkatan uPA-r

dan menurunkan jumlah PAI-1 sehingga meningkatkan regulasi pengubahan

plasminogen menjadi plasmin. Selanjutnya plasmin mengubah pro-MMPs inaktif

menjadi MMPs aktif seperti stromelisin dan kolagenase.(4,56)

Efek destruktif TNF-a juga berhubungan dengan aktifitasnya sebagai

stimulator poten dalam pembentukan NO dengan mengaktivasi induced nitric oxide

synthase (iNOS). Nitric oxide merupakan aktivator utama respon imun, sebagai

mediator hambatan sintesis agrekan, memiliki aktivitas menghambat antagonis

reseptor IL-1 (IL-lra), menghambat produksi kolagen dan proteoglikan serta

menginduksi apoptosis kondrosit, yang menjadi gambaran utama OA.Aktifitas TNF-a

dihambat oleh antagonis alaminya yang dikenal dengan soluble tumor necrosis factor

receptor antagonist (sTNF-RA).(55)

H. Diagnosis Osteoartritis

OA dapat didiagnosis berdasarkan abnormalitas struktur atau gejala-gejala

akibat kelainan struktural tersebut.(57)

Nyeri sendi pada OA timbul dari struktur periartikuler dan intraartikuler.

Oleh karena kartilago sendi tidak punya saraf nyeri sendi pada OA timbul dari

struktur yang lain.(57)Nyeri pada tulang dihubungkan dengan aktivitas, di mana nyeri

biasanya mucul selama atau setelah melakukan aktivitas dan kemudian menghilang

secara gradual. Misalnya nyeri lutut atau pinggang ketika naik atau turun tangga,

29

nyeri ketika berjalan, atau pada waktu masak. Pada awal penyakit, biasanya

dicetuskan akibat pemakaian berlebih satu atau dua sendi yang sakit seperti jalan

jauh. Kekakuan sendi dapat ditemukan utamanya pagi hari yang berlangsung kurang

dari 30 menit. (58)

Pada sendi lutut, pembengkokan sendi dapat terjadi sebagian dihubungkan

dengan kelemahan otot sendi. Gejala mekanik seperti pembengkokan, atau

penguncian sendi perlu dipikirkan adanya perubahan internal sendi.(1)

Tidak ada pemeriksaan darah rutin yang diindikasikan pada pasien OA.

Pemeriksaan cairan sendi lebih menolong untuk diagnostik dibandingkan

pemeriksaan radiologik. Bila ditemukan cairan sinovial mengandung sel darah putih

> 1000 per ul, kemungkinan adanya arthritis inflamasi atau pseudogout.(25)

Radiologik diindikasikan untuk mengevaluasi nyeri pada sendi tangan yang

kronik dan nyeri pinggul yang diagnosis sulit tanpa adanya konfirmasi radiologik.

Untuk sendi lutut, radiologik dianjurkan jika gejala tidak tipikal untuk OA atau nyeri

pada sendi lutut masih persisten setelah terapi. Pada OA, temuan radiologik tidak

terlalu berhubungan dengan derajat nyeri.(59)

OA adalah penyebab nyeri sendi lutut yang terbanyak ditemukan pada usia

lebih dari 45 tahun, sehingga diagnosis bandingnya banyak. Seperti inflamasi artritis

yang lain, anserine bursitis.

Diagnosis OA biasanya sudah dapat ditegakkan berdasarkan riwayat

penyakit dan pemeriksaan fisis. Pemeriksaan laboratorium rutin hasilnya normal.

Pemeriksaan penunjang yang dapat membantu adalah pemeriksaan radiologis.

Kelainan yang tampak pada pemeriksaan radiologis berupa osteofit pada tepi sendi,

penyempitan celah sendi yang asimetris, sklerosis subkondral, kista subkondral, dan

perubahan struktur anatomi sendi.(57)

Kriteria klasifikasi American College of Rheumatology (ACR) untuk OA

lutut meliputi nyeri sendi dan osteofit (radiologis) disertai paling sedikit 1 dari 3

kriteria di bawah ini :

- usia>50 tahun

30

- kaku pagi hari, lamanya <30 menit

- krepitasi

Secara radiologis OA dapat digradasi menjadi ringan sampai berat

berdasarkan kriteria Kellgren dan Lawrence (tabel 1).(2)

Tabel 1. Gradasi OA secara radiologis menurut kriteria Kellgren dan

Lawrence

0. Normal

1. Possible osteophytes only

2. Definite osteophytes, possible joint space narrowing

3. Moderate osteophytes and/or definite joint space narrowing

4. Large osteophytes, severe joint space narrowing and/or bony sclerosis

I. Visual Analogue Scale (VAS)

Visual analogue scale adalah instrumen pengukuran nyeri yang paling

banyak dipakai dalam berbagai studi klinik dan diterapkan terhadap berbagai jenis

nyeri. Metoda pengukuran ini sebagaimana yang dikembangkan oleh Stevenson KK

dan kawan-kawan dari Pusat Penanganan Nyeri Kanker di Wisconsin USA, terdiri

dari suatu garis lurus sepanjang 10 cm. Garis paling kin menunjukkan tidak ada rasa

nyeri sama sekali, sedangkan garis paling kanan menandakan rasa sangat nyeri.

Kepada pasien diminta untuk memberikan garis tegak lurus pada salah satu tempat

dalam skala sesuai dengan berat nyeri yang dirasakannya.(58)

J. Penatalaksanaan Osteoartritis

Tujuan penangan OA adalah mengurangi nyeri dan meminimalisasi

kehilangan fungsi aktivitas. Adanya nyeri dan kehilangan fungsi, atau adanya

kelemahan sendi, kelelahan atau instabilitas merupakan sasaran penanganan OA

meliputi seluruh bagian ini. Penanganan komperhensif meliputi pendekatan

31

multimodal seperti nonfarmakologik dan farmakologik.Pasien dengan gejala ringan

sampai sedang hanya memerlukan terapi non farmakologik, sedangkan pasien-pasien

dengan nyeri yang membatasi aktivitas memerlukan penanganan keduanya. (60)

Pendekatan non farmakologik meliputi exercise dan koreksi kelainan sendi

sebelumnya. Exercise yang dianjurkan adalah mencegah aktivitas sendi yang

berlebihan, memperbaiki kekuatan dan mengatur otot pada sendi sehingga dapat

melakukan aktivitas dan mencegah beban berlebihan dengan jalan pemakaian

penyangga atau yang lainnya. Gerakan isokinetik dan penguatan isotonik dianggap

lebih efektif. Begitupun seperti latihan aerobik air dan resistensi air dapat ditolerir

pada pasien. Koreksi kelainan sendi dengan jalan operasi atau pemakaian penyangga

dapat mengurangi nyeri pada sendi yang terlibat. Juga termasuk dalam hal ini adalah

pemakaian orthotic pada alas kaki.(61)

Apabila pendekatan nonfarmakologik tidak berhasil atau gejala masih

menetap, dilanjutkan dengan pendekatan lain. Terapi OA saat ini meliputi pemberian

oral, topikal, atau intra artikular. Farmakoterapi itu meliputi golongan asetaminofen,

NSAIDs, COX-2 inhibitors dan injeksi artikular seperti glukokortikoid dan asam

hyaluronat.(20)

Salah satu terapi alternatif untuk OA adalah operasi seperti lavase dan

arthroscopic debridemant. Juga meliputi operasi reposisi kelainan sendi seperti

osteotomi atau knee replacement.

Penatalaksanaan OA yang ideal ditujukan terhadap dua hal, yaitu mengatasi

gejala dan perbaikan aktivitas keseharian (symptom-modifying effect) serta perbaikan

cacat struktural rawan sendi (structure-modifying effect). Penatalaksanaan OA terdiri

dari terapi non-farmakologik, terapi farmakologik sistemik dan lokal, serta tindakan

bedah.(35)

Terapi non-farmakologik meliputi edukasi, terapi fisik, terapi okupasi dan

penurunan berat badan. Edukasi bertujuan meyakinkan pasien untuk dapat mandiri,

tidak selalu tergantung pada orang lain. Walaupun OA tidak dapat disembuhkan,

tetapi kualitas hidup pasien dapat ditingkatkan. Terapi fisik dan rehabilitasi bertujuan