Hoch effiziente asymmetrische Katalyse durch doppelte Aktivierung

von Nucleophil und ElektrophilJun-An Ma und Dominique Cahard

Angew. Chem. 2004, 116, 4666-4683

1. Einleitung

E LS LSENu

Nu E LS

Asymmetrische Katalysereaktionen dienen der stereoselektiven Synthese.

2 Methoden:

a) Wenig reaktive Elektrophile werden mit einer chiralen LewisSäure aktiviert.

Nucleophile reagieren enantioselektiv mit dem Elektrophil-Kat.-Komplex.

b) Wenig reaktive Nucleophile werden mit einer chiralen LewisBase aktiviert.

Elektrophile reagieren enantioselektiv mit dem Nucleophil-Kat.-Komplex.

Problem:

Es gibt viele Reaktionen mit reaktionsträgen Substraten oder einer ineffektiven Enantiomerenbildung.

Lösung:

Gleichzeitige („doppelte“) Aktivierung von Nucleophil und Elektrophil

Nu LB Nu LB Nu EE

LB

Doppelte AktivierungVerwendung einer Kombination von Lewis-Säure und Lewis-Base.

Drei generelle Strategien:

a) Ein bifunktioneller Katalysator fasst getrennte katalytische Einheiten ineinem Molekül zusammen

b) Zwei getrennte Katalysatoren werden erfolgreich zu einem katalytischen System kombiniert

c) Ein Katalysator aktiviert Elektrophile ( oder Nucleophile), wodurch eine reaktive Spezies entsteht, die wiederum Nucleophile ( bzw. Elektrophile) aktivieren kann

LBLS LBLSNu-, E+

E+ Nu-

+LS LBNu-, E+

+LS LB

E+ Nu-

LBNu-

LB

Nu-

LB

Nu- E+

2. Asymmetrische Reduktion von Carbonyl-Verbindungen mit Boranen

-Corey-Bakshi-Shibata-Reduktion

-enantioselektive Reduktion von Ketonen

-Verwendung von Oxazaborolidin-Katalysatoren

sechsgliedriger ÜZ

RS

OH

RL

H

RS

O

RL

CH3BH2

N B

Ph Ph

R

O

N B

Ph Ph

R

O

BH3

RL RS

O

BNO

Ph

Ph

O

H RL

RSBH2

R

RL

RSO

BNO

Ph

Ph

R

BH2

H

HCl, MeOH

BH3 *THF

3. Katalytische asymmetrische Additionen an Carbonyl-Verbindungen

Eine der grundlegenden Reaktionen der organischen Synthese:

-nucleophile Addition metallorganischer Reagenzien oder von TMSCNan Carbonylsubstrate

3.1 Katalytische asymmetrische Alkylierung von Carbonylverbindungen

-Noyori et al.: Alkylierung von Aldehyden mit Diethylzink

- Katalysator: (-)-DAIB

Bis zu 99% ee

(-)-DAIB

HR

O

Et2Zn2) H2O

HR

OHEt

1) 2Mol-% (-)-DAIB

CH3

O

NMe2

Me Me

H

-Carreira et al.: Addition von Trimethylaluminium an aromat. Aldehyde -Katalysator: LewisBase: chiraler Diol-Ligand

LewisSäure:TiF4-Man beachte die besondere Rolle des F wegen seiner hohen Elektronegativität

ArCHO Me3Al

14 Mol-% TiF4

15 Mol-% Diol-Liganden

THF, -10°C bis RT Ar Me

OH

OH

Ph Ph

Ph

OH

Ph

Diol-Ligand

3.1 Katalytische asymmetrische Alkylierung von Carbonylverbindungen

Ti

FOO

FO

Ar H AlMe2

Me

3.2 Katalytische asymmetrische Allylierung von Carbonyl-Verbindungen

-Carreira et al.: Addition von Allyltrimethylsilan an verschiedene

Aldehyde

-Katalysator: TiF4 und (S)-H2Binol (jeweils 10 Mol-%)

OH

OH

(S)-Binol

R H

O

CH2

SiMe3 Kat.

OH

RH

CH2

bis zu 94% ee

Ti

F

O

O F

O

RH

SiMe3

CH2

-Durch chirale Lewis-Basen katalysierte enantioselektive Addition von Allyltrichlorsilanen an Aldehyde:

-LewisBase aktiviert Allyltrichlorsilan

-Aktivierte Siliciumspezies aktiviert dann den Aldehyd

3.2 Katalytische asymmetrische Allylierung von Carbonyl-Verbindungen

-Kočovskŷ et al.: Verwendete Liganden:

N+

O-

OMe

2,2´-Bipyridyl-N-monooxid Isochinolin-N-Oxid

Allylierung aromatischer Aldehyde

-elektronenreiche Aldehyde führen zu niedrigen ee-Werten-elektronenarme Aldehyde führen zu hohen ee-Werten

N+

N

O-

R R

MeMe Me

Me

3.2 Katalytische asymmetrische Allylierung von Carbonyl-Verbindungen

3.3 Katalytische asymmetrische Cyanierung 3.3.1 Cyanosilylierung

N

O

Ph

O

N

Ph

-Corey et al.: Asymmetrische Addition von TMSCN an Aldehyde-Katalysator: LewisBase: Bisoxazolin (A)

LewisSäure: Magnesium-Bisoxazolin-Komplex (B)-Gesamtreaktion:

A B

12 Mol-% A, 20 Mol-% B

R H

O

Me3SiCN

CN

OSiMe3

R

N

O

Ph

CN

O

NMg

PhCl

NC SiMe3 H2O HCN HO-SiMe3

Reaktionsablauf der asymmetrischen Cyanosilylierung:

-Cyanwasserstoff entsteht in situ:

-doppelte Aktivierung durch A und B

3.3.1 Cyanosilylierung

3.3.2 Strecker-artige Reaktionen

H

N

R

Flu

NHFlu

CN

R

9 Mol-% A20 Mol-% TMSCN

120 Mol-% HCNCH2Cl2, -20°C

PPh2

P(O)Ph2

O

OAl Cl

O

-Shibasaki et al.: Ausweitung der Cyanosilylierung auf Imine

(asymmetrische Strecker-Reaktionen)

-Katalysator: Diol-Aluminium-Chlor-Komplex

-wichtig: durch anschließende Schutzgruppenabspaltung und Hydrolyse erhält man die Aminosäuren

H

R

N

Flu

PPh2

Ph2(O)P

O

OAl

Cl

O

N

C

SiMe3

Diol-Aluminium-Chlor-Komplex

A

3.3.2 Strecker-artige Reaktionen

R`

N

R

PPh2

O

9 Mol-% B

150 Mol-% TMSCN

CH3CH2CN, -40 °C

NHNC

R R`

PPh2

O

-Shibasaki et al.: Katalysator: Gadolinium-Komplex

Ligand

CH3

PPh2

O

Ph2CH3

P

O

RL RS

NHP(O)Ph2

P

Ph

PhO

Gd

O

O OO

GdCN

NCO

OO

TMS

O

OO

TMS

F

F

O

P

OH O

F

FO

Ph

Ph

B

4. Katalytische asymmetrische 1,4-Additionen

NPh R

O

H

O

NPh R

O

H

O CN

10 Mol-% Kat.

TMSCN, iPROHToluol

-Jacobsen et al.: 1,4-Additiosreaktionen von Cyanid

-Katalysator: Salen-Aluminium-Komplex

X= Cl, CN, Imidat

N N

O O

tBu tBu

tBu tBu

Al

X

Al-Komplex

70-96%87-98% ee

4. Katalytische asymmetrische 1,4-Additionen

AlO

N N

OCl

AlO

N N

OCN

AlO

N N

OImidat

TMSCN

-TMSCl

Imid1)

2)Al

O

N N

OImidat

AlO

N N

OCN

Komplex Produkt

-Reaktionsabfolge:Wahrscheinlich zweikerniger, doppelt aktivierender Komplex

4. Katalytische asymmetrische 1,4-Additionen

NH

CH3

CH3

CH3

CH3

-Itoh und Kanemesa: Enantioselektive Michael-Addition von Nitromethan an α,β−ungesättigte Carbonyl-Acceptoren-Katalysator: LewisBase: TMP

LewisSäure: Chiraler Ni-aqua-Komplex

TMP2,2,6,6-Tetramethylpiperidin

O

NiON N

O

Ph Ph

L

LL

L = H2O

Ni-aqua-Komplex

bis zu 97%Bis zu 98% ee

R Me

NNMe

O

R` 10 Mol-% Lewissäure

10 Mol-% Lewisbase (TMP)

R Me

NNMe

O

R`

NO2

CH3NO2 / THF 1:1

5. Katalytische asymmetrische Aldolreaktionen

RCHOMe Ar

O

R Ar

OH O

-Trost et al.: Aldolreaktionen mit Aldehyd-Elektrophilen und Keton-und Nitromethan-Nucleophilen-Katalysator: Zweikerniger Zn-Komplex aus Diethylzink und einem Liganden

5 Mol-% Ligand10 Mol-% Et2Zn

M.S. ( 4 Å), -5°C, THF

Ligand

24-79%56-99% ee15 Mol% Ph3P=S

Zink-Ligand-Komplex

Ethan

5. Katalytische asymmetrische Aldolreaktionen

Zink-Ligand-Komplex

Me Ar

O

O

Zn

O

Zn

OO

CH2Ar

R

O H

O

Zn

O

Zn

OO

CH2Ar

R H

O

R

O

O

Zn

O

Zn

O

H

Ar

OMe

Ar O

R

O

O

Zn

O

Zn

O

H

Ar

O

Me Ar

O

R

OH

H

Ar

O

Reaktionsablauf:

1 Äquiv. Ethan

6. Katalytische asymmetrische Mannich-artige Reaktionen

-Trost et al.: -Katalysator:Gleiches System aus Diethylzink und demLiganden, wie bei der asymmetrischen Aldolreaktion

ArOH

O

EtO2C

NAr`

Ar

O

CO2Et

OH

NHAr`

5 Mol-% Ligand10 Mol-% Et2Zn

M.S. ( 4Å ), THF, -5°C

bis zu >98:2 d.r.>99,5% ee

99%

6. Katalytische asymmetrische Mannich-artige Reaktionen

-Jørgensen et al.: Nitro-Mannich-Reaktion von N-geschützten α−Iminoestern mit Nitro-Verbindungen-Katalysator: Bisoxazolin-Kupfer(II)-triflat-Komplex-Produkte: β−Nitro-α−Aminoester

OEtH

O

NC6H4OMe

R NO2

OEt

O

NHC6H4OMe

R

NO220 Mol-% Kat.20 Mol-% Et3N

CH2Cl2, 0 °C

N

OO

NCu

Me Me

Ph PhOTfTfO

Cu

N

N

O

O

N

H4C6OMe

N

H

R

OEt

O

Bisoxazolin-Kupfer(II)-triflat-Komplex

38-81%bis zu 95:5 d.r.bis zu 99% ee

7. Katalytische asymmetrische Ringöffnung von Epoxiden

O

R

R

TMSN3

R

N3R

OTMS

N

R`

OH

R`

OH

R` OH

-Nugent et al.: Ringöffnung von Epoxiden mit Trimethylsilylazid-Katalysator: Zr-Komplexe eines C3-symmetrischen (+)-(S,S,S)-Trialkanolamin-Liganden

Ligand

Zr(OtBu)4 / Ligand59-86%83-93% ee

7. Katalytische asymmetrische Ringöffnung von Epoxiden

-Jacobsen et al.: hydrolytische kinetische Racematspaltung (HKR)terminaler Epoxide-Katalysator: Cobalt-Salen-Komplexe-Herstellung enantiomerenangereicherter Epoxide und 1,2-Diolen.

0,5 Äquiv..

0,5-2,0Mol-% (R,R)-Ligand

N N

O O

tBu tBu

tBu tBu

Co

OAc

L

Cobalt-Salen-Komplex

84-99%ee 86-98%ee

O

R

OH2

O

R R

OH

OH0 °C bis RT

L = Lösemittel

Vorteile:- Synergieeffekt durch Aktivierung von zwei oder mehr reaktiven

Zentren führt zu hohen Reaktionsgeschwindigkeiten

Für doppelte Aktivierung des Typs 1) gilt:

- Reaktionspartner werden durch den Kat. zusammengeführt

- Reaktionspartner werden durch den Kat. räumlich günstig zueinander ausgerichtet

Das Zusammenwirken der beiden letzten Effekte erleichtert die Reaktion in enzymähnlicher Weise

Nachteile:- Durch unerwünschte Wechselwirkung der Lewis-Säure mit der Lewis-Base kann der Katalysator inaktiviert werden

Doppelte Aktivierung

8. Zusammenfassung und Ausblick-Verschiedenen Arbeitsgruppen gelang die Entwicklung vieler Artenmultifunktioneller Katalysatoren für die asymmetrische Synthese

-Folgende Synthesemethoden sind besonders vielversprechend:# CBS-Reduktion# zweikernige Katalysatoren von Shibasaki et al.# Metall-Salen-Komplexe von Jacobsen et al.# chirale zweikernige Zn-Komplex von Trost et al.

-Weiterhin großer Bedarf an neuen multifunktionellen Katalysatoren

Das Konzept der doppelten Aktivierung wird mit großem Aufwand weiterentwickelt