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Stoff der Vorlesung 2

• Knappe Zusammenfassung der letztwöchigen Vorlesung

• Diskussion der E1-‐Eliminierung

• Ionische β-‐Eliminierungen mit Elektrofug ≠ H

• OxidaCon von Alkoholen und Aldehyden unter dem Gesichtspunktformaler β-‐Eliminierungen

E1-Eliminierung: Hauptmerkmale

Substrate: Vor allem 3o, je nach Reaktionsbedingungen auch 2O

Kinetik: 1o Ordnung: Nukleofug-Abspaltung zum Carbokation (wie bei

SN1) geschwindigkeitsbestimmend

Stereoelektronik: p-AO des Kations und zu spaltende C–H-Bindung

koplanar (Hyperkonjugation, σC–H → p)

Saytzew-Regel: E1 → thermodynamisch stabileres (höher substituiertes)

Alken

Lösungsmittel: polar, protisch (wie SN1) stabilisiert Carbeniumion und

Nukleofug (Abgangsgruppe)

Syn in Lösungsmittelkäfig: Basizität der Abgangsgruppe wichtig

Bredtsche Regel: keine E1 falls Abgangsgruppe an Brückenkopf eines

kleinen Polyzyklus (wie Bicyclo[2.2.1]heptan)

Temperatur: Höhere Temperatur begünstigt E1 über SN1

Winkelaufweitung: begünstigt E1 über SN1

E1cb-Eliminierung

eher selten

Anionische Zwischenstufe: σ-Akzeptoren (z. B. F-Substituenten) undπ-Akzeptoren am C-Atom mit dem Elektrofug (H) stabilisieren anionischeZwischenstufe

Kinetik: 2. Ordnung

Aldolkondensation: (Eliminierung aus Aldol)zu spaltende C–H Bindung ⊥ Carbonylgruppe (σC–H→π*C=O)C–OH senkrecht zum Enolat (π Enolat→σ*C–O)

Cyanhydrinspaltung: Elektrofug (H) am Heteroatom (O)

E2-Eliminierung

Substrate: 1° und 2°; häufigste Eliminierung.

Kinetik: 2. Ordnung

Bandbreite: mehr E1-ähnlich - synchron - mehr E1cb-ähnlich

Kontinuierliche Orbitalüberlappung: auf Reaktionskoordinate. anti besser als syn bei acyclischen Substraten, unterschiedlich bei Cyclen

koplanare und parallele Bindungen zu Elektrofug und Nukleofug syn und anti (σC–H→σC'–X*)

Einflüsse: gute AbgangsgruppeBasenstärke und Grösse bestimmen bevorzugte Bildung von

Saytzeff und Hofmann-Produkt. Hofmann-Produkt (weniger hochsubstituiertes Olefin) bei starken σ-Akzeptoren als Abgangsgruppen und

bei voluminösen und starken Basen

E vs. SN allgemein: bei erhöhter Temperatur ist E gegenüber SN bevorzugt.

Inhaltsverzeichnis

1 Eliminierung1.1 Allgemeines und Definitionen1.2. β-Eliminierungen

1.2.1 Allgemeines und Einteilung1.2.2 E1-Eliminierung1.2.3 E1cb-Eliminierung1.2.4 E2-Eliminierung1.2.5 Ionische β-Eliminierung mit Elektrofug ≠ H1.2.6 Oxidation

1.3 Thermisch induzierte β-Eliminierungen1.3.1 Übersicht1.3.2 Esterpyrolyse1.3.3 Verwandte Reaktionen1.3.4 Cyclische Eliminierungen

2 Fragmentierungsreaktionen3 Carbonylverbindungen und Carbonsäurederivate

3.1 Allgemeines3.2 Hydrate, Acetale, Imine, Enamine

3.2.1 Hydratisierung von Carbonylverbindungen3.2.2 Acetalisierung von Aldehyden und Ketonen3.2.3 Reaktion von Ketonen und Aldehyden mit

Stickstoffverbindungen

Ionische β-Eliminierung mit Elektrofug X ≠ H

• I.d.R. höhere Regio- u. Stereoselektivität als bei X = H

• X = Halogen oder Pseudohalogen reduktive Eliminierung

(= Umkehrung der elektrophilen Addition von X2 an ein Alken)

• Angreifende Teilchen: gute (weiche), reduzierende Nukleophile

(H– (LiAlH4), I–, SCN–, N3–, S2–, Se2– , ...)

niedervalente Metallsalze (Cr(II), Sn(II), ...)

elektropositive Metalle (Na, Mg, Ca, Zn, ...)

Stereochemie: hoch stereoselektive anti-Eliminierung (ausser mit niedervalenten Metallen)

Stereochemie der reduktiven Eliminierung

Hoch stereoselektive anti-Eliminierung

Ionische β-Eliminierung mit Elektrofug = Metall

Wenn X = (Übergangs-)Metall statt X = H viel leichtere Elim. ⇐ mBE(C–M) << mBE(C–H)

absolut regioselektive Elim.: H kann nicht gegen M als

Elektrofug konkurrieren

keine Konkurrenz Hofmann vs. Saytzew

Ionische β-Eliminierung mit Elektrofug = Metall

Wenn X = (Übergangs-)Metall statt X = H i.a. hoch stereoselektive anti-Eliminierung, aber ggf. kann auch syn-Elim. erzwungen werden

P. F. Hrudlick, D. Peterson, J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 1464.

mBE [kcal/mol]mBE (Si–C) = 69mBE (Si–O) = 108

Peterson-Olefinierung

Vgl. Wittig-Reaktion, Kap. 3.7.2

H2O

Me3Si

OnPr

nPr

HH

HE

E+ (H3O+)

Me3Si

OHPr

nPr

HH

KH

nPr nPr

Me3Si O

nPrnPrH

H

nPr

nPr

threo

(Z)

100% ANTI

(E)

100% SYN

Pr = C3H7

n-

sauer basisch

Inhaltsverzeichnis


1.2.1 Allgemeines und Einteilung1.2.2 E1-Eliminierung1.2.3 E1cb-Eliminierung1.2.4 E2-Eliminierung1.2.5 Ionische β-Eliminierung1.2.6 Oxidation






Oxidation von Alkoholen mit Cr(VI)

Gängige Oxidationsmittel, z. B. Cr(VI)-Derivate

LM: aq. H2SO4/Aceton (Jones-Oxidation); H2O/HOAc

1° Alkohole Aldehyde ( Carbonsäuren, z. B. auch mit KMnO4)

2° Alkohole Ketone

3° Alkohole ---

Gleichgewichte der Cr(VI)-Spezies in wässriger Lösung:

(CrO3)n + n H2O n H2CrO4 („Chromsäure”)

(CrO3)n + 2n tBuOH n (tBuO)2CrO2 + n H2O („tert-Butylchromat”)

(CrO3)n + n Ac2O n (AcO)2CrO2 („Chromylacetat”)

http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/de/ch/2/vlu/oxidation_reduktion/oxi_alk.vlu.html

Chromsäure: Säure/Base- und Dimerisierungs-Gleichgewichte und Redoxpotentiale

Cr(VI)2O72– + 14 H+ + 6 e– 2 Cr(III)aq. + 7 H2O E0 = + 1.33 V

HCr(VI)O4– + 7 H+ + 3 e– Cr(III)aq. + 4 H2O E0 = + 1.19 V

Redox-Potentiale in wässriger Lösung:

Blutalkoholtest (orange-rotes Cr(VI) grünes Cr(III)):http://www.chemgapedia.de/vsengine/info/en/help/requirements/real.html

H2CrO4

HCrO4–

H2Cr2O7

HCr2O7–

2 HCrO4–

H+ + HCrO4– pKA = 0.74

H+ + CrO42– pKA = 6.49

Dimerisierung: Cr2O72– + H2O K = 35

H+ + HCr2O7– pKA < 0

H+ + Cr2O72– pKA ≈ 0

Mechanismus der Oxidation von Alkoholenmit Cr(VI)

β-Elim.

Oxidation von Alkoholen mit Cr(VI)

via Halbacetal

Gezielte Ox. von 1° Alkoholen zu Aldehyden

Verwendung von • Pyridiniumchlorochromat (PCC) oder• Pyridiniumdichromat (PDC)

Corey

Elias J. Corey, Harvard, Nobelpreis 1990

http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1990/corey.html

Ox. mit Cr(VI): Reaktivität und Spannung

• Gespannte Alkohole reagieren schneller als ungespannte;

• Axiale Cyclohexanole reagieren 3-6 Mal schneller als äquatoriale.

Probleme mit der Chromat-Oxidation

Umweltgift Gebrauchauf kleinere Laborversuche beschränkt

nicht mehr durchführbar in der chemischen Industrie

⇒ "Green Chemistry": umweltverträgliche Oxidationsreaktionen

⇒ Beispiele: • Oxidationsmittel: NaOCl, H2O2 oder O2

• in Gegenwart ungiftiger Metallionen-

katalysatoren (Cu, Fe, ...)

• in wässriger Lösung

Bspl: I. E. Marko et al., Science 1996, 274, 2044

Prostaglandine: Gewebshormone, für Entzündungenverantwortlich

Die schwedischen Forscher Sune Bergström und BengtSamuelsson identifizierten in den 1960er Jahren die ubi-quitär inallen Zellmembranen vorkommende Arachidon-säure alsbiosynthetischen Vorläufer der Prostaglandine.

Bergström, Samuelsson u. Vane: Nobelpreis für Medizin 1982

Cyclooxygenase (COX),Prostaglandin-Biosynthese und

Aspirin

Bändermodell der Cyclooxygenase I(Monomer) mit Salicylsäure (Cyan) und

Häm (rot) mit Eisen(III)-Ion (gelb).

Aufklärung des Wirkprinzips des Aspirins (1971):John R. Vane (GB) beschäftigte sich mit denhormonähnlichen Prostaglandinen, die von Ulf vonEuler (S) zu Beginn der 30er Jahre entdeckt wordenwaren. Vane stellte in Tierexperimenten fest, dassAspirin die Biosynthese eben dieserProstaglandine hemmt.

Prostaglandine: Entzündungsverursacher

Die Prostaglandine modulieren die Immunfuntion über die Lymphocyten. Sie sind an den vaskulärenEntzündungsprocessesn mitbeteiligt und sind potente Vasodilatatoren. Sie erhöhen die Durchlässigkeit der

Gefässe.

Cox-1/Cox-2-Hemmer:Aspirin

NaproxenVoltaren

Aspirin ist der einzige bekannte COX-Inhibitor, der die COX kovalent

modifiziert. Dies erfolgt durch dieirreversible Acetylierung von Ser

530 im Cyclooxygenase-Reaktionszentrum.

Cox-2-Hemmer:Vioxx (wegen Nebenwirkungen

vom Markt genommen)

Salicylsäurederiv.: Vorkommen u. Anwendung

Salix Caprea(Salicaceae = Weidengewächse)

http://www.chemgapedia.de/vsengine/topics/de/vlu/Pharmazie/Arzneimittel/Themenreise_00032Wirk

stoffe/index.html

Umfangreiche Darstellung des Themenkomplexes Aspirin, COXund Prostaglandine (Themenreise Wirkstoffe):

• Assyrische Ärzte (sumerische Periode)Gebrauch von Weidenblättern bei derBehandlung rheumatischer Entzündungen.

• Alte Ägypter kannten fiebersenkende Wirkungder Weidenblätter.

• Hippocrates (um 460 v. Chr.) empfiehltRindenextrakt bei Fieber und zurSchmerzlinderung beim Gebären.

• Erste wissenschaftliche Beschreibung einerklinischen Anwendung (Malaria und andereFieber): Reverend E. Stone, Letter to theRoyal Society of London, 1763.

S. auch: “Hundert Jahre Aspirin® - Die Geschichte des wohlerfolgreichsten Medikaments des letzten Jahrhunderts”, Pharmazie

in unserer Zeit, 2000, 29, 32.

Salicylsäure: Strukturaufklärung u. Gewinnung

Im Körper erfolgt die Glucosidspaltung durch die Darmflora und die Oxidation derbenzylischen OH-Gruppe zur Carbonsäure durch Cytochrom P450 (Leber)

Industrielle Herstellung:• 1874: Friedrich von Heyden, Dresden, spätere Arzneimittelwerke Dresden.• 1897: Felix Hoffmann, Heinrich Dreser, Farbenfabriken vorm. Friedr. Bayer & Co., Elberfeld.

Darst. von Acetylsalicylsäure (Verbesserung von Wirkung u. Verträglichkeit).• 1899: Vermarktung von Acetylsalicylsäure unter dem Namen Aspirin®. Weltjahresproduktion

derzeit 50’000 t.

“Prodrug”

Inhaltsverzeichnis


1.2.1 Allgemeines und Einteilung1.2.2 E1-Eliminierung1.2.3 E1cb-Eliminierung1.2.4 E2-Eliminierung1.2.5 Ionische β-Eliminierung1.2.6 Oxidation






Pericyclische Synchronreaktionen mit 6 e-

Thermisch induzierte β-Eliminierungen

• Intramolekular (Abgangsgr. Y = „interne Base”)• Thermische Aktivierung (Aktivierungsbarrieren sehr variabel)• Konzertierter Ablauf

• 5- oder 6-gliedriger ÜZ Eliminierung streng syn• Mildere Varianten liefern kaum Nebenprodukte (Subst., Umlagerung, ...)

H O

O H O

O

H

O

O

O

H

O

CO2

Pericyclische Synchronreaktionen mit 6 Elektronen

Esterpyrolyse Decarboxylierungvon !-Ketosäuren

!

+ " +

Abgangsgruppe Y

Therm. β-Elim. mit 6-gliedrigem ÜZ

Esterpyrolyse

• Intramolekulare, ± synchrone, e–-Verschiebung (6 Zentren, 3 e–-Paare)

• syn-Eliminierung Konfiguration der entstehenden DB

• Oft Acetate als Substrate

• Hohe Aktivierungsenergie (38-50 kcal/mol) hohe T (400-600 °C) (radikalische) Nebenreaktionen, Verkohlung

OO

R

H

R2 R4R1 R3

OAc

SYNO

H O

R

R2 R4R1 R3

O

H O

R

R2

R1 R3

R4

+

Bsp.:

+

3 : 1500°

Tschugaeff-Elim. (Xanthogenat-Pyrolyse)

• Xanthos (gr.) [ξανθος] = gelb

• Intramolekulare, ± synchrone, e–-Verschiebung (6 Zentren, 3 e–-Paare)

• syn-Eliminierung

• Deutlich niedrigere Aktivierungsenergie als bei Esterpyrolyse

OH

R1

H

R2 R4R3

OH

R2 R4R1 R3S C S

S

H O

SCH3

R2

R1 R3

R4

OS

SCH3

H

R2 R4R1 R3

S

R2 R4R1

O

S

H

R3

CH3SH

S=C=O

CH3I

100-200° + +

ein Xanthogenat

NaH

SYN

Thio-acylierung

Tschugaeff-Eliminierung - Beispiele

Ester- vs. Xanthogenat-Pyrolyse

Thermochemischer Vergleich

OO

R

HO

H O

R

OS

SCH3

HS

H O

SCH3

+

mBE's[kcal/mol] O–H: 111

C=C: 147C=O: 172C–O: 86

!: 526 kcal/mol !: 516 kcal/mol

"H°: +10 kcal/mol

+

C–H: 99C–C: 83C–O: 86C–O: 6C=S: 114

S–H: 88C=C: 147C=O: 172C–S: 65

!: 468 kcal/mol !: 472 kcal/mol

"H°: –4 kcal/mol

""H°: 14 kcal/mol zugunsten von Tschugaeff

C–H: 99C–C: 83C–O: 86C–O: 86C=O: 172

gebildetgebrochen gebrochen gebildet

Ester- vs. Xanthogenat-Pyrolyse

Doppelbindungsregel

π-Doppelbindungen zwischen einem Element der zweiten und einem Elementeiner höheren Periode sind wesentlich schwächer als π-Doppelbindungenzwischen zwei Elementen der zweiten Periode.

Grund: grössere Kovalenzradien schlechtere Überlappung derp-Orbitale!

RC

O

S

RC

S

O

Vergl. auch:

Thiosäure-O-ester Thiosäure-S-ester

!G° ≈ –17 kJ/molR' R'

Verwandte Reaktionen

Verwandte Reaktionen

Retro-oxo-en-Reaktion

Cope-Eliminierung

• Aminoxid-Pyrolyse nach A. C. Cope

• planarer 5-Ring-ÜZ syn-Eliminierung

• Milde Bedingungen (DMSO, R.T.) keine Umlagerungen/Isomerisierungen

Arthur Clay Cope

V. The Cope Era (1945-1964)

MIT Chemistry

Timeline Historyhttp://web.mit.edu/chemistry/www/about/timeline.html

The Cope Era 1945-1964

1945 Arthur C. Cope comes from ColumbiaUniversity to become Chemistry Department Head

Cope-Eliminierung - Beispiel 2

(selbst bei Berücksichtigung der Wannenkonformere)

Selenoxid-Pyrolyse

• Mild procedure for the conversion of epoxides to allylic alcohols. First organoselenium reagent.K. B. Sharpless, R. F. Lauer, J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 2697-2699.

• Electrophilic and nucleophilic organoselenium reagents. New routes to α,β-unsaturated carbonylcompounds. K. B. Sharpless, R. F. Lauer, A. Y. Teranishi, J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 6137-6139.

Prof. Dr. K. C. Nicolaou (Scripps, La Jolla)

20082011

20031996

Sulfoxid-Pyrolyse

Wittig-Variante des Hofmann-Abbaus

Starke Base (PhLi oder MeLi) deprotoniert α-Stellung der Ammoniumgruppe

entstehendes Ylid (inneres Salz) geht spontane syn-Eliminierung ein Stereochemie meist entgegengesetzt zur Hofmann-Eliminierung

Wittig-Variante der Hofmann-Eliminierung vs.Hofmann-Eliminierung

NMe2CH2–

HA

HB

– NMe2CH2HA 52%, cis

– NMe2CH2HB12%, trans

NMe3+

HA

HB

– NMe3 – BHB 36%, cis

53%, trans

+ B

– NMe3 – BHA

syn-Eliminierung

anti-Eliminierung

NMe3+

HB

HA

H

NMe3+

HB

HAH

Wittig-Variante

Hofmann-E.

Therm. β-Elim. mit 5-gliedrigem ÜZ

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