05/05/2017

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GMSI et Myélome

DIU Onco-gériatrie

Dr Sylvain Choquet

Groupe Hospitalier Pitié-SalpêtrièreMai 2017

PHYSIOLOGIE

Les anticorps

Le plasmocyte Isotypes

� Ig complète IgG, IgA, IgM, IgD, IgE

� Ig incomplète� chaînes légères kappa ou lambda

� chaînes lourdes γ, α ou µ (δ, ε)

Répartition κ / λ

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IElectrophorèse

des protides

Principe de l’électrophorèse

500 V

Principe de l’électrophorèse

Electrophorèse capillaire

Electrophorèse capillaire

20 à 60,000 V

Force électrophorétique

Electrophorèse capillaire

ForceÉlectro-osmotique

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l’électrophorèse capillaire Electrophorèse des

protides

2- les résultats

Caractériser l’anticorps

Immunoélectrophorèse Immunofixation

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Immuno-fixation Immuno-soustraction

Immuno-soustractionCas particuliers

• Pic migrant en β

• Hypogammaglobulinémie

Cas particulier : hypogammaglobulinémie

Dosage des chaînes légères libres

circulantes

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Identification ou dosage des chaînes légères

anti-chaînes légèreslibres et liées

et anti-chaînes légèreslibres (CLL)

libres et liées

libres

Sensibilité des différentes techniques pour la détection des CLL

Sérum (mg/L) Urine (mg/L)

Electrophorèse 500 - 200010

(si concentration)Immunofixation

ouImmuno-

électrophorèse

100 - 50010 - 30

(si concentration)

Dosage de CLL 2 - 30,5

(si urines limpides)

Physiopathologie

g/L mg/L

CLL Kappa

(monomère)

CLL Lambda

(dimère)

Plasmocyte

κ = 3 - 20 mg/lλ = 5 - 25 mg/lκ/λ = 0,25 – 1,6 (3 si ins rénale)

Myélome à CLL kappa et IR

CLL abaissées = anormal Une technique plus récente:

dosage des isotypes

(Hevylite®)

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Hevylite®

Ac polyclonaux de mouton

Hevylite®

IgGκ IgGλ IgAκ IgAλ IgMκ IgMλ

Hevylite results:IgAκ = 17.4 g/lIgAλ = 0.22 g/lIgAκ/IgAλ = 80.56

IgAκ

Normal serum

Myélome IgA

LE TEST HEVYLITE TM – Intérêt Identification, quantification et typage

� Migration des IgA en Beta intégration du pic difficile

�HEVYLITETM: utilisation du ratio Igκ/Igλ

Urines des 24h

m.osseuse

500 mg/J

sérum

5 -30 mg/L

rein : réabsorption

10-30 g/J

urine

# 0

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Protéinurie des 24h

Un piège fréquent !

CAT devant un pic monoclonal

ICe qui n’est pas un pic

monoclonal

� Protidémie : 65� Alb. 39� α1 2� α2 8,3� β 6� γ 9,7

� IgG 10,1 � IgA 1,6� IgM 2

� Aspect oligoclonal des IgG et IgM

G A M κ λT

� Immunofixation

� Électrophorèse Résultats (g/L)

� Commentaires

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8

Hypergammapathie polyclonale Bloc β−γ

Autres protéines

Hémoglobine

Hémoglobine Fibrinogène

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9

II cas complexes

Inflammation + hypoγ + pic en β

� Protidémie : 36 �� Alb. 23,4 �� α1 1,3� α2 3,7� β 2,7 � γ 4,9 �� Pic(1) 1,3� Pic(2) 2,1

� IgG 2 �� IgA < 0,2 �� IgM 0,2 �

� Chaînes légères libres λ ? � IgE λ ?� IgD λ ?

G A M κ λT

Résultats (g/L)� Électrophorèse

� Immunofixation

� Hypothèses

� Protidémie : 36 �� Alb. 23,4 �� α1 1,3� α2 3,7� β 2,7 � γ 4,9 �� Pic(1) 1,3� Pic(2) 2,1

� IgD λ monoclonale (pic évalué à 2,1 g/L)

� Chaînes légères libres λ monoclonales (pic évalué à 1,3 g/L)

D κlibre

λlibre

E λT

Résultats (g/L)� Électrophorèse

� Immunofixation

� Commentaires

λ libreIgD λ

IIOrientation rapide

Critères en défaveur d’une GMSIElectrophorèse

• Hypogammaglobulinémie associée

• Evolution des pics

• Taux élevé

médianes = IgG 15g/l

IgA 10g/l

IgM 7 g/lGregersen Br J Haematol 2001

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Critères en défaveur d’une GMSIautres

• ↑ Ca++

• Lésions osseuses

• Adénopathies

• Neuropathie

• Signes d’amylose

CAT selon le pic

• IgM → NFS, imagerie (TDM)Si doute = BOM ou myélogramme + phénotypage

• Reste → NFS, Ca++, protéinurie des 24h, RXSi doute = myélogramme

NB: si pic ≥ 30g/l = myélome indolent (« smoldering MM »)

Myélogramme inutile

• Pas de signe CRAB

• CLL normales

• IgM ou IgG < 15g/l

• IgA < 5g/l

Consensus IMW 2017

Si myélogramme : FISH

• Sur cellules triées

• t(4;14)

• del (17p)

• 1q

Consensus IMW 2017

GMSI Prévalence

> 50% des pics monoclonaux

• 3,2% >50 ans

• >5% après 70 ans

• 9% après 85 ans

♂ = ♀

Kyle N Engl J Med2006

GMSI présentation

• IgG 66%

• IgM 19%

• IgA 10%

• Biclonal 3%

• .κ ou λ : 2% (60% de κ)

Gregersen Br J Haematol 2001

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GMSI risque évolutif

• Pic IgM : risque = 1,5% par an

• Autres : risque = 1% par an

GMSI risque évolutif

• Critères : IgA ou IgM

pic > 15g/l

κ/λ anormal

• Scores 0 = 5% à 20 ans

1 = 21%

2 = 37%

3 = 58%Rajkumar Blood 2005

GMSI suivi

• 1° fois à 3 mois puis / an

• IgM = NFS, LDH, EPS

• Autres = NFS, Ca++, protéinurie des 24h, EPS

Myélome multiple

BFU-meg CFU-GM CFU-E CFU-B

BFU-E

CFU-E

CFU-T

Proérythro-blaste

Erythroblaste

Réticulocyte

ErythrocyteBasophileEosinophile

NeutrophileMacrophage

Plaquettes

Mégacaryocyte

Proméga-caryoblaste

Monocyte

Promonocyte

Myélocyte

Promyélo-blaste

Promyélo-blaste

Promyélo-blaste

Myélocyte Myélocyte

Monoblaste Myéloblaste Myéloblaste Myéloblaste

CFU-B

Cellule T Cellule B

Plasmocyte

Celllule souchelymphoïde

Cellule souche

Cellulesouche

myéloïde

Lymphoblaste

LYMPHOPOÏESEMYELOPOÏESE

Myélome

Epidémiologie

Tout âge confondu

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INC 2010

4/100,000 par an

PrévalenceEtats Unis : 61 642 (33 522 ♂ 28 120 ♀)1

1SEER Cancer Statistics Review 2007

2INVS données 2005

IncidenceFrance : 4516 (2445 ♂ 2071 ♀)2

Incidence des hémopathies (1)

36%

7%15%

12%

0%

1%

4%

9%

10%

4%

2%

0%

LNH

Hodgkin

Myélome

LLC/LL

LPL

Tricho

LAL/LL

Lymphoïde:autresLAM

LMC

LeucémiesautresDivers

(1) Morton et al. Blood2006; 107: 265-76

Incidenceselon l’ethnie

Ethnie ♂ ♀

Tous 7,1 4,5

Caucasiens 6,7 4,1

Noirs 14,3 10

Asiatiques 4 2,8

Hispaniques 6,3 4,6

(/105)

EVOLUTION DANS LE TEMPS

EVOLUTION

INVS 2010

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EVOLUTION

Une maladie du sujet âgé ?

Âge médian au diagnostic:

70 ans

♂ 69 ans ♀ 71 ans

Age au diagnostic

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

[00;04] [10;14] [20;24] [30;34] [40;44] [50;54] [60;64] [70;74] [80;84]

Myélome H

Cancers H

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

[00;04] [15;19] [30;34] [45;49] [60;64] [75;79]

Myélome F

Cancers F

Myélome Evolution de l’incidence et de la mortalité par cancer en France de 1980 à 2005, Rapport de l’INVS, 30/01/2008

Orientation

Biologie

Orientation:rouleaux

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• Anémie …

• Insuffisance rénale (iatrogène…)

• Protéinurie

• ↑ Ca++

Clinique

CliniqueCompression médullaire

Imagerie:Lésions osseuses

Pourquoi des lacunes ?ostéoclastes ostéoblastes

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15

Lésions osseuses Lésions osseuses

Lésions osseuses Lésions osseuses

Lésions osseuses Lésions osseuses

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IRM corps entierBilan recommandé au diagnostic

• RX classiques : crâne F/P, rachis F/P, humérus, fémure, bassin (F)

• IRM: rachis et bassin

Tumeurs plasmocytaires

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TEP-scanner

(tomographie par émission de positron)

Principes de la TEP

Radioactivité α

Radioactivité β

Radioactivité γ

Réactif

Demi-vie = 110 mn

Fluorine-18

Machine

DDD

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18

TEP-scanner

Apport du TEP scanner

Diagnostic

Diagnostic:myélogramme

Immunophénotypage médullaire

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Critères pronostiques

Quand traiter ?

Propositions de l’IMWG

• Lyses / tassements

• Ca++ ≥ 2,75 mM

• Hb ≤ 10 g/dl

• Créatininémie ≥ 173 µM

• Amylose

• Infections récurrentes

Br J Haematol 2003; 121 : 749-57

alcemia

enal

nemia

one

Traitement des Myélomes indolents

• Plasmocytose médullaire > 60%

• > 1 lésion focale > 5mm en IRM ou TEP

• Rapport CLL > 100

Médiane de progression: 6 – 12 – 18 mois

AutresCritères pronostiques

Caryotype

FISH

Caryotype

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β2 microglobuline

Albumine

International Staging System(ISS)

Stade Paramètres Survie médiane

1 β2 < 3,5 mg/l

Albumine > 35g/l

62 mois

2 β2 < 5,5 mg/l ou

Albumine < 35g/l

44 mois

3 β2 > 5,5 mg/l 29 mois

Greipp et al. J Clin Oncol2005

Revised-ISS

Palumbo et al. JCO2015;33: 2863-9

Revised-ISS

Sans autogreffe Avec autogreffe

Palumbo et al. JCO2015;33: 2863-9

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Traitements

Suivi des myélomes indolents

- Risque standard :/3 mois 5 ans puis /6 mois 5 ans puis /an

- Risque faible (pic < 30g/l et rapport CLL < 8à 3 mois puis /6 mois

Consensus IMW 2017

- Si 1 lésion IRM: refaire à 6 mois

Traitement : les classiques

• Types de traitement:

� chimiothérapie orale

Melphalan (Alkeran®)

Les moutardes azotées

Mésappariement Chimiothérapie orale

« Alexanian »

Melphalan

+

Prednisone

dexaméthasone

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Traitement : les classiques

• Types de traitement:

� chimiothérapie orale

� chimiothérapie IV

… Brian GM DURIE et al.

Etudes initiées entre 1982 et 1992

33 mois

Survie globale

18 mois

Survie sans évènement

AVEC LES VIEUX POTS…

adénine

endoxan

BENDAMUSTINE

LEVACT ®

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IMIDs

+ dexaméthasone +/- cyclophosphamide

IMIDs

Prévention des thrombosessous IMIDs

• AVK fables doses

• HBPM en préventif

• Aspirine nourrisson

Thalidomide

• Per os

• Synergie avec la dexaméthasone

• II = • Somnolence

• Constipation

• Neuropathie

• Thromboses

Lénalidomid & PomalidomidRevlimid® & Imnovid ®

• Per os 21j/28j

• Lenalidomid = 25mg/j

• Pomalidomid = 4mg/j

• Effets secondaires: pancytopénie

thromboses

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Lenalidomide – dexamethasonevs

MPThal

mois mois

Survie sans progression Survie globale

Len-dex continuc

Len-dex 18 cyclesMPThal 18 cycles

25,5 mois

20,7 mois21,2 mois

p<0,001

59%56%51%

p<0,02

AMM lénalidomide 1° ligneMPThal : Melphalan 0,25 mg/kg/j x 4j + prednisone 2 mg/kg/j x 4j + Thalidomide 200mg/jLenDex : Lénalidomide 25 mg/j 21j/28j + dexaméthasone 40 mg/semaine

Benboubker et al. NEJM 2014

Les « OMIB »

Bortezomib (Velcade®)

Dégradation des protéines

I-κB, NF-κB et protéasome

I- κB NF-κB

I- κB

IKK

NF-κB+

I- κBUb

UbUb

Ub-E3ligase Adhésion

Anti-apoptose- bcl-2

Cytokines-IL-2-IL-6-TNF-VEGF

NF-κB

Bortezomib

Bortézomib en pratique

• (IV) SC x 2/ semaine 2 semaines/3

• Sujet âgé : 1 fois/semaine

• Effets secondaires:

- thrombopénie

- (neuropathie périphérique)

- asthénie

- hypotension orthostatique, diarrhées

Carfilzomib

IV 2 fois par semaine

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Carfilzomib Rev Dex vs Rev Dex

Facteurs de risques

KRdRd

Aspire

KRd(n = 396)

Rd(n = 396)

SSP médiane (mois) 26,3 17,6

HR (KRd/Rd) [IC95] 0,69 (0,57-0,83)

p < 0,0001

Carfilzomib Dex vs Bort Dex

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Pro

port

ion

Su

rviv

ing

With

out

Pro

gre

ssio

n

0

Months Since Randomization

KdVd

Kd(n=464)

171 (37)18.7

Vd(n=465)

243 (52)9.4

0.53 (0.44–0.65)1-sided P<0.0001

Disease progression or death – n (%)Median PFS – monthsHR for Kd vs Vd (95% CI)

6 12 18 24 30

ENDEAVOR

SSP

Carfilzomib Dex vs Bort Dex

Pro

port

ion

Sur

vivi

ng

Kd(n=464)

75 (16)NE

Death – n (%)Median OS – monthsHR for Kd vs. Vd (95% CI)

Vd(n=465)

88 (19)24.3

0.79 (0.58–1.08)1-sided P=0.066

0

Months Since Randomization

KdVd

6 12 18 24 30

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

ENDEAVOR

SG

148

AE, %Kd (n=463) Vd (n=456)

All grade Grade ≥3 All grade Grade ≥3

Nonhematologic AEs (preferred term)

Diarrhea 31 4 38 8

Fatigue 29 5 29 7

Dyspnea 29 5 13 2.2

Pyrexia 28 2.4 14 0.7

Constipation 15 0.4 27 2.0

Peripheral neuropathy 9 1.3 27 5

Insomnia 25 1.5 26 2.4

Cough 25 0 14 0.2

Hypertension 25 9 9 3

Peripheral edema 22 0.9 17 0.7

Asthenia 20 4 16 3

AE, adverse event; Kd, carfilzomib and dexamethasone; Vd, bortezomib and dexamethasone. Carfilzomib is not approved in EU

Tolérance du Carfilzomib

IxazomibNinlaro®

Per os

Arrivée des anticorps monoclonaux

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Daratumumab (anti CD38) Dara – Lén – Dex (Pollux)

Dara – Lén – Dex (Pollux)

San Miguel et al. IMW 2017

Dara – Lén – Dex (Pollux)

San Miguel et al. IMW 2017

Dara – Bort – Dex (Castor) Dara – Bort – Dex (Castor)

05/05/2017

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Panobinostat

Inhibiteur HDAC

Panobinostat + bortezomib + dex Panorama 1

Panobinostat : 20mg per osBortezomib: 1,3 mg/m2

Dexaméthasone : 20mg San Miguel et al. Lancet oncol 2014

n = 768

Panorama 1

SSP

Panorama 1

SG

05/05/2017

28

Panobinostat – Bort – Dex (Panorama 1)≥ 2 lignes – dont IMiD et Bort

Su

rvie

san

s p

rogr

essi

on

Richardson PG et al. Blood 2016

Recommandations

1° ligne

• Patients non autogreffables– Melphalan + prednisone + thalidomide (MPThal)

– Lenalidomide + dexaméthasone (Rd)

– Melphalan + prednisone + velcade (VMP)

Recos ESMO 2017:

- VMP, VRD, Rd

- Seconde option: VCD, MPThal

- Autres options: BendaP, CTD, MP

Rechute

• Évolution lente : surveillance

• Réponse prolongée : même traitement

• Revlimid / thalidomide / velcade / bendamustine/ pomalidomide…

ESMO

D’après ESMO Guidelines 2017; Moreau et al. Ann Oncol, in press

1re rechute après un traitement par Immunomodulateurs

Schéma à 2 traitements

Kd/Vd

Schéma à 2 traitements

Kd/Vd

KD : Carfilzomib – DexaméthasoneVd : Bortézomib Dexaméthasone

VCD : Bortézomib Cyclophosphamide DexaméthasonePano VD : Panobinostat Bortézomib DexaméthasoneElo VD : Elotuzumab Bortézomib DexaméthasoneDara-VD : Daratumumab Bortézomib Dexaméthasone

Rd : Lénalidomide Dexaméthasone

KRd : Carfilzomib Lénalidomide DexaméthasoneIxaRD : Ixazomib Lénalidomide DexaméthasoneElo RD : Elotuzumab Lénalidomide DexaméthasoneDara-RD : Daratumumab Lénalidomide Dexaméthasone

Schéma à 3 traitements basé sur

le bortézomibVCD ou Pano-VD ou Elo-VD ou Dara-VD

Schéma à 3 traitements basé sur

le bortézomibVCD ou Pano-VD ou Elo-VD ou Dara-VD

1re rechute après un traitement par bortézomib

Schéma à 2 traitements

Rd

Schéma à 2 traitements

Rd

Schéma à 3 traitements basé sur

le lénalidomideKRd ou Ixa-RD ou

Elo-RD ou Dara-RD

Schéma à 3 traitements basé sur

le lénalidomideKRd ou Ixa-RD ou

Elo-RD ou Dara-RD

A partir de la 2 e rechute

Traitements triples basés sur le pomalidomidePomalidomide Dexaméthasone en association avec

cyclophosphamide, ixazomib, bortézomib, daratumumab ou élotuzumab

Traitements triples basés sur le pomalidomidePomalidomide Dexaméthasone en association avec

cyclophosphamide, ixazomib, bortézomib, daratumumab ou élotuzumab

Daratumumabseul ou en association

Daratumumabseul ou en association

Essai thérapeutique

Essai thérapeutique

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En cas d’insuffisance rénale sévère

• Eviter le thalidomide

• Revlimid : 5m/j 21j/28j

• Velcade : doses inchangées

• Bendamustine: pas de changement jusqu’à cc 10ml/mn

Une maladie complexe

Traitement

symptomatique

Cimentoplastie

Diphosphonates Pronostic

Sans autogreffe Avec autogreffe

Survie observée Survie attendue

JCO 2010, 22/02 en ligne

< 50 ans = 6,4 ans

≥ 80 ans = 2,5 ans

< 40 ans = perte de 36,1 ans

≥ 80 ans = perte de 4,6 ans

n = 10549

05/05/2017

30

Et en France …

INvS – INCa 2013

Et en France …

INvS – INCa 2013

ConclusionSEER

(Surveillance, Epidemiology and End Results)