1

Onco-urologie & GériatrieCancer de la prostate

> 75 ans ou Espérance de vie < 10 ans

Vieux : 65 ans et plus· Jeunes vieux 65-74 ans· Vieux : 75 –84 ans· Très vieux : plus de 85 ans

Rappel Anatomique et Physiologique

Epidémiologie, Incidence en fonction de l’âge

Définition & Diagnostic

Classification & options thérapeutiques

Onco-urologie & GériatrieCancer de la prostate

Dis

cuss

ion

auto

ur d

u su

jet a

gé

2

Anatomie & Physiologie:

Carrefour uro-génital � Σ & Φ

Développement & Croissance androgéno-dépendante� Traitement

Variabilité morphologique lors du vieillissement

Epithélium glandulaire & mésenchyme fibro-musculaire� Cancer : Épithélium glandulaire(Zone périphérique)

& Hyperplasie Bénigne : Mésenchyme(Zone Transitionnelle)

Sécrétions androgéno-dépendantes (fluide séminal)� PSA (Prostate Specific Antigen)

BASES

ANATOMIQUES

LES FONCTIONS

Relaislymphatiques

F. Rénale

Fertilité

Ejaculation

Erection

Continence

Inguinal

Iliaques

Lombo-Aortique

3

Rappel Anatomique et Physiologique

Epidémiologie, Incidence en fonction de l’âge

Définition & Diagnostic

Classification & options thérapeutiques

Onco-urologie & GériatrieCancer de la prostate

Dis

cuss

ion

auto

ur d

u su

jet a

gé

Cancers de la prostate

Néoplasie multiclonale

Proliférative

Non métastatique

Androgéno-dépendante(Andropause physiologique ou thérapeutique)

Néoplasie clonale

Proliférative & Métastatique

Résistante à la castration

Mortalité

Cas Incidents(effet Dépistage)

Estimated age-standardised rates (World) per 100,000

4

BASES EPIDEMIOLOGIQUES

8876

3574 265185

9275

21326

0

10000

20000

30000

40000

50000

60000

Prostate Vessie Rein Testicule Colon Poumon

Nouveaux

Dècés

Hommes 2012 en France

BASES EPIDEMIOLOGIQUES

Ca Prostate 2012 en France

5

ASA Homme 70 ans 1 ......... 14, 8 ans2 ......... 12, 9 “3 ......... 8, 4 “4 ......... 2, 8 “

*ASA : American Society of Anesthesiology

321

4

?

BREST- DIJON – PARIS (UPMC) -REIMS (1317 BP+ 2012-201 3)

France 2012:

56.841 nouveaux cas & 8.876 morts

6

Relative reduction in Pca metastasis of 53% and Pca mortality of 37%

Sauf Facteurs génétiques� 50%↓† (2014)

Dépistage du cancer de la prostate Les recommandations ANAES

7

2003

L'Association Française d'Urologie recommande :

• l’information des hommes sur les risques et bénéfices

du dépistage du cancer de la prostate par le dosage du

PSA et des traitements induits

• le dépistage du cancer de la prostate par le dosage du

PSA total et un toucher rectal tous les ans entre 50 et

75 ans et dès 45 ans s'il existe un risque familial ou

ethnique

+ Recommandations de prise en charge et suivi

+ Protocoles surveillance active et TT focal

+ Évaluation des pratiques

Des opposants systématiques …

des malades partagés…

"Pas assez de dépistage !"

"Trop de traitements"

"Trop d’effets secondaires !"

8

†globale

SurTraitement

PSA+∆ ∆ ∆ ∆ Précoce

†CaP

†globale

Dépistage†globale

†CaP

SurveillanceTt Focal

Prévention secondaire

Traitement

Pas de PSA

?

• Protéase (KLK3) [variants Gx] qui liquéfie le sperme

• Spécifique de l’épithélium glandulaire prostatique

• Régulé par les androgènes

• Passage sanguin selon la sécrétion et de l’intégrité des membranes basales

L’Antigène Prostatique Spécifique (PSA)

Adénome Infection - inflammation Cancer

5αR

T�DHT�AR�PSA

���� PSA sanguinComment l’interpréter ?

9

Manipulations prostatiques:

TR, Echo-Tr ….� + 1ng/ml

Uretro-cystoscopies, Biopsies… � +++++++++

Règle des 7 demi-vies � 21 jours

Interprétation du taux sanguin du PSA

Infection urinaire � +++++++++� Non interprétable

Statut hormonal:

Obésité

PADAM

Inh. 5 α réductase (finastéride ou dutasteride)

Hypertrophie prostatique& Inflammation

Troubles mictionnels: IPSS

Volume prostatique

Testostéronémie biodisponible

Hypertrophie prostatique symptomatique

prévalence clinique 30% entre 40 et 70 ans

0

3

10

Variations confondantes

PSA ng /ml

% Menover 50y

VPP VPPRepeat BP %

0- 1,9 67 nd nd2- 3,9 15 5 204- 5,9 10 10 306- 9,9 5 15 4010 & > 3 30 50

0

10

20

30

40

50

60

70

Pou

rcen

tage

0-2 2-4 4-6 6-10 >10PSA-CNAM

Histogramme

Distribution of PSA ranges

BP%

10

0 20 40 60 80 100 120 140

0

5

10

15

20

25

PS

A (

ng/m

l)

Volume (Echo-TR)

1,000

1,500

2,000

Conséquences de l'hypertrophie prostatique sur le taux de PSA et la débimétrie ?

Qmax

<10> 10

O. Cussenot données CeRePP (http://www.cerepp.org/)

0 2 4

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

0

200

400

600

800

1000

1200

Prostate Cancer Deaths Prevented / 1000 Men

No. of PSA tests / 10000 Men No. of Biopsies / 10000 Men

No Screening

50-75y/1y/(4ng)

50-75y/1y/(2,5ng)

40,45y(2ng);50-75/1y(4ng)

40,45y(2ng);50-75/2y(4ng)

Efficiency of PSA Screening Strategies

11

Taux standardisé PSA/Age3.93 millions PSAt 2004 ����4.99 millions 2007

C. Stephan and al, 2012

40

PHi= (proPSA/fPSA) x √√√√PSA

Blood markers

12

Urinary markers

PCA3 & T2ERG Scores

PCA3>25 ���� cancer ≥0.5 cm3

(106 cas) Ploussard G et al. Eur.Urol 2011

AUC

PCA3-Score(>38) 0,69

T2+PCA3 (>43) 0,71

T2-Score (>12) 0,68

PSAD >11 0,68

Gleason score >6

Rappel Anatomique et Physiologique

Epidémiologie, Incidence en fonction de l’âge

Définition & Diagnostic

Classification & options thérapeutiques

Onco-urologie & GériatrieCancer de la prostate

Dis

cuss

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auto

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gé

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Définitions des cancers de la prostate

Histologie: Adénocarcinome (Racémase+/p63-)

Précurseurs:Néoplasies intra-épithélialesAtrophie inflammatoire proliférativeMicrofoyers < 1mm

Signification clinique:Cancer « microscopique »Cancer « biologique »Cancer « clinique »

Infra-cliniques

P63- / racémase+

Indolent Evolutif

DIAGNOSTIC: Biopsies de Prostate

Sous contrôle échographique10 à 12 biopsies (Zone périphérique) (18 Gauge 0,82 x 17 mm)+ Biopsie (fusion/image) des lésions suspectes (Nodul es en IRM)Anesthésie locale (sauf BP saturation)

ECBU / Crase sanguine normaleAntibioprophylaxie +/- lavement

Incidents: # 10%Rectorragie, Hemospermie, Hématurie, Pollakiurie

Complications: <10%Prostatite � SepticémieRétention vésicale aigueHémorragie

Fiabilité: # 70%

14

TOUCHER RECTAL

Sensibilité de la palpation

Baumgart LA et al Cancer Epidemiol 2010, 34 : 79Kowalik CG et al, Prostate Cancer Prostatic Dis 2011

Plus difficile que pour palpation mammaire : 5mm vs 3mmConsistance relative et taille sont les deux discriminants

ECHOGRAPHIQUE

• Mesure de paroi vésicale (Blatt J Urol 2008)

– Absence de corrélation entre urodynamique et

echographie : 18 à 21 mm

– Outil de suivi ?

• Mesure de la protrusion prostatique (Kegin urology 2007)

– > 10 mm : corrélation avec obstruction et risque de

rétention

15

% o

f pos

itive

cor

es

Validation of the European Society of Urogenital Ra diology Scoring System for Prostate Cancer Diagnosi s on Multiparametric Magnetic Resonance Imaging in a Cohort of Repeat Biopsy Patients , Portalez D, Mozer P, Cornud F, Renard-Penna R, Misrai V, Thoulouzan M, Malavaud B. Eur Urol. 2012 Jun 27.

MRI Functional Imaging

MRI using morphologic (T2-weighted imaging [T2WI]

MRI using functional sequences

• MRS: spectroscopy

• DWI: diffusion-weighted imaging

• DCE: dynamic contrast-enhanced

First round of targeted biopsies with magnetic reso nance imaging/ultrasound-fusion images compared to conventional ultrasound-guided trans-rectal biopsies for the diagnosis of localised pros tate cancer.Mozer P, Rouprêt M, Le Cossec C, Granger B, Comperat E, de Gorski A, Cussenot O, Renard-Penna R. BJU Int. 2014 Feb

TEP 18F or 11C-CHOLINE (18F or 11C-ACETATE)

Acetate ���� lipid synthesisCholine ����phosphatidylCholine (lecithin) cell membranes

In PCa:���� fatty acid - ββββ-oxidation metabolism > Glucose – Glycolysis metabolism

Primary tumor sensitivity specificity

PET/CT 11C-Choline 55% 86%

MRI-MRS 81% 67%

Hip prothesisPacemaker

16

T1Adénomectomie

T1cT2

T3 N1M1

PSA

GradeScore Gleason

Stade TNM

A

B

C

D

3+4= 7≠

4+3=7

Où est le cancer dans la prostateQuel est son volume

Le cancer dépasse t-il les limites de la prostate

PSA � + biopsies négatives � Biopsies itérativesMicro foyer (1-3mm) � surveillance (Biopsies)T1�T2�T3: Curietherapie ou Prostatectomie ou Radiotherapie

Imagerie classique:•Echographie endorectale + contraste

Nouvelles Imageries:• IRM Dynamique• Spectro IRM • TEP-Choline

17

Y a-t-il des métastases ganglionnaires

Chirurgie: � curage ganglionnaire pelvien

Limité (ilio-obturateur) 20-40% (Faux -)ou Etendu � Morbidité+

Aucune valeur thérapeutique Immuno-scintigraphie TEP-Choline IRM + USPIO

Probabilités: Tables et nomogramsTables de Partin

Donnent la probabilité

d’un stade pathologique

Le stade pathologique est-il le meilleur reflet du résultat final du traitement ?

� Compréhension par le patient du risque exprimé ?

Scanner ou IRM

Y a-t-il des métastases osseuses ou viscérales

Scintigraphie PSA>10, Gleason >=7

� PSA > 10Ou Gleason >7Ou T3 cliniqueOu Récidive

Scintigraphie osseuseTEP F-Na

IRM

PET-SCAN-CHOLINEMétastase active(marqueurs osseux)

Réponse au traitement

18

Rappel Anatomique et Physiologique

Epidémiologie, Incidence en fonction de l’âge

Définition & Diagnostic

Classification & options thérapeutiques

Onco-urologie & GériatrieCancer de la prostate

Dis

cuss

ion

auto

ur d

u su

jet a

gé

<3: Faible3-4-5: Intermédiaire>5: Elevé

D’AMICO

19

Gravité

Localisé

Bon pronostic

Localisé

Pronostic

intermédiaire

Localisé

mauvais

pronostic

Avancé

Non

compliqué

Avancé

compliqué

PSA <10 10-20 >20 >20 >20

TNM T1-T2a T2b T2cT3 ou N+

ou M+

T4-T3 ou

N+ ou M+

Score

Gleason <7 7 >7 x x

∑ 0 0 0 0 +

D’AMICO-1#CAPRA <3

D’AMICO-2#CAPRA (3-5)

D’AMICO-3#CAPRA >5

New trends of PCa epidemiology

« PSA screened Era »

stage migration of prostate cancer

High Risk

Intermediate Risk

Low Risk

Low volume & low Gleason Score

6cm³ 2cm³ Loeb S J. Urol 2006

T1c/T2a

PSA<10

ng/ml

Gleason S.

<7

20

Bechis SK, JCO, 2011

Observa-purOBSERVAtoire de la Prise en charge en URologie.Cancer de prostate - Apport des bases de données

7060

21

Prostatectomie « totale »

Principes: Prostato-vesiculectomie +/- élargie aux bandelettes neuro-vasculaires érecteurs (BNV).

Techniques: Rétropubienne, Laparoscopique +/- robot, Périnéale+/- Curage Ilio-obturateur de « staging »Contre indications: ASA-3 Complications: Thrombo-emboliques : < 7 % Infection paroi : <6 % Plaie rectale : <5 %; Lymphocèle : <6%Décès : <0,5 %

Résultats: � NomogrammesPSA<0,1ng/ml

Séquelles: impuissance (100% BNV2, 30% BNV1); incontinence : de 5%(sévère>12mois) à 80% (minime) , sténose de l'urètre, ou du col vésical : 2-13 %

Nomogramme préopératoire [21]

RésultatProbabilité d’absence de récidive à 5 ans89 %

Indications: D’Amico-1 & 2

Is that radical prostatectomy still deserves to be a gold standard

Overtreatment

Aggressive disease

Too late

Too early

Pr

PrObs

Obs

Follow-up 15 years

Urinaryincontinence

Erectiledysfunction

Timothy Jw et al

22

Nb de prostatectomies / Age

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

40-44ans

45-49ans

50-54ans

55-59ans

60-64ans

65-69ans

70-74ans

75-79ans

80-84ans

85-89ans

90-94ans

Année 1998

Année 2002

Année 2007

Radiothérapie externe

Principes: 65 Gy-70 Gy � 80 Gy

Techniques: Conformationnelle, IMRT > 80Gy+ Hormonothérapie (6mois � 36 mois) selon gravité

Complications: Grade 3 < 3%Mictions impérieuses: 44 %, Diarrhées : de 2 à 44 %Réaction cutanée : 16 %Proctite 4,5 %

Résultats: PSA<0,5ng/ml

Séquelles: proctite : de 2 à 29 %, troubles urinaires : de 5 à 36 %, impuissance : de 4 à 50 %, sténose urétrale : de 0,3 à 5,2 %, complications intestinales : de 0,6 à 36 %

Groupes Pronostiques

>75Gy

Survie sans progression

à 5 ans

1 95%

2 80%

3 54%

Indications: D’Amico-2-3

23

Curiethérapie

Contre indications: P> 60cc; IPSS>9 ATCD chirurgie adénome

Principes: 140 Gy

Techniques: I125 (60j ½ vie); Anesthésie, Hospitalisation: 24-48hComplications:

Rétentions 15%; Rectite*<2%; Urétrites*<5%; Sténoses <5%Impuissance <15%

Résultats: 80-90% survie sans progression à 7 ans

Indications: D’Amico-1/2

Traitement Hormonal

Analogues LHRHAntagonistes LHRH

Diethylstilbestrol

Acetate de Cyprotérone

Nilutamide

Bicalutamide

Flutamide

Aminogluthetimide

Blocage AndrogèniquePartiel< Simple<Complet

AR

DHT

5ααααRCYP17

1

3

2

4

Inhibiteurs transcriptionnels(Enzalutamide)

Abiraterone

24

CURITHERAPIE PROSTATECTOMIE RADIOTHERAPIE Blocage androgénique Traitements des séquelles

ERECTION -10% -50% -50% -80%Inhibiteurs PDE5

Prothèse pénienne

EJACULATION -80% -100% -80% -80% -

LIBIDO 0% 0% 0% -100% -

CONTINENCE 0% -50% 0% 0%Bandelettes uréthrales

Sphincter artificiel

MICTION -20% 0% -10% 0%Alpha-Bloquant

Tt endoscopique

Qualité de vie

Séquelles thérapeutiques des

traitements loco-régionaux et hormonaux

des cancers pelviens chez l’Homme

SUIVICinétique du PSA

D’après Anna Bill-Axelson , Jan-Erik JohanssonN Engl J Med 2014; 370:932-942March 6, 2014

25

Incertitudes de stratégie de prise en charge

Bénéfice/Risque du Traitement (& Dépistage)

Cancers de prostate

70000 diagnostics/an

Faible risque Risque moyen Haut risque

Surveillance

Active� Thérapies focales�

Hormono - Radiothérapie

� Prostatectomie �

D’Amico initial (PSA, examen clinique et Gleason biopsique)

Curiethérapie?

Bechis SK, JCO, 2011

26

Bechis SK, JCO, 2011

Surveillance active≠ Surveillance

Principes:

Indications:

< D’AMICO (1)PSADT>3 ans

Sous estimation grade majoritaire ~15%

Décision de traitement différé dans la fenêtre de curabilité selon évolution (PSADT <3ans)

Bénéfice du Tt radical immédiat des T1c sur la survie spécifique à 10 ans:

0%, 12% et 26%pour les score de Gleason

<7, 7 et >7

T1c Clinique & IRMPSA à Testo NleGleason +/- Marqueur

27

Surveillance activeSous estimation de la gravité

Variabilité du PSA & des BiopsiesStress psychologique

Complications immédiatesSéquelles irréversiblesStress psychologique

Traitement radical« Curiethérapie, Prostatectomie, Radiothérapie »

Cancers de la prostate à pronostic favorable

Thérapie focales

Limites de l’ImagerieMultifocalité

Sous estimation de la gravité

Ultrasons focalisés

CryothérapiePhotodynamic Th.Nanoknife

Cyber-Knife

Thérapie focales

28

Diagnostic >75 ans

Toucher rectal

Incidentalome

Complication

Cir

con

sta

nce

s

Traitement >75 ans

Blocage Androgénique

Surveillanceou BAP

TraitementSelon co-morbidités

Nadir PSA<0,2 ng/ml& Tolérance

Nadir PSA>0,2 ng/ml

& Statut Prostate

Localisé

Bon pronostic

Localisé

Pronostic

intermédiaire

Localisé

mauvais

pronostic

Avancé

Non compliquéAvancé

compliqué

BAC

3-6 mois