Glykogenstoffwechsel

Glykogensynthese und Glykogenolyse

GlykogenGlykogen ist das Speicher- bzw. Reserve-Kohlenhydrat bei

Tieren– Vergleichbar dem Amylopektin, ist Glykogen ein

nichtlineares Polymer aus D-Glucose Einheiten verknüpft durch α-1,4- und α -1,6-glykosidische Bindungen.

– Das verzeigte Glykogenmolekül ist an ein sogenanntes Starterprotein, dem Glykogenin, gekoppelt.

– Die Gesamtmenge an Glykogen in einem normalernährten erwachsenen Menschen beträgt ca. 400 g verteilt auf Leber und Muskulatur.

– Glykogen liegt im Zytoplasma als Granula vor, die neben dem Kohlenhydratanteil auch Proteine (Glykogenin und Enzyme des Glykogenstoffwechsels) enthalten.

Glykogenspeicher in Leber und Muskulatur (70 kg Körpergewicht)

• Leber100 – 150 g 3 – 5 % des Organgewichts

• Muskulatur250 g 0,5 – 1 % des Organgewichts

• Die Speicherkapazität pro g Organgewicht ist somit in der Leber deutlich höher als in der Muskulatur. Aufgrund der Muskelmasse ist jedoch mehr Glykogen in der Muskulatur gespeichert als in der Leber.

1. Die Aldehydgruppe der Glucose wirkt chemisch reduzierend. Das C1-Atom ist daher reduzierend, wohingegen das C4-Atom nicht-reduzierend ist.

2. Das Glykogenmolekül hat daher immer ein reduzierendes und ein nicht-reduzierendes Molekülende.

Die Glykogensynthese erfolgt durch eine Verlängerung der Kette am nicht-reduzierenden C4-Atom.

Die Speicherung von Glucose als Glykogen ist ein energieverbrauchender Prozess 1

1. Phosphorylierung der Glucose durch die Glucokinase (Leber)/Hexokinase an der C6-Position

2. Transfer der Phosphatgruppe durch die Phosphoglucomutase schafft die Voraussetzung einerC1-C4 glykosidischen Verknüpfung

1 2

Die Speicherung von Glucose als Glykogenist ein energieverbrauchender Prozess 2

1. Glucose-1-phosphat wird unter Verbrauch von UTP durch die UDP-Glucose-Pyrophosphorylase zu UDP-Glucose aktiviert.

2. Durch diese Aktivierung verläuft die Glykogensynthese energetisch in eine Richtung.

Synthese von Glykogen durch die Glykogensynthase – Verlängerung des Glykogen-Primers durch UDP-Glucose als Glucose-Donor

Übersicht Glykogensynthese

Glykogen ist ein verzweigtes Molekül – Branching Enzym

Wenn von der Glykogen-Synthase mehr als 11 Glucosemoleküle an den Glykogenprimer synthetisiert werden, erfolgt eine Übertragung der 5 - 7 terminalen Glucoseeinheiten auf die C6-OH Gruppe (gleiche oder andere Kette). Dieser Prozess kostet keine Energie in Form von ATP oder UTP.

Glykogenolyse – Prinzip der „phosphorolytischen“ Spaltung durch die Glykogen-Phosphorylase

Abspaltung von Glucose-1-phosphatdurch organisches Phosphat aus der 1,4-glykosidischen Bindung (keine hydrolytische Spaltung durch H2O) am nichtreduzierenden Ende des Glykogens

Glykogenolyse – Der Weg von Glucose-1-phosphat zu Glucose

Glucose-1-phosphat ⇔ Glucose-6-phosphatPhosphoglucomutase

Glucose-6-phosphat + H2O ⇒ Glucose + Pi

Glucose-6-Phosphatase

Die Glucose-6-Phosphatase ist nur in der Leber und in der Niere vorhanden. Das Enzym ist im endoplasmatischen Retikulumlokalisiert. Nur diese Organe sind daher in der Lage aus Glykogen Glucose ins Blut abzugeben. Der Muskel schleust Glucose-6-phosphat in die Glykolyse zur Energiegewinnung ein.

Problemfall 1,6-glykosidische Verzweigungen des Glykogens – Eine Spaltung durch die Glykogen-

Phosphorylase ist nicht möglich

Debranching-Prozess: Bei einer Verzweigung von 4 Glucosemolekülen werden 1. Drei Moleküle als Block an die C4-OH Gruppe einer anderen Verzweigung angeknüpft und 2. das 4. Glucosemolekül durch eine 1,6-Glucosidaseaktivität hydrolytisch abgespalten.

1. α(1,4)- α(1,6)-Glucantransferase

2. Amylo-1,6-Glucosidase

•Die Glykogenphosphorylase spaltetGlykogen am nichtreduzierenden Molekülende zu Glucose-1-phosphat•Die Glykogenspaltung durch die Glykogenphosphorylase stoppt bei 4 Glucosemolekülen vor einer Verzweigung. •Der Abbau der Verzweigungsstellevollzieht sich in 2 Schritten:•1.. Drei α 1,4 glykosidisch verknüpfte Glucosebausteine werden auf ein nichtreduzierendes Ende des Glykogens übertragen = α(1,4)- α(1,6)-Glucantransferase•2. Die Amylo-1,6-glucosidase Aktivität(engl. Debranching Enzyme) spaltet das verbliebene 1,6 verknüpfteGlucosemolekül hydrolytisch zu Glucose. Somit wird – wenn auch in geringen Mengen – beim Glykogenabbau direkt freie Glucose ohne den Umweg von Glucosephosphaten freigesetzt.

Glykogenabbau

Glykogenspeicherkrankheiten

Wie aus den Logos der Selbsthilfegruppen erkennbar ist, sind von diesen Krankheitsbildern Patienten im Kindesalterbetroffen !

Glykogenose Typ IDefekt der Glucose-6-phosphatasevon Gierke Glykogenose nach dem Erstbeschreiber

Mit 40 % Anteil ist dies die häufigste Form der Glykogenosen !

Glykogenose Typ I• Patienten mit einem Defekt der Glucose-6-Phosphatase sind

nicht in der Lage, das Leberglykogen zu Glucose abzubauen.• Dies bedeutet für die Patienten schon im Kindesalter das Risiko

von starken Unterzuckerungen (Hypoglykämien), die sich durch Schweißausbrüche, Gereiztheit, körperliche Leistungsschwäche und Wachstumsstörungen bemerkbar macht.

• Die Leber der Patienten ist durch die Glykogenspeicherung vergrössert.

• Das Ziel der Therapie ist die Verhinderung der Hypoglykämie:- Glucosedrinks, die über den Tag verteilt sind.- Vollkornprodukte, die den Körper aus einem Polysacchariddepot mit Glucose versorgen.- Viele kleine kohlenhydratreiche Mahlzeiten.

Regulation des Glykogenstoffwechsels

1. Allosterische Aktivatoren und Inhibitoren2. Insulin, Glucagon und Adrenalin

Kontrolle des GlykogenMetabolismus

• Der Glykogenmetabolismus unterliegt einerausgeprägten Regulation. Das Grundprinzip istdie reziproke Kontrolle der SchlüsselenzymeGlykogen-Phosphorylase (GP) und Glykogen-Synthase (GS).

• GP wird allosterisch aktiviert durch AMP (Energiemangelsituation) und gehemmt durchATP sowie Glucose-6-Phosphat (Muskel) und Glucose (Leber).

• GS wird durch Glucose-6-Phosphat stimuliert.

• Beide Enzyme werden stark durch kovalenteModifikation reguliert - Phosphorylierung

Kontrolle des Glykogenmetabolismus

cAMP ist der Second Messenger des Peptidhormons Glucagon sowie des Adrenalins

Leber

Zentralnervensystem

Muskel

Glucose

Lactat

Nahrungskohlenhydrateund -proteine

Die Leber ist der zentrale Kontrollpunkt für die Regulation der

Blutglucosekonzentration

Glykogen

Lactat

Glykogen

Glucose Ruh

eA

ktiv

ität

Die Blutglucosekonzentration muss in einem engen physiologischenKonzentrationsbereich von60 – 100 mg/dl konstant gehalten werden!Blutglucosekonzentrationen < 40 mg/dl führen zu Funktionsstörungen und Schädigungen des Zentralnervensystems, die im Extremfall tödlich verlaufen können.

Glykogenabbau inMuskel und Leber

MuskelGlucose-6-P

Glykolyse

ATP-Generierung fürMuskelkontraktion

Adrenalin

Leber

Glucose

Blutglucose-Homöostase

Adrenalin Glucagon

Glucose-6-P

Glucagon

Adrenalin

Hormon-

Rezeptorbindung

Aktivierung der

Adenylatzyklase

cAMP↑

Allosterische Aktivierung der Proteinkinase A

PKA PKA

Glykogensynthase Glykogenphosphorylase

Phosphorylase-Kinase Phosphorylase-Kinase

Phosphorylierung

Phosphorylierung

Hormonelle Regulation des GlykogenabbausSignalverstärkung durch Phosphorylierungskaskaden

Hormonelle Regulation der Glykogensynthese

Wichtig: Die Glykogensynthase wird direkt durch die Proteinkinase A phosphoryliert und damit inaktiviert. Der Verstärkungs schritt der Phosphorylase-Kinase entfällt.

Aktivierung der Glykogen-Phosphorylase im MuskelCa2+ und die Phosphorylase-Kinase

Aktivierung der Proteinkinase A

Adrenalin

Phosphorylase-Kinase Phosphorylase-Kinase

Phosphorylase-Kinase

teilaktiviert Ca2+

CalmodulinGlykogen-

Phosphorylase

Maximal AktiviertGlykogen-Phosphorylase

Teilaktiviert Erklärung nächste Folie

+ +

Aktivierung der Glykogen-Phosphorylase im Muskel

Ca2+ und die Phosphorylase-Kinase• Der Muskel reguliert den Glykogenabbau sehr exakt nach dem Energiebedarf

für die Kontraktion.• Die nervale Aktivierung an der motorischen Endplatte führt zu einer Ca2+

Freisetzung in der Muskelzelle, die für den Glykogenabbau Signalcharakter besitzt, indem es an das Signalprotein Calmodulin bindet und dieses aktiviert.

• Calmodulin führt zu einer allosterischen Aktivierung der (inaktiven, dephosphorylierten) Phosphorylase-Kinase, wobei nicht das Aktivitätsniveu der phosphorylierten Form erreicht wird (Teilaktivierung).

• Die teilaktivierte Phosphorylase-Kinase aktiviert die Glykogen-Phosphorylase und somit den Glykogenabbau im Muskel.

• Diese allosterische Aktivierung durch die Muskelkontraktion spielt eine wichtige Rolle bei leichter Muskelarbeit, bei der keine ausgeprägte Adrenalinausschüttung beobachtet wird. Erst bei starker Muskelbeanspruchung tritt das effektivere System über die Adrenalinausschüttung in Kraft.

Aktivierung der Glykogensynthase

durch Insulin

PKB = Proteinkinase BGSK3 = Glykogen-Synthase-Kinase 3

1. Inaktivierung einer Kinase (GSK3), die eine Phosphorylierung und damit Inaktivierung der Glykogensynthase bewirkt

2. Aktivierung einer Proteinphosphatase, welche die inaktive Glykogensynthase dephosphoryliert

Hormonelle Regulation des Glykogen Metabolismus

AdrenalinGlucagon Adrenalin Insulin

Glykogenabbau

Glykogensynthese

-

cAMP

Signalwege des Adrenalins(engl. Epinephrine)

Prinzipien der StoffwechselregulationEnzymkonversion durch Phosphorylierung

Aktivierung der Proteinkinase A durch cAMP

cAMP bindet an die regulatorische Untereinheit R. Die Konformationsänderung von R bewirkt die Freisetzung der katalytischen Untereinheit C.

Prinzip derSignalverstärkung

durchPhosphorylierungs-

kaskaden

-OH

Glykogenphosphorylase b(inaktiv)

-O-P

Phosphoprotein-Phosphatase

H2O

Pi

Phosphorylase-Kinase

ATP

ADP

Glykogenphosphorylase a(aktiv)

cAMP(Glucagon, Adrenalin)

(-)cAMP

(Glucagon, Adrenalin)

(+)

Insulin(+)

-OH

Glykogensynthase(aktiv)

-O-P

Phosphoprotein-Phosphatase I

H2O

Pi

Proteinkinase A

ATP

ADP

Glykogensynthase(inaktiv)

Insulin

(+)cAMP

(Glucagon, Adrenalin)

(+)