FISIOPATOLOGIA DE LAFISIOPATOLOGIA DE LA DIABETIS TIPUS 1

E A il H t dEva Aguilera HurtadoServei d’ Endocrinologia i Nutrició

INTRODUCCIÓ (1)

La DM1 és una malaltia autoimmunitària que resultaLa DM1 és una malaltia autoimmunitària que resultade la progressiva destrucció de les cèl.lules β-pancreàtiques en el context d’una susceptibilitatgenètica i una interacció amb factors ambientalsgenètica i una interacció amb factors ambientals

Existeix una insulitis i una reducció progressiva de laExisteix una insulitis i una reducció progressiva de laproducció d’insulina per part de les cèl.lules β

El procés autoimmunitari s’inicia habitualment pocdesprés del naixement i la predisposició genètica ved t i d f t l t l d l iódeterminada fonamentalment pels gens de la regióHLA

INTRODUCCIÓ (2)

El risc de desenvolupar diabetis es pot predir en baseals marcadors immunològics, genètics i les proves defunció β-pancreàticafunció β-pancreàtica

El periode de latència entre la detecció dels Ac i l’iniciEl periode de latència entre la detecció dels Ac i l iniciclínic de la diabetis pot abarcar des d’anys fins adècades

L’inici clínic de la diabetis representa el moment en elquè la majoria de les cèl lules β pancreàtiques hanquè la majoria de les cèl.lules β-pancreàtiques hanestat malmeses o destruïdes (fins un 5-20% podenestar preservades)p )

El manteniment d’una funció β-pancreàtica residualcomporta beneficis clínics

Evidències immunopatogèniques en la DM1

M f lò i “i liti ”Morfològic: “insulitis”Genètic: associació amb gens del CMHI it t h l è i d’ t tiImmunitat humoral: presència d’autoanticossosImmunitat cel.lular: presència de cèl.lules Tautoreactives (CD8)autoreactives (CD8)Associació: amb altres malalties autoimmunitàriesI ió ibilit t d ill l l ltiImmunosupressió: possibilitat de millorar la malaltia(anticossos, cèl.lules T)Recurrència: reaparició en diabètics trasplantatsRecurrència: reaparició en diabètics trasplantats

La DM1 és una malaltia mediada per cèl.lules TLa DM1 és una malaltia mediada per cèl.lules T

CD8

CD4 T-cell

CD8 T-cell

TCRCD4T

HLA II

EpitopeTreg

HLA I

APCIslet

autoantigen

APC

IMMUNOFISIOPATOLOGIA DE LA DM1

Activated TH1 CD4+ TCD4+ CD2Dendritic cell/

APC TH1 CD4+ T CellCell

(TH0 )

DR3, DR4 DQ8/insulin IFN-γ

IL-12 CD40Lα,β, TCR

CD4+ C ll

DR4,,DQ8/insulin peptide

Macrophage/dendritic cell

Fc R

γCD40

IL-4

CD4+ Cell(TH2 )

Fc R

IL-1, TNF, LT, NO, PGE-2CD40L

IL 4CD8+ CTL

FasLperforin

IL-4CD40L

B Cell ?anti-insulin, GAD ab anti-Mog β cell death

?Antibody mediated injury β islet cellsL. Chess 2002

Marcadors immunològics de la DM1

A ti ti

ICA

Anticossos anti-insulina

ICA

? GAA(GAD65)

IA-2 (ICA512BDC) mIAA

DM1A I AUTOIMMUNITAT ASSOCIADA (1)

APS-1 (Síndrome autoimmunitari poliendocrí tipus 1 o APECED)

Diagnòstic si presència de 2 de les 3 patologies:

1 o APECED)

Hiperparatiroidisme 1ºM. AddisonCandidiasi mucocutània crònicaAprox. 18% desenvolupen DM1

APS-2 (Síndrome autoimmunitari poliendocrí tipus 2APS-2 (Síndrome autoimmunitari poliendocrí tipus 2o síndrome de Schmidt)

Diagnòstic si presència de 2 de les 3 patologies:DM1AM.AddisonMalaltia tiroïdal autoimmunitària

DM1A I AUTOIMMUNITAT ASSOCIADA (2)

SÍNDROMES DIABETIS “MONOGÈNICA”

DM1A I AUTOIMMUNITAT ASSOCIADA (2)

APS-1: HAR (Mutació en el gen AIRE-genl d t i 21)regulador autoinmune-cromos. 21)

XPID ( í d lli t l X dXPID (síndrome lligat al cromosoma X depoliendocrinopatia, disfunció immunitària idiarrea)diarrea)

Afectació exclusiva homesDM1A+ tiroiditis+ diarrea+ anèmia hemolítica+DM1A+ tiroiditis+ diarrea+ anèmia hemolítica+eczema+ inmunodeficiència amb mort a lainfantesa

ETIOPATOGÈNIA I HISTÒRIA NATURAL DE LA DM1

Factors ambientals desencadenants iDisregulació desencadenants i reguladorsimmune

MODELOACTUAL

IAA

Interaccióentre gensl.l

ular

Pèrdua de la 1ª fase

GAD ICA512A ICA

entre gens condicionant susceptibilitat i resistència Insulitis β−cel.lular

variable en relació a la agressióM

assa

β−

ce de resposta de la insulina (TTGIV)

Intolerància a la glucosaa la agressió

Diabetis establerta

M

Absència de pèptid cIntolerància a la glucosa

Pre-Diabetis

Temps

Adaptat d’ Atkinson et al. Lancet 2001

PRE-DIABETIS (1)( )

Els familiars de pacients diabètics presenten un majorEls familiars de pacients diabètics presenten un majorrisc de desenvolupar diabetis

El risc i el temps per a desenvolupar diabetis escorrelaciona amb:

Nº de diferents anticossos antipancreàticspresents (habitualment progressió ràpida simúltiples anticossos positius)Presència de haplotips HLA de susceptibilitatAlteracions en la secreció d’insulina (pèrdua de laprimera fase de la resposta de la insulina a la

l )glucosa e.v.)

PRE-DIABETIS (2)

Grup Risc (%)

( )

- població general 0,4familiars- familiars

pares 3fillsfills

• pare afectat 8• mare afectada 3

germans• bessons 33• HLA idèntics 15• HLA-idèntics 15• HLA-haploidèntics 5• HLA no idèntics 1o dè t cs

New England Journal of Medicine,1994

GENÈTICA DE LA DM1

Malaltia poligènica: Patró d’herència desconegut (cap variantal.lèlica és capaç de produir la malaltia per sí sola)

Els gens de la regió HLA (IDDM1) i locus en les proximitats delgen de la insulina (IDDM2) són els més importants

Aprox. el 50% de la predisposició genètica estaria relacionadaamb l’HLAamb l HLA

El 85% de nous casos de DM1 son esporàdics, apareixent enindividus sense familiars afectes

Locus Cromosoma Gens candidats o microsatèl.lits

Adaptat de Devendra et al. BMJ 2004

HLA

Human Leukocyte Antigen

Complex histocompatibilitat humàComplex histocompatibilitat humà

Proteïnes de superfícieProteïnes de superfície

Important en la distinció d’allò propip p p

Presenten pèptids antigènics a les cels T

CLASSE I: A B C CLASSE II: DR DQ DPCLASSE I: A,B,C CLASSE II: DR,DQ, DP

HLA (Human Leukocyte Antigen Complex) (6p21.31)

Clase IIClase III

Clase I

DP DQ DR B C A

TelòmerCentròmer

ComplementI Cit i

Gens i pseudogensClasse I-like Recombinació

freqüent I Citoquinesfreqüent

RecombinacióRecombinaciórararara

HLA-DQ

El mecanisme pel qual les variants de l’HLA-DQdeterminen la susceptibilitat o protecció enfront ladeterminen la susceptibilitat o protecció enfront laDM1 s’ha relacionat amb l’aminoàcid en la posició 57de la cadena DQB1:

Absència Asp → SusceptibilitatPresència Asp → Proteccióp

La sustitució de l’Asp per un altre aminoàcidp p(generalment Ala) alteraria la zona d’unió a l’Ag queformen les molècules de classe II, condicionant els

è id d d f f ipèptids que poden ser presentats de forma efectivaals receptors de cels. T.

Lee et al. Nature Immunology,2001

Haplotips HLA-DQA1 i DQB1 associats a susceptibilitat o resistència al desenvolupament de la DM1 en població caucàssica

RiesgoRiesgoRiesgoRisc

Risc elevat (DQ 8)(DQ 2)

Risc moderat

(DQ 2)

Protecció dèbil o moderadao moderada

P t ió f tProtecció forta

Adaptat d’Atkinson et al. Lancet 2001

EL LOCUS IDDM2EL LOCUS IDDM2

Insulin Gene (INS)

Predisposició IDDM2

Class I VNTR26-63 repeats

21 alleles21 alleles

Insulin Gene (INS)IDDM2 ( )

Class III VNTRProtecció

140-200 repeats15 alleles

VNTR = Variable Number of Tandem Repeats

FACTORS AMBIENTALS

Infeccions víriques: enterovirus rubeolaInfeccions víriques: enterovirus, rubeolacongènita, CMV

Factors dietètics:

- Exposició precoç a llet de vacaExposició precoç a llet de vaca- Àcids omega-3 reducció risc

Toxines: Derivats nitrosos

Incidència mundial DM1 en nens >14 anys

SardiniaFinland

UK O f dUS BlackUS WhiteSardinia

GermanyDenmark

UK, Oxford

RomaniaPoland

Hungary

China BeijingHong Kong

Israel

0 10 20 30 40 50

China, Beijing

I id ( 100 000/ )Incidence (per 100,000/year)

Boys GirlsKarvonen et al., Diabetes Care, 23, 2000

La incidència de la DM1 està augmentant un 3-5% any per factors ambientals?per factors ambientals?

70Incidence /100,000/ yr in children aged 0-14

50

60 Finland

40Sweden

20

30 Colorado

10Germany

01950 1960 1970 1980 1990 2000 REWERS

Increment relatiu de la incidència de la DM1 en nens de <14 anysDM1 en nens de <14 anys

8

10

Yea

r UKHungary

6

8

e %

per

Y HawaiiChinaPoland, Krakow

4

ncid

ence

Poland, KrakowSlovakiaNorwayUSA All h

0

2

ease

in In USA, Allegheny

SwedenLithuania

-2

0

Incr

e

EstoniaUSA, CO

Change globally: 2 5 % per year (2 32 2 66)Change globally: 2.5 % per year (2.32-2.66)Onkamo et al, Diabetologia 42, 1999

CLASSIFICACIÓ DE LACLASSIFICACIÓ DE LA DIABETIS MELLITUS

CLASSIFICACIÓ ADA DM1 (1997)

DM1A o IMMUNOLÒGICA:M d d d t ió èl l l β (ICA GAD IA 2Marcadors de destrucció cèl.lula β (ICA, GAD, IA-2,IAA)Associació a l’HLAAssociació a l’HLASecreció insulina baixa o nul.laDesen ol pament habit alment a la infantesa oDesenvolupament habitualment a la infantesa oadolescència

Ràpidament progressivaLentament progressiva (LADA)Lentament progressiva (LADA)

DM1B o IDIOPÀTICADM1B o IDIOPÀTICA

LADA (latent autoimmnune diabetes in adults)(latent autoimmnune diabetes in adults)

Inici en l’edat adulta (>30 anys)Inici en l edat adulta (>30 anys)

Positivitat Ac antipancreàtics (GAD)Positivitat Ac antipancreàtics (GAD)

IMC més bai q e DM2IMC més baix que DM2

Pè tid C é b i DM2Pèptid C més baix que DM2

P i d i i i l d t l d’ l 6Periode inicial de control d’almenys 6mesos sense insulina

Progressió ràpida a insulinopènia

LADA: Latent Autoimmune Diabetes Adults (estudi UKPDS)(estudi UKPDS)

354045

% GAD + Insulin by 6 Years

202530

25303540

101520

10152025

05

05

10

25-34 55-65AGE

ICA+GAD65+

0 AbAGE

Turner et al. Lancet 1997;350:1288-93

DM1B O IDIOPÀTICANo evidència d’autoimmunitat

Múltiples nomenclatures: diabetis “Flatbush”, “diabetis amb tendència a la cetosi”, diabetis “atípica”, diabetis “1,5”....

Etiopatogènia desconeguda:

- Destrucció no autoimmune β-cel.lular amb recuperació posterior

- Lipotoxicitat/Glucotoxicitat

No associació a l’HLA

Grau de deficiència d’insulina variable

Requeriments d’insulina fluctuants

Majoria origen afroamericà, asiàtic o latinoamericàj g ,

Escassa informació en població caucàssica

Associació a obesitat o sobrepésAssociació a obesitat o sobrepés

Història familiar DM2

GRÀCIES PER LA VOSTRA ATENCIÓ