GABRIELA RUBI TAPIA ÁLVAREZ

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

FACULTAD DE QUÍMICA

Fármacos y Tracto Gastrointestinal Farmacología II

Objetivo

• Identificar y conocer los mecanismos de acción de fármacos que se utilizan en:

-Control de secreción gástrica

-Tratamiento de Helicobacter pilory

-Antiemésis

-Motilidad intestinal

-Inflamación crónica del intestino

-Sistema biliar

Introducción Anatomía del estómago

Cardias

Cuerpo y fondo

Antro pilórico.

Cel. Mucosas.

Endocrinas.

Parietales

Principales.

Enterocromafines.

Mucosas.

Células D.

Histología

Mucosa Submucosa Muscular externa

Serosa

•Epitelio superficial

•Lámina propia

•Muscular de la mucosa

Fisiología gástrica

Glándula oxíntica

Fisiología gástrica

FACTORES NOCIVOS EXTERNOS

Fármacos Bacterias Tabaco Alcohol

Fisiología gástrica

MEDIADORES RELACIONADOS

Prostaglandinas

Óxido nítrico

Sulfuro de hidrógeno

Grupos sulfhidrilo no proteícos

Ulcera péptica: UN PROBLEMA DE SALUD

Las úlceras son regiones perfectamente delimitadas de necrosis (>5mm) presentes en el sistema gastrointestinal y cuya profundidad alcanza la capa muscularis mucosae.

Factores de gastroprotección

Factores de daño gástrico

Características de las ulceras.

Ulceras gástricas:

Localizan unión del cuerpo con el antro, en 2/3 curvatura menor y 1/3 de la mayor.

Ulceras duodenales:

1a porción del duodeno(95%). 3cm posteriores al piloro.

Curvatura mayor Antro

Cuerpo

Fondo

Cardias

Curvatura menor

Píloro Duodeno

Características de las ulceras.

Ulceras duodenales:

en la secreción promedio y nocturna. en la velocidad de vaciamiento gástrico. secreción de HCO3-.

Muy relacionada con H. pylori.

Ulceras gástricas:

Secreción acida normal o ligeramente

Alteraciones en los medios de defensa.

Alteraciones en el esfínter pilórico. Reflujo gastroduodenal.

Relación con H. pylori y AINES.

Alteraciones en la secreción de acido:

•Antiácidos

•Antisecretores

•Fármacos protectores de la mucosa

Fisiología de secreción gástrica:

• 3 fases (sitios de señal): ▫ Cefálica (vista, olfato, gusto).

Estimulación vagal.

▫ Gástrica (aa, aminas). Estimulo local. Células G (Gástrica Oxinticas).

▫ Intestinal (distensión y absorción de nutrientes). Estimulación local. Vagal

Fisiología de secreción gástrica:

La secreción ácida gástrica es estimulada por diversos agonistas en las células parietales.

Antiácidos

Sustancias que actúan en el lumen gastrointestinal sin interferir directamente en el proceso de secreción .

Son bases débiles que neutralizan el ácido clorhídrico secretado por las células parietales

HCl (ácido gástrico) + Antiácido (base débil) → H2O + CO2 + sales

• Reducen la actividad proteolítica de la

pepsina a pH 4-5

• Los compuestos de aluminio favorecen la

restitución de la mucosa y la síntesis de

prostaglandinas.

Antiácido Presentación o forma farmacéutica

No sistémico Fosfato de aluminio

AlPO4

20% m/m Gel

Hidróxido de aluminio y magnesio

Al (OH)3 , Mg (OH)2

Gel, tabletas masticables y suspensión oral.

Trisilicato de magnesio

Tabletas, tabletas masticables y suspensión oral

Carbonato de calcio

CaCO3

Tabletas

Sistémico Bicarbonato de sodio

NaHCO3 Polvo y tabletas efervescentes

La duración de su efecto es corta

Requiere de tomas repetidas

Efectos adversos como:

diarrea, bloqueo intestinal o constipación (Bettarello,1985).

El empleo a largo plazo de carbonato de calcio puede producir hipercalcemia, hiperfosfatemia con posible calcionosis renal y avance a insuficiencia renal.

El bicarbonato de sodio puede inducir alcalosis diseminada (Del Valle J, 2006).

Simeticona

Alginatos

agente tensoactivo con actividad antiespumante sobre las burbujas adheridas a las mucosas en el aparato gastrointestinal.

polímeros orgánicos derivados del ácido algínico que incrementan viscosidad y la adherencia del moco creando una barrera protectora.

Otros compuestos que suelen adicionarse en la formulación de agentes antiácidos

Inhiben la producción de ácido al competir de manera reversible con la histamina por la unión a receptores H2 sobre la membrana basolateral de las células epiteliales

Inhibición de CYP450

Antagonistas H2

Fármacos IBP

Actúan bloqueando irreversiblemente la ATPasa (H+/K+ ATPasa) de membrana

La utilización de esta etapa final como blanco, así como la naturaleza irreversible de la inhibición reducen la secreción ácida en más de un 99%.

α-piridilmetilsulfonilo benzimidazoles

En el ambiente ácido de los conductillos de la célula parietal, estos fármacos se convierten en sulfenamidas que interactúan de manera covalente con grupos sulfhidrilo en el dominio extracelular (luminal) de la bomba de protones.

Protectores de la mucosa

Subcitrato de bismuto (250mg/12h)

Sucralfato (1g/6h)

Dosmalfato (1.5g/12h)*

Misoprostol (200mg/6h)

Acexamato de cinc (300mg/8h)*

Carbenoxolona (poco usada)*

Actúan aumentando los mecanismos de protección de la mucosa gástrica y/o proporcionando una barrera física sobre la superficie de la úlcera

Compuestos de bismuto

citoprotector

incremento en la secreción de moco y de iones bicarbonato.

Inhibición de la actividad de la pepsina.

subsalicilato y

subcitrato

de bismuto.

Quelación con proteínas en la base de la úlcera

barrera protectora contra la difusión de ácido y la digestión peptídica.

Sucralfato Protector de la mucosa gastroduodenal que libera aluminio en presencia de ácido.

Efectos adversos Constipación

Náusea Boca seca Cefalea

Salpullido

Dosis 1 g/4 veces/día, 40 minutos antes de cada comida. (tabletas o pasta al 30%)

-Se une al HCl del estómago y actúa como amortiguador con propiedades citoprotectoras. - Disminuye degradación de moco por pepsina y limita la difusión de H+.

Prostaglandinas

- PGE y PGI. - Disminuyen la secreción ácida. - ↑ mecanismos de defensa de la mucosa.

Misoprostol → Contraindicado en mujeres en edad fértil. (contracción de músculo liso) Análogo de prostaglandina E1

Flujo sanguíneo

Secreción de moco y bicarbonato

Carbenoxolona

La carbenoxolona (ácido (3β)-3-[(3-carboxipropanoil)oxi]-11-oxoolean-12-en-30-oico) es un

derivado sintético del producto natural ácido glicirrético.

Tiene propiedades antiinflamatorias

Vida del epitelio gástrico Prostaglandinas

Secreción de moco Óxido nítrico

Efecto de la administración de carbenoxolona en los niveles de PGE2 y de óxido nítrico

Niveles promedio de nitritos/nitratos y de PGE2 en estómago de ratas

Wistar

EEM (n=5-6). *P≤0.05 contra el grupo basal

Estudio de la posible participación de la vía NO/GMPc/K+ATP en el daño

gástrico inducido con etanol absoluto

Estudio de la posible participación de la vía NO/GMPc/K+ATP en el daño

gástrico inducido con etanol absoluto

La carbenoxolona tiene un efecto gastroprotector a través de la activación de la vía NO/GMPc/K+

ATP

Fármacos liberadores de óxido nítrico

• El óxido nítrico endógeno tiene un papel dual en la mucosa gástrica

NO

Producido por

forma inducible (NOSi)

Generado por formas constitutivas:

óxido nítrico sintasa endotelial (NOSe)

óxido nítrico sintasa neuronal (NOSn).

Fármacos liberadores de óxido nítrico

AINEs

Inhibición de síntesis de

prostaglandinas

Irritación de la mucosa

Reducción del flujo sanguíneo

Adherencia de neutrófilos y de

leucocitos en el epitelio vascular

NO-AINEs

Inhibición de síntesis de

prostaglandinas

No causa la reducción del flujo

sanguíneo

Prevención de la adherencia de

leucocitos en el epitelio vascular

Estimulación de secreción de moco

Aceleración de la sanación de úlceras

existentes

Fármacos liberadores de óxido nítrico

Fármacos y óxido nítrico ¿Qué sigue?

• Nitrobutil - flurbiprofen

-diclofenaco

-naproxeno

• Aplicaciones de NO-ASA como antiplaquetario con mayor tolerabilidad en el TGI.

• Inhibidores selectivos de NOSi con aplicaciones en inflamación intestinal

H2S

Sulfuro de hidrógeno

Canales K+ATP

Neuronas Musculo liso vascular Cardiomiocitos Células pancreáticas

¿Qué otros mediadores podemos modular ?

Toxicidad Efecto antioxidante

H2S

Mediador proinflamatorio en sepsis abdominal, endotoxemia y pancreatitis.

Mediador antiinflamatorio en modelos animales de colitis y gastritis.

(£owicka y Beltowski , 2007; Zhang y Madhav , 2008; Kasparek, et al., 2008; Reiffenstein, et al., 1992; Collin, et al., 2005).

SULFURO DE HIDRÓGENO

H2S

(Wallace, et al., 2007; £owicka y Beltowski , 2007).

SISTEMA GASTROINTESTINAL MODELO DE DAÑO GÁSTRICO CON AINEs

Donadores de H2S inhiben la adherencia de leucocitos al endotelio vascular, por lo que contribuyen a la resistencia de la mucosa gástrica y favorecen la vascularización.

AINEs

L-cisteína

¿Cuál es la participación del sulfuro de hidrógeno en el daño gástrico con etanol absoluto?

SULFURO DE HIDRÓGENO

Cuerpo

MODELO DE DAÑO GÁSTRICO INDUCIDO CON

ETANOL ABSOLUTO EN RATAS

Ayuno de 24 horas 1 mL de etanol absoluto por rata (vía intragástrica)

Desarrollo de lesiones por 2 horas

(Robert, et al., 1979).

(Glavin y Szabo, 1992)

Producción de prostaglandinas GSH endógeno Motilidad gástrica Producción de moco Flujo sanguíneo

Liberación de Histamina. Generación de radicales libres Isquemia Permeabilidad vascular

¿Qué pasa con el

sulfuro de hidrógeno?

BIOSÍNTESIS DEL SULFURO DE HIDRÓGENO

Cistationina-β-sintetasa (CBS) Cistationina-γ-liasa (CSE)

BIOSÍNTESIS DEL SULFURO DE HIDRÓGENO

Inhibidor irreversible Propargilglicina

ácido 2- amino-4-pentinoico

Cistationina-β-sintetasa (CBS) Cistationina-γ-liasa (CSE)

(Sun, Q., et al., 2009)

Inhibición enzimática de CSE

PAG

Efecto de donadores de H2S en el daño

gástrico con etanol

EFECTO DE PROPARGILGLICINA EN EL DAÑO

GÁSTRICO PRODUCIDO CON ETANOL Ratas Wistar macho fueron administradas con PAG a dosis 3.12, 6.25, 12.5, 25, 50 o 75 mg/kg por vía i.p.

Inducción de daño con etanol absoluto

2h

Determinar las dimensiones de las lesiones del tejido con un microscopio estereoscópico Calcular el área total dañada y determinar el % de lesiones gástricas

Sacrificar animales en cámara de CO2

Extraer el estómago y fijarlo con paraformaldehído 4%

3h

Efecto gastroprotector de PAG (D,L-propargilglicina) en

el daño gástrico inducido con etanol absoluto en ratas.

Los resultados se presentan como %lesiones gástricas promedio

EEM (n=6-9).

* P≤0.05 contra el grupo vehículo

DETERMINACIÓN DE LOS NIVELES

ENDÓGENOS DE H2S EN ESTÓMAGO

+Acetato de zinc

Incubar aTamb,10 min

Centrifugar (4

C, 14000 g)

Homogeneizar

Incubar a Tamb,20 min

Sobrenadante

+ TCA

Pp

Centrifugar (4

C, 14000 g)

Sobrenadante

Pp

Determinar absorbancia a 650 nm en un lector de placas BIORAD 680.

Liberación del H2S y generación de ZnS Precipitación de proteínas Reacción colorimétrica

DETERMINACIÓN DE LOS NIVELES

ENDÓGENOS DE H2S EN ESTÓMAGO

DETERMINACIÓN DE LOS NIVELES

ENDÓGENOS DE H2S EN ESTÓMAGO

Los datos se presentan como niveles promedio

EEM de sulfuro de hidrógeno en estómago de ratas Wistar (n=5-6).

* P≤0.05 contra el grupo etanol

Efecto de PAG (25 mg/kg i.p.) en los niveles endógenos de H2S en el modelo de daño gástrico con etanol

Canales K+ATP

Glibenclamida Diazóxido

PARTICIPACIÓN DE LOS MEDIADORES: GRUPOS SULFIHIDRILO NO

PROTEÍCOS, ÓXIDO NÍTRICO, CANALES DE K+ATP Y PROSTAGLANDINAS

EN EL MECANISMO GASTROPROTECTOR DE PAG

75 min. 75 min. o 30 min. o 30 min.

N-etilmaleimida (NEM) 10 mg/kg , vía s.c.

PAG 25 mg/kg vía i.p.

P≤0.05 vs grupo inhibidor+PAG.

P≤0.05 vs vehiculo #

Nω-Nitro-L-arginina metil éster (L-NAME)

70 mg/ kg vía s.c.

PARTICIPACIÓN DE LOS MEDIADORES: GRUPOS

SULFHIDRILO NO PROTEÍCOS y ÓXIDO NÍTRICO

Glibenclamida 1 mg/kg vía i.p. Diazóxido 3 mg/kg vía i.p.

PAG 25 mg/kg vía i.p.

P≤0.05 vs vehiculo

PARTICIPACIÓN DE LOS

MEDIADORES: CANALES DE K+ATP

Indometacina 10 mg/kg vía i.p. PAG 25 mg/kg vía i.p.

P≤0.05 vs grupo INDOMETACINA +PAG.

P≤0.05 vs vehiculo #

PARTICIPACIÓN PROSTAGLANDINAS

EN EL MECANISMO GASTROPROTECTOR DE PAG

DETERMINACIÓN DE NIVELES ENDÓGENOS DE

PGE2 EN ESTÓMAGO

Kit Monoclonal EIA ACETM (Kit Cayman Chemical Company No.

514010 )

DETERMINACIÓN DE NIVELES ENDÓGENOS DE

PGE2 EN ESTÓMAGO

Niveles promedio de PGE2 en estómago de ratas Wistar ± EEM (n=5-6). *P≤0.05 contra el grupo basal

Tratamiento PGE2 (ng/g de tejido)

media ± EEM

Vehículo/Vehículo

(grupo basal) 139.20 ± 34.4

Vehículo/etanol 68.26 ± 4.7 *

PAG/etanol 55.99 ± 11.0 *

Conclusiones

• La propargilglicina (PAG), un inhibidor de la síntesis de H2S, presenta

un efecto gastroprotector dosis dependiente en el modelo de daño

gástrico con etanol en ratas.

• El efecto gastroprotector de PAG se debe principalmente a la

prevención del incremento en el sulfuro de hidrógeno endógeno que

se induce por el daño gástrico con etanol absoluto.

• La prevención del daño gástrico observada con la administración de

PAG se relaciona con la participación de grupos sulfhidrilos no

proteicos y no se debe a la participación del óxido nítrico, canales

K+ATP, ni prostaglandinas.

H. pylori es un microorganismo gram-negativo, curvo, espirilado, que mide aproximadamente 3.5 por 0.5 micrómetros y posee múltiples flagelos en uno de sus polos (de 5 a 6) lo que lo hace altamente móvil .

Tratamiento de la infección por

Helicobacter pylori

Factores de defensa.

• Ureasa. • Proteasas. • Fosfolipasas.

Lesión en mucosa.

• Adhesinas.

Factores de colonización

Motilidad que favorece invasión

•Flagelo

Respuesta inflamatoria con retroalimentación

Citocinas (IL 1α, 6, 8, TNF)

ROS, RNS

INFECCIÓN POR HELICOBACTER PYLORI

30-60% Ulcera péptica

70% ulcera duodenal.

Diagnóstico

1) Pruebas diagnósticas invasivas Biopsias gástricas tomadas en endoscopía

Histología (tinción con hematoxilina y eosina, Warthin-Starry o tinción modificada de Giemsa.)

Cultivo bacteriano (se determina morfología colonial , tinción de Gram y pruebas bioquímicas: catalasa, oxidasa y ureasa positivas).

CLO o prueba rápida de ureasa (cambio en el color indicador de pH de amarillo a rosa mexicano)

2)Pruebas diagnósticas no invasivas

Detección de anticuerpos contra H. pylori en el suero del paciente (detección de anticuerpos IgG por el método de ELISA) Detección de antígeno en heces (técnica de enzimoinmunoanálisis preparado con anticuerpos policlonales anti-H. pylori )

Prueba de ureasa por aliento. Recolección de una muestra de aliento y otra 30 minutos después de beber una solución con isótopos C13 (no radioactivo) y C 14 (radioactivo). Se busca CO2

generado en la hidrólisis de urea por H. pylori

Test Costo

Biopsia Alto

Serología Bajo

Antígeno en

heces Medio

Ureasa en

aliento Alto

Tratamiento 7 o 14 días

Inhibidor de bomba de protones

Antibióticos (2 o 3)

Bismuto (opcional)

Omeprazol

Amoxicilina

Claritromicina

Metronidazol

Tetraciclina

Sales de bismuto

Tratamiento Esquema triple: Esquema cuádruple:

▫ Subsalicilato de bismuto 2 tabs/6 horas. ▫ Metronidazol 250 mg / 6 horas. ▫ Tetraciclina 500 mg / 6 horas.

▫ Ranitida 400 mg / 12 horas. ▫ Tetraciclina 500 mg / 12 horas. ▫ Claritromicina o metronidazol 500 mg / 12

horas.

▫ Omeprazol (lansoprazol) 20 mg / 12 horas. ▫ Claritromicina 200 o 500 mg / 12. ▫ Amoxicilina 1 g / 12 horas.

Omeprazol (lansoprazol) 20 mg / día. Subsalicilato de bismuto 2 tabs / 6 horas. Metronidazol 250 mg / 6 horas. Tetraciclina 500 mg / 6 horas.

Vómito

Expulsión violenta y espasmódica del contenido del estómago a través de la boca

Alcohol, opioides, anestésicos generales digoxina Quimioterapia contra cáncer En etapas tempranas del embarazo Infecciones bacteriana y virales

El vómito es regulado por un centro de emesis y la zona quimiorreceptora reguladora (CTZ) en la médula.

Eméticos: Apomorfina Emetina

Agonista dopaminérgico

Alcaloide de la ipecacuana

•Antagonistas de receptor H1 •Antagonistas muscarínicos •Antagonistasde receptor 5-HT3 •Antagonistas de receptor D2 •Canabinoides •Glucocorticoides

Fármacos para inhibir el vómito

Ciclizina

Prometazina: Nauseas en el principio del embarazo

Antagonistas de receptores H1 :

Primera generación

atraviesan barrera hematoencefálica

Se impide el impulso del núcleo vestibular sobre el centro de emesis que inicia contracción de músculo liso y esquelético asociada con el vómito

Antagonistas muscarínicos Escopolamina

Oral o en parche transdérmico Efectos adversos Boca seca Visión borrosa Acción sedante baja

Antagonistas selectivos 5-HT3

Ondansetron, Granisetron Tropisetron Dolasetron

Administración oral o i.v.

Vómito

Clorpromazina Proclorperazina Perfenazina Trifluoperazina,

Efectivos para: Vómito asociado al cáncer Citotoxinas Opioides Anestesicos

Administración oral, intravenosa o rectal (supositorio)

Antagonistas de receptores para dopamina tipo D2

en el CTZ También pueden bloquear receptores de histamina y muscarínicos.

Antipsicóticos fenotiazinas

Antagonista de receptor D2 Metoclopramida

Con acción periférica tracto gastrointestinal Motilidad de esófago, estómago e intestino

En tratamiento de reflujo gastroesofágico, desórdenes hapáticos y biliares

Efectos adversos Desórdenes de movimiento Fatiga Tortícolis espasmódica

Domperidona

Nabilona (CESAMET®). cannabinoide de síntesis Administración oral

Cannabinoides Dronabinol (MARINOL®)

1 o 2 mg dos veces por día.

Reacciones psicotrópicas adversas pueden persistir durante las 48 o 72 horas posteriores al cese del tratamiento

Fármacos que afectan la motilidad del tracto gatrointestinal

•Purgantes

•Fármacos que incrementan la motilidad gastrointestinal

•Agentes antidiarreicos

•Fármacos que disminuyen la motilidad

•Agentes antiespasmódicos

Purgantes

Metilcelulosa y Agar

Lactosa

Laxantes osmóticos : sales de magnesio

Enriquecen el contenido de materia de las heces por volumen y consistencia

revela una alteración fisiopatológica de una o varias funciones del intestino.

La diarrea se define como el aumento de volumen, fluidez o frecuencia de las deposiciones en relación con el hábito intestinal normal de cada individuo

Diarrea

Tipos de diarrea

• Osmótica. la presencia de sustancias no absorbibles en la luz .

• Secretora. la inhibición de la absorción activa de iones o la secreción excesiva de iones intestinales

• Exudativa. la exudación de moco, sangre y proteínas procedentes de una mucosa intestinal inflamada

• Motora. alteraciones de la motilidad intestinal

• Fármacos de acción intraluminal.

Funcionan como adsorbentes y protectores de la mucosa.

Compuestos de aluminio, bismuto caolín, carbón y tanato de albúmina.

Astringentes:

Tanino y compuestos de calcio.

Antidiarreicos

Son antidiarreicos que actúan inactivando toxinas y microorganismo,mediante un proceso físico de adsorción a las micro partículas.

El carbón activado animal o vegetal, con un importante efecto adsorbente de sustancias tóxicas, evita su absorción.

Acción intraluminal.

No se absorbe, ni se metaboliza.

Dosis de 1-8 g.

Efectos adversos (vomitos, coloración oscura de las heces)

•Fármacos con acción quimioterápica intestinal.

• Antisépticos, antibióticos, antiparasitarios.

Nitrofuranos

Sulfamidas no absorbibles.

Aminoglucósidos.

Tetraciclinas.

Fluoroquinilonas

Metronidazol.

Trimetoprina-sulfametoxazol.

Fármacos que inhiben la motilidad intestinal

Derivados opioides:

Actúan en los receptores m y d en el tubo digestivo

sin efectos centrales.

Difenoxilato.

Loperamida

m d Receptores en las neuronas intestinales

Aumenta la absorción de NaCl y agua.

•Retardan el transito intestinal, lo que da más tiempo a la absorción y reducen al secreción.

•Reducción de la cantidad de líquido que llega al intestino grueso desde el intestino delgado, de modo que no se

sobrecarga la capacidad de absorción del colon.

Incremento del tono

esfinter rectal.

Trastornos de los

movimientos

peristálticos normales

y reducción de las

secreciones.

Reducción de la actividad secretora..

Antiespasmódicos anticolinérgicos

ESTRUCTURA DE AMINA TERCIARIA

ESTRUCTURA DE AMONIO CUATERNARIO

Alcaloides naturales

y derivados semisintéticos

Atropina Escopolamina

Butilescopolamina, bromuro

Homatropina, metilbromuro Metilescopolamina, bromuro Octatropina, metilbromuro

Sintéticos

Amikelina Trimebutina Dicicloverina

Otilonio, bromuro Pinaverio, bromuro

Glucocorticoides Solo en ataques agudos Intensos Inmunosupresores Inhibidor de citocinas

Fármacos para el tratamiento de la inflamación crónica del intestino

Prednisolonea

Budesonide

Administración oral o en supositorio

6-mercaptopurina

Infliximab*

Cromoglicato de sodio

Aminosalicilatos

Sulfasalazine = sulfapiridina y el ácido 5-aminosalicílico

Radicales libres Prostaglandinas Leucotrieno Quimiotaxis de neutrófilos

mesalazine (ácido 5-aminosalicílico) olsalazine (2 moléculas unidas de ácido 5-aminosalicilico unidas por puente diazo hidrolizado por bacterias de colon) balsalazide (ácido 5-aminosalicílico ).

Fármacos que afectan el sistema biliar

Para el tratamiento de colelitiasis

Ácido ursodeoxicolico

Disuelve cúmulos de colesterol no calcificado, genera diarrea

Para el tratamiento del cólico biliar

Buprenorfina

Petidina

Antiespasmódicos colinérgicos

L-126 Conjunto E Facultad de Química