Señales biológicas del hambre en los

trastornos de la conducta alimentaria (TCA)

Dra. Emma Adriana Chávez Manzanera

Departamento de Obesidad y Trastornos de la Conducta Alimentaria

Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” 1

Regulación de la Ingesta de Alimentos

Cerebro

NPY

AGRP

Galanin

Orexin-A

dynorphin

Orexigénico

α-MSH

CRH/UCN

GLP-I

CART

NE

5-HT

Anorexigénico

s

Señales Centrales

Glucosa

CCK, GLP-1, Apo-A-IV Vagal aferente

Insulina

Ghrelina Leptina

Cortisol +

+

Tracto GI

T. Adiposo

Ingesta Alimentos

suprarrenales

Factores Externos

Emociones

Características de los alimentos

Estilo de vida

Ambiente

Mec de recompensa

Señales Periféricas Hígado

2

Woods S. & Alessio D. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(11):S37 –S50

(NPY/AgRP)

SNC - Hipotálamo

(POMC/CART)

3

Regulación del apetito (no homeostático)

Región cortical y subcortical

Sistema de estrés o castigo

Sistema hedónico (recompensa)

Egecioglu E. et al. Rev Endocr Metab Disord 2011;12:141:151

Hirschberg A. Maturitas 2012; 71:248-256 4

BDNF

SK3

NTRK

NR2B

CNR1

5

Péptidos de saciedad Efecto específico en

hambre *

CCK

GLP-1

PYY/PPP

Apo A-IV

Enterostatina

Bombesina/GRP/NMB

Oxintomodulina

Amilina

Disminución

Grelina

Aumenta *

Señales periféricas

6

Woods S. & Alessio D. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(11):S37 –S50

PVN

Señales

saciedad

Señales

adiposidad

LHA

Leptina

Insulina

CCK, GLP1, PYY, Apo AIV

Grelina

7

Fisiopatología de la AN

Desnutrición

Conductas

aberrantes

Estrés

biológico

•Electrólitos (K+, Ca++)

•Alteraciones

•cardiovasculares

•Alteraciones

neurológicas

•Alteraciones

musculo esqueléticas

• Alteraciones

gastrointestinales

•Alteraciones

endocrinológicas

Estrés

psicológico

8

Control endócrino y la composición corporal

H-H-Tirotropo

H-H-Gonadotropo

H-H-Corticotropo

H-H-Somatotropo

A. Sainsbury & L. Zhang. Obesity reviews 2011; 13:234-257

Méndez JP, Rev Invest Clin, 1989;41:337,344 9

Hirschberg A. Maturitas 2012; 71:248-256

Hormonas sexuales

Núcleo del

tracto solitario

10

E2

↑ CCK (> saciedad)

↓ Grelina (< apetito)

↑ sistema POMC/CART

↓ sistema NPY/AgPR

Progesterona/Testosterona

Estimulan el apetito, incrementa el número de

comidas pero no el tamaño de la ración.

Hirschberg A. Maturitas 2012; 71:248-256

Hormonas Sexuales

Regulan el comportamiento de la comida durante las diferentes

fases del ciclo menstrual, embarazo y lactancia.

11

H. Sexuales - Bulimia Nervosa -

↓ Regulación del sistema serotoninérgico

5-10% hiperandrogenismo por SOP

Polimorfismo en el gen Erβ

Hombres con TCA (predominio de BN)

Hirschberg A. Maturitas 2012; 71:248-25 12

En TCA los estudios son discordantes (↑, ↓, N)

GLP-1

GLP-2: (Polimorfismos en AN)

OXM: ↑ AN, esprue celíaco y DGY.

PYY

NMB: (Asociación con obesidad)

Blanchet R. et al. Appetite 2011;57:21-27

Woods S. & Alessio D. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(11):S37 –S50

Brambilla F et al. Psychiatry Research 2009;169:82-85

Dalvi P. & Belsham D. Endocrinology 2012;153(5):00-00

Misra M. et al. J Clin Endocrinol Metab 2006;91_1027-1033

13

Keel P. et al. Archives general psychiatry 2007;64(9):1058-66

Geracioti T. et al. American Journal Psychiatry 1992;149;7:958-61

AN

CCK

Es directamente proporcional a la cantidad de calorías consumidas (1)

14

CCK

Woods S. & Alessio D. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(11):S37–S50

BN

15

Germain N. et al . JCEM 2010;95(6):3057-3062

Broglio F et al. Clin Endocrinol 2004;60:592-9

La administración exógena de grelina en pacientes con AN

Composición corporal

IMC (Kg/m2)

Masa grasa (%)

Parámetros hormonales

Leptina (mcg/lt)

GH (mIU/lt)

IGF-1 (mcg/lt)

17B-estradiol (ng/lt)

T3 libre (pmol/lt)

Cortisol (mcg(lt)

Grelina (pg/ml)

AN-P (n 10)

15.4

12.8

2.3

8.1

154

16.8

2.7

396

1100

AN-R (n 22)

15.2

9.2

2.8

11

162

13.2

2.8

363

4000

BN (n 16)

21.9

25.1

12.8

4.8

238

35

3.4

291

1150

Control (n 9)

20.9

27.7

12.0

4.7

266

56

3.5

261

2700

16

Señales de adiposidad

Kpwalsaka I. et al. Clinica Chimica Acta 2011;1702-1711

Clarke TK., et al. Clinical Pharmacology & Therapheutics 2012;91(2):181-189

Composición corporal

IMC (Kg/m2)

Masa grasa (%)

Tejido adiposo

Adiponectina (mcg/ml)

Insulina (mIU/ml)

Índice de HOMA

Leptina

AN-P (n 10)

17.1

19.6

39.8

17.8

3.9

16.8

3.3

AN-R (n 16)

14.5

12.3

50.9

13.9

3.2

13.2

1.2

BN (n 15)

21.9

27.8

19.9

4.8

5.9

35

8.2

Hipoleptinemia: Correlación con estados de hiperactividad

Control (n 12)

22.4

27.0

26.0

23.2

4.5

56

9.8

17

Realimentación: en 38 pacientes con AN con malnutrición

vs 13 Controles

Modan Moses et al. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1843-2007 18

Genética de los TCA (SNC)

Rask-Andersen et al. Brain Research Reviews 2010,62:147-164

Clarke TK et al. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2012;91(2):181-188

19

Neurotransmisores

Serotonina

Satietina

Dopamina

Norepinefrina

Canabinoides

Anorexigénico

Hiper/Hiporexia

Orexigénico

Rask-Andersen et al. Brain Research Reviews 2010,62:147-164 20

Genética de los TCA (Periféricos)

Rask-Andersen et al. Brain Research Reviews 2010,62:147-164

Clarke TK et al. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2012;91(2):181-188

21

Epigenética

Cambio en la expresión de genes con la dieta

Genes candidatos específicos en AN que sufren

alteración en la metilación vs controles incluyen los

genes dopaminérgicos: DRD2, DAT1.

Clarke TK et al. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2012;91(2):181-188 22

THE MINNESOTA STARVATION EXPERIMENT

36 voluntarios (1944-1945)

1. Período de inanición (24 sem)

2. Período de recuperación (12 sem)

Resultados:

Mimetizaron sintomatología de AN

Keys, A., et al. The Biology of Human Starvation. University of Minnesota Press, Minneapolis. 1950 23

Modelo ABA (Routtenberg)

↓ Leptina (Gelegen 07), ↑ cortisol (Bergh 1996)

Cepa C57BL/6J y DBA/2J

↑ DRD2 y ↓ niveles BDNF (Gelegen 08)

Routtenberg & Kuznesof. J Comparative and Physiological Psychology 1967;64(3):414-421

Gelegen C., et al. Genes, Brain and Behavior 2008;7:552-559 24

MOR-KO (μu-opioid receptor)

No hay correlación en humanos del gen OPRM1.

Sin embargo en estudios GWAS se encuentra

alterado OPRD1 (δ-opioid receptor gene)

Clarke TK et al. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2012;91(2):181-188

Anx/Anx (mutación heterocígota)

Disminución de neuronas del n-ARC por destrucción

células de la glia.

25

Inmune

57 pacientes con TCA y 13 controles

Acs vs α-MSH en 74% pacientes con AN vs 16% en

controles

¿etiología autoinmune?

FNT-a

Los niveles plasmáticos de FNT-a se encuentran

elevados en pacientes con AN (Nakai 1999)

Rask-Andersen et al. Brain Research Reviews 2010,62:147-164

Clarke TK et al. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2012;91(2):181-188

26

¿Hambre?

Metaanálisis en BN EMA (n=180)

“Eating when no physically hungry”

La perdida del control es independiente del hambre.

> Relación con los factores cognitivos y afectivos (negativo)

Haedt-Matt A & Keel P. International Jpurnal of Eating Disorders 2011;44(7):573-578 27

TCA ↔ Obesidad

TP BN TANE AN

% obesidad familiar 63% 33.8% 26% 13%

% obesidad infancia 28.9% 13% 12.2% 3.6%

Estudio retrospectivo,

transversal de 1383

Pacientes con TCA

Villarejo C., et al. Eur Eat Disorders Rev 2012;20:250-254 28

Conclusiones

Es difícil determinar si los péptidos y/o

neurotransmisores juegan un papel en la patogénesis

de la perdida de peso; o si los cambios en sus

concentraciones son una consecuencia de la

desnutrición crónica.

Los TCA son alteraciones del comportamiento muy

complejos que incluyen componentes genéticos y

ambientales.

29

Conclusiones

Los problemas de los estudios de asociación para TCA

son: pequeñas muestras de pacientes, lo cual deja una

gran muestra heterogenea y un bajo poder estadístico.

Las alteraciones funcionales son del todo reversibles

30