CYCLOADDTITIONS HÉTÉRO-DIELS-ALDER UTILISANT LES α,α-DIOXOTHIONES COMME

DIÉNOPHILES :

ÉTUDE DE L’IMPORTANCE DES EFFETS STÉRIQUES SUR LA RÉGIOSÉLECTIVITÉ DE LA RÉACTION

par

Pascal Léveillé

Compte rendu présenté au Pr. Claude Spino

FACULTÉ DES SCIENCES

UNIVERSITÉ DE SHERBROOKE

Sherbrooke, Québec, Canada, Décembre 2007

SOMMAIRE

Il est connu que les thiones sont d’excellents diénophiles, qui peuvent être utilisées pour faire des liens

carbone-carbone. Par contre, elles ont été peu utilisées en synthèse puisque leur réaction de

cycloaddition [4+2] manque de régiosélectivité. L’utilisation d’une thione dévirée de l’acide de

Meldrum (18) a permit d’obtenir une sélectivité accrue comparé à d’autres thiones. Cette thione, dans le

passé, a démontré qu’elle était sensible aux effets électroniques et présentait une sensibilité plus grande

aux effets stériques que d’autres α,α-dioxothiones. Dans cette étude, nous avons démontré que la

sélectivité de cette réaction avec un diène substitué par un éther d’énol silylé en position 2 était

insensible à l’encombrement en position 4 et donnait l’isomère favorisé électroniquement seulement.

O O

O OS TBDMSO

S

O

O

O

OTBDMSOS

O

O

O

O

TBDMSOR +

R

R18

Seul régioisomèreobservé

Pas observé

R = H ou Me

i

ii

Remerciements

Je tiens tout d’abord à remercier le Pr. Claude Spino pour m’avoir accueillit dans son laboratoire. De

plus, je voudrais remercier Stéphane Perreault pour son soutient et ses conseils tout le long de notre

projet. Je voudrais aussi remercier les autres étudiants du laboratoire, pour toute l’aide qu’ils m’ont

fournit et pour les réponses auxquelles ils ont répondu avec patience. Je tiens également à remercier

Gaston Boulay pour avoir effectué les analyses de spectrométrie de masse, ainsi de Normand Pothier

pour les analyses RMN ainsi que la maintenance des équipements,

iii

TABLE DES MATIÈRES

SOMMAIRE ...............................................................................................................................................I

TABLE DES MATIÈRES ....................................................................................................................... III

LISTE DES ABRÉVIATIONS................................................................................................................. V

INTRODUCTION......................................................................................................................................1

I.1 Hétéro-Diels-Alders avec les thiones comme diénophiles..........................................................1

I.1.1. Généralités .....................................................................................................................1

I.1.2. Synthèse des thiones ......................................................................................................1

I.1.3. Utilité synthétique des dihydropyranes..........................................................................3

I.1.4. Utilisation des hétéro-Diels-Alder avec les thiones en synthèse ...................................4

I.2 Origine du projet : étude de la régiosélectivité des hétéro-Diels-Alder avec les thiones ...........7

I.2.1. Acide de Meldrum .........................................................................................................7

I.2.2. Comparaisons entre l’acide de Meldrum et la thione dérivée de celui-ci......................8

I.2.3. Polarisation des thiones..................................................................................................9

CHAPITRE 1 : RÉSULTATS OBTENUS LORS DE PRÉCÉDANTS TRAVAUX SUR LA

RÉGIOSÉLECTIVITÉ DES Α,Α-DIOXOTHIONES AVEC DIVERS 1,3-DIÈNES ............................10

1.1. Cas de l’isoprène......................................................................................................................10

1.2. État de transition ......................................................................................................................12

1.3. Autres diènes ...........................................................................................................................12

1.3.1. trans-Penta-1,3-diène ..................................................................................................12

1.3.2. (Z)-2-Vinylpent-2-enoate d’éthyle ..............................................................................14

1.3.3. (E)-Penta-2,4-dienoate de méthyle..............................................................................14

CHAPITRE 2 : RÉSULTATS SUR LA RÉGIOSÉLECTIVITÉ DES Α,Α-DIOXOTHIONES AVEC

DES 1,3-DIÈNES RICHES D’ENCOMBREMENT STÉRIQUE DIFFÉRENTS..................................16

2.1. Généralités ...............................................................................................................................16

2.2. Synthèse du diène 46 ...............................................................................................................16

2.3. Synthèse du diène 45 ...............................................................................................................18

2.4. Résultats...................................................................................................................................18

2.4.1. Réaction avec la thione déviré du malonate (24) ........................................................18

2.4.2. Réaction avec la thione déviré de l’acide de Meldrum (18) .......................................19

CONCLUSION GÉNÉRALE ..................................................................................................................22

iv

PROJETS FUTURS .................................................................................................................................23

PARTIE EXPÉRIMENTALE..................................................................................................................24

Remarques générales ......................................................................................................................24

Modes opératoires...........................................................................................................................25

RÉFÉRENCES ET NOTES .....................................................................................................................28

ANNEXE 1 : SPECTRES DE RÉSONANCE MAGNÉTIQUE NUCLÉAIRE DES PROTONS..........29

ANNEXE 2 : IMAGES DES ORBITALES MOLÉCULAIRES FRONTIAIRES..................................32

v

LISTE DES ABRÉVIATIONS

Ni-Ra Nickel de Raney

Tf Trifluorométhanesulfonyl (Triflate)

TBDMS tert-Butyldiméthylsilyl

TMS Triméthylsilyl

Bn Benzyl

Boc tert-Butylcarbamate

Pht Phtalimidyl

OMF Orbitales moléculaires frontières

HOMO Haute occupée (Highest occupied molecular orbital)

LUMO Basse vacante (Lowest unnoccupied molecular orbital)

Cp Cyclopentadiényl

INTRODUCTION

Les thiones sont reconnus pour être d’excellents diénophiles, meilleurs que leurs homologues oxygénés.

Cette recherche a pour but d’étudier les différents facteurs stériques dirigeant une cycloaddition

utilisant les α,α-dioxothiones.

I.1 Hétéro-Diels-Alders avec les thiones comme diénophiles

I.1.1. Généralités

Les thiones participent à des cycloadditions de Diels-Alder beaucoup mieux que leurs homologues

oxygénés.1 Elles sont de très bons diénophiles : elles réagissent souvent à basse température (jusqu’à -

78 °C) avec des diènes non-activés tel que le butadiène. Par contre, les thiones sont peu stables et ont

tendance à oligomériser ou polymériser et sont normalement formées in situ et piégés par un diène. Cet

hétéro-Diels-Alder forme une 3,6-dihydro-2H-thiopyrane (1), produit qui peut subir une réaction de

rétro-Diels-Alder thermique plus facilement que leurs analogues oxygénés.

SS

R R'+

∆

1

Schéma 1. Hétéro-Diels-Alder avec une thione.

I.1.2. Synthèse des thiones

Les thiones (et les thioaldéhydes) sont souvent synthétisées par l’élimination d’un groupe partant lié à

l’atome de soufre1 (voir schéma 2). Il ne semble pas y avoir d’exemples de formation de thiones par

cette méthode sans groupement électroattracteur en position-β par rapport à l’atome de soufre.

1

SEtO

O

SEtO

O

XEt3N + Et3N.HX

X = Cl, , ,SONa

O

OS

Ts

O

O NO

O

Schéma 2. Exemple de formation de thione par élimination d’un groupe partant sur le soufre.

Il est aussi possible de prendre un thiosulfinate (2) et d’en faire la thermolyse, par un mécanisme

semblable à celui d’une élimination de Cope1 :

S-OR'

S∆S+R

H R'

+ RS

OH2

Schéma 3. Formation de thiones par élimination de Cope d’un thiosulfinate. Une autre technique très efficace, développée par Vedejs et al., est la fragmentation photochimique de

dévirés de l’α-thioacetophenone (3).2

O

S

H

Ph

R

R

S+

Ph OHhν

R = H, Groupement électroattracteur, aliphatique, aromatique, silane ...

3

Schéma 4. Formation de thiones par fragmentation photochimique.

Finalement, la méthode d’Abelman permet de faire des thiones à partir d’un bromomalonate par

incorporation de soufre.3

OBr

OO

O OS

OO

OS8, Et3N

DCM

Schéma 5. Formation de thione par la méthode d’Abelman.

2

I.1.3. Utilité synthétique des dihydrothiapyranes

L’utilisation de la réaction d’hétéro Diels-Alder est une bonne technique pour la formation de liens

carbone-carbone, et peut servir à de multiples transformations, la plus simple étant la réduction des

liens C-S par le nickel de Raney.

S

XYR'

R

Modification de l'alcène

Ni-Ra

R'

R

Y

X

Peroxyde

S

XY

R'

RO

O

H2S

XYR'

R

SH

XY

R'

R

Réduction

X ou/et Y = NR2, OR

S

XY

CycloadditionR ou R' = Alcène

Schéma 6. Différentes utilisations des dihydrothiopyranes.

Deux réarrangements intéressants sont aussi possibles. Le premier, découvert par Biellmann, est un

réarrangement du carbanion formé par le traitement d’un dihydrothiapyrane 6,6 disubstituée (4) avec

une base forte.4 Plusieurs mécanismes plausibles ont été proposés.

S

PhPh

S

PhPh

n-BuLi PhPh

S

MeI Ph Ph

S4 5

Schéma 7. Réarrangement des dihydropyranes 6,6-disubstitués.

Le deuxième est un réarrangement sigmatopique-[2,3] d’ylures de soufre, formé par l’alkylation du

soufre d’un dihydrothiopyrane substitué en position 6 par un électroattracteur (6).5

3

S

O

R

TBDMSOS

O

R

TBDMSOSMe

OTBDMS

O

RMeOTf, DBU

6 7

Schéma 8. Réarrangement sigmatopique [2,3] d’ylures de soufre.

I.1.4. Utilisation des hétéro-Diels-Alder avec les thiones en synthèse

Bien que ce soit une méthode efficace pour former des liens carbone-carbone, la cycloaddition-[4+2]

impliquant des thiones n’a été que peu utilisée depuis sa découverte dans la synthèse, probablement

pour son manque de régiosélectivité.

I.1.4.1 : Synthèse de l’(±)-Otonecine

Le groupe du Pr E. Vedejs a effectué la synthèse de la (±)-otonécine, un alcaloïde pyrrolizidinique, en

employant cette méthodologie.6 La régiosélectivité a été contrôlée en employant le diène de

Danishefsky, très biaisé électroniquement. Le soufre a été utilisé de manière ingénieuse, en brisant le

premier lien C-S par une réduction spécifique de l’aminothiocétal (10 11). Puis, après plusieurs

transformations, le soufre a été oxidé pour ensuite faire une élimination de Cope (12 13).

4

S

BnNO

Boc

OBnOTMS

OMe

hν, DCM82% (après

déprotection)

SMeO

OTMS

OBn

NBn Boc

S

OBn

OBn

NBn

1. NaBH3CN,CF3CH2OH,

AcOH2. MeI, DBU

89%

S

BnOOBn

NBn

S

BnOOBn

NCbz

1. TBA Oxone

2. CaCO3, 130 oC

BnOOBn

NCbz

N+

O- OHHO

(±)-Otonecine

8 9

10

111213

Schéma 9. Résumé de la synthèse de la (±)-otonécine.

I.1.4.2 : Synthèse du squelette tétracyclique des quassinoïdes

Le groupe du Pr Spino a effectué la synthèse du squelette tétracyclique des quassinoïdes par une

méthode utilisant quatre cyclisations de Diels-Alder à diènes transmissibles.7 Un grand niveau de

convergence a été obtenu en utilisant une réaction d’hétéro-Diels-Alder utilisant la thione dérivée de

l’acide de Meldrum.

5

O

EMeH

OEt O

EMeH

OEt

SRO

O

O

RO +

O

EMeH

OEt

S

RO

O

ORO

O O

O OS

O O

O OS

OO

OO

S

14 15a 15b

16 17 18

Schéma 10. Réactions d’hétéro-Diels-Alder effectué lors de la synthèse du squelette tétracyclique des

quassinoïdes.

Tableau 1. Régiosélectivité observée lors de la cycloaddition utilisant 14 comme diène.

Entrée Thione Température (°C) Rendement (%) Ratio (15a :15b)

1 16 T.A. 81 1 : 2

2 17 60 92 2 : 1

3 18 82 80 14 : 1

4 18 -10 63 30 : 1

La différence majeure de sélectivité observée entre la thione 18 et les deux thiomalonates (16 et 17) est

principalement due à la rigidité de 18, qui accentue la demande stérique en déstabilisant l’état de

transition où les deux méthyles entrent sous le cycle (ET 2, figure 1).

O OEt

E

S

OO O

OO OEt

E

S

OOO

OET 1(favorisé)

ET 2

Figure 1. États de transitions expliquant la sélectivité lors de l’utilisation de la thione 18.

6

I.2 Origine du projet : étude de la régiosélectivité des hétéro-Diels-Alder avec les thiones

La sélectivité intéressante obtenue lors de la synthèse du squelette des quassinoïdes a amené l’idée que

cette thione pourrait avoir des particularités intéressantes et que son utilisation pourrait régler le

problème de régiosélectivité souvent rencontré lors de l’utilisation de celles-ci.

I.2.1. Acide de Meldrum

L’acide de Meldrum, découvert en 1908, est une dilactone, dont le pKa (7.3 dans le DMSO) est très

faible pour une molécule de ce type (voir tableau 2 pour une comparaison).8 Il est 3.16 x 108 fois plus

acide que son homologue acyclique, le malonate de méthyle. Lors de sa découverte, son acidité était si

importante que la structure acceptée pour ce composé était en fait une β-lactone possédant un

groupement acide carboxylique formel.

O O

O O

OH

OO

O

Acide de Meldrum Structure initialement imaginée

19

Figure 2. Structure réelle et initialement imaginée de l’acide de Meldrum

Tableau 2. Acidité de structures analogues.7

Système

pKa 7.3 10.5

OO

OO

OO

OO

OO

22

Il a été longtemps accepté que son acidité était

puisque les lactones ne sont pas stabilisés par l’int

de la composante alcool de celle-ci et l’orbitale an

Donc, il faut moins d’énergie pour former son anio

11.2

OO20

due à la conformation

eraction entre l’obitale n

tiliante σ∗ du lien C=O

n, puisque la stabilisatio

7

O21

15.8

s-trans des deux lacto

(doublet libre) de l’oxy

, il est plus haut en éne

n no σ∗C=O est plus f

19

nes :

gène

rgie.

aible

dans l’anion. Or, il a été récemment montré par Gao que l’addition de la stabilisation des deux lactones

ne suffisait pas à expliquer ce phénomène.10 Il a mis en évidence, par diffraction des rayons-X et

modélisation, que l’acide de Meldrum adoptait une conformation bateau et que des effets anomériques

expliquaient cette conformation. Il a été prouvé, par calculs, que cet effet était plus important (de 3.3

kcal/mol) dans la forme anion que dans la forme neutre car l’augmentation de la densité sur l’atome

d’oxygène et l’augmentation de l’énergie des orbitales no accentue cet effet.

OO

O

OnO

σ*C-C

σ*C-O

OO

nO

σ*C-O

O

OH

Figure 3. Explication de l’acidité de l’acide de Meldrum par l’effet anomère.

De plus, selon Lee, il y a une attraction électrostatique entre les carbones C1 et C4 autant dans l’acide

et que dans son anion, ce qui contribuerait à stabiliser la conformation bateau.11 La charge négative

étant plus développée dans l’anion, cet effet contribue à stabiliser celui-ci.

OO

O

O

CH3

H3C

OO

CH3

H3C O

O

8

H

41

HH

4

1

+0.694 +0.592

-0.080

-0.414

Attraction électrostatique

Attraction électrostatique

Figure 4. Explication de l’acidité de l’acide de Meldrum par les attractions électrostatiques.

I.2.2. Comparaisons entre l’acide de Meldrum et la thione dérivée de celui-ci

La thione 18, dévirée de l’acide de Meldrum, est polarisée avec une charge partielle positive sur

l’atome de soufre et négative sur l’atome de carbone. Si l’on fait un parallèle entre l’acide de Meldrum

et sa thione, on remarque que les mêmes arguments peuvent être utilisés pour expliquer la stabilité de la

charge partielle négative sur l’atome de carbone que dans l’anion de l’acide. Les calculs démontrent

aussi que la thione 18 adopte une conformation bateau, comme dans le cas de l’acide de Meldrum.

Cette stabilisation peut expliquer la grande polarisation de cette thione.

OO

O

O

CH3

H3C

OO

CH3

H3C O

O

41 4

1

Attraction électrostatique

Attraction électrostatique

S

S

OO

O

OnO

σ*C-C

σ*C-O

OO

nO

σ*C-O

O

OS

S

Figure 5. Analogie entre l’acide de Meldrum et de la thione dérivée de celui-ci.

I.2.3. Polarisation des thiones

La polarisation des thiones et des thioaldéhydes, contrairement à leurs équivalents oxygénés, dépend

grandement de l’environnement de celle-ci, puisque l’électronégativité du soufre est semblable à celle

du carbone. Les groupements électroattracteurs polarisent la thione en laissant une charge partielle

positive sur le soufre.

9

CHAPITRE 1 : RÉSULTATS OBTENUS LORS DE PRÉCÉDANTS TRAVAUX SUR LA

RÉGIOSÉLECTIVITÉ DES α,α-DIOXOTHIONES AVEC DIVERS 1,3-DIÈNES

1.1. Cas de l’isoprène

Puisque que, comme il a été mentionné dans la section I.2.3., la polarisation de la thione dérivée de

l’acide de Meldrum devrait être plus grande que les autres α,α-dioxothiones. Donc, la cycloaddition

devrait être étudiée avec un diène polarisé et qui ne comporte pas d’effets stériques pouvant interférer.

L’isoprène est un outil idéal pour étudier la régiochimie de l’hétéro-Diels-Alder car il répond à ces deux

critères.

OMe OMe

O OS

O OS

O

O OS

O O

O OS

OMe OMe

O O

O O

O

O O

O O

O O

S8, Et3N

DCM, T.A.

Pyridine

DCM, T.A.

SPht

SPht

Br

SPht

Pht = N

O

O

Pyridine

DCM, T.A.

Pyridine

DCM, T.A.

S

CO2MeCO2Me

S

O

O

SO

O

O

S

O

O

O

O

S

CO2MeCO2Me

S

O

O

SO

O

O

S

O

O

O

O

3 : 1

82%

3 : 1

56%

6 : 1

58%

15 : 1

53%

23 24

25

31a 31b

25

25

25

32a

33a

34a

32b

33b

34b

26 27

28 29

30 18

Schéma 11. Régiosélectivité des hétéro-Diels-Alder avec l’isoprène et différentes thiones.8

10

Tous les essais ont donné comme régioisomère majeur 31a-34a, ce qui est en accord avec la

polarisation indiquée ci-haut. Il est aussi intéressant de remarquer que la sélectivité est beaucoup plus

importante avec la thione 18 que dans les autres cas, ce qui est en accord avec l’idée qu’elle est plus

polarisée (voir section I.2.2). La faible sélectivité obtenue avec les thiones 27 et 29 montre que les

effets stériques seulement ne peuvent pas expliquer la sélectivité de 18.

Le modèle des OMF prévoit cette sélectivité. Puisque la LUMO de la thione est très basse en énergie, le

couple HOMO-LUMO qui représente mieux la réalité est celui dessiné sur la figure 6.

S

E

E

HOMO

LUMO

Figure 6. Régiosélectivité prévue selon la théorie des OMF.

Tableau 3. Données obtenues lors des calculs sur les différentes structures.8

Entrée Thione Énergie LUMO

(eV)

Coefficients Énergie HOMO

(eV)

Coefficients

C : -0.72 1 24 -3.59

S : 0.76 -6.91

S : 0.96

C : -0.63 2 27 -4.10

S : 0.73 -6.75

S : 0.95

C : -0.65 3 18 -4.38

S : 0.77 -7.32

S : 0.95

Les coefficients des différents lobes des LUMO des thiones sont en accord avec la sélectivité obtenue

précédemment : plus la différence entre le coefficient entre celui sur l’atome de carbone et celui sur

l’atome de soufre, plus la sélectivité est grande (Voir annexe 2 pour les images des OMF fournies par le

Pr. Dory).

11

1.2. État de transition

Lors des calculs d’énergie des thiones et des diènes, un résultat intéressant est apparu. En effet, il a été

impossible de trouver un état de transition concerté de type [4+2]. La réaction semble plutôt passer par

une addition [2+1] sur l’alcène le plus riche, suivie par un réarrangement sigmatropique [3,2] pour

donner le produit de cycloaddition.8

OO

OO

S OO

OO

S

[4,2]

OO

OO

SOO

OO

SOO

OO

S[2+1] [3,2]

34a

Schéma 12. Mécanisme observé lors de la modélisation de la cycloaddition.

1.3. Autres diènes

Plusieurs autres diènes ont été essayés pour investiguer l’importance de l’effet stérique par rapport à

l’effet du biais électronique.

Il a déjà été observé que la demande stérique de la thione dérivé de l’acide de Meldrum était supérieure

à celle de son analogue cyclique (voir section I.1.4.2). Différents diènes ont été conçus afin d’éclaircir

la régiosélectivité.

12

1.3.1. trans-Penta-1,3-diène

La cycloadditon a été effectué sur trois thiones et le ratio entre les deux régioisomères a été observé.8

X X

O OS S

X

X

O

OS

X

X

O

+

OFavorisé

StériquementFavorisé

Électroniquement

35

a b

Schéma 13. Régioisomères du hétéro-Diels-Alder avec le pentadiène et des α,α-dioxothiones.

Tableau 4. Régiosélectivité obtenus en utilisant le diène 35.

Entrée Thione Produits Rendement (%) Ratio

1 OMe OMe

O OS

24

36a : 36b 66 1 : 5

2 O O

S

27

37a : 37b 84 2 : 3

3 O O

O OS

18

38a : 38b 54 2 : 3

On voit ici que l’incorporation d’un groupement en position 1 (ou 4) influence grandement la

sélectivité, pour tous les intermédiaires cycliques : l’impact de l’encombrement stérique a une forte

influence sur la sélectivité, mais le système est encore assez biaisé électroniquement pour que le produit

majoritaire soit le produit électroniquement favorisé.

13

1.3.2. (Z)-2-Vinylpent-2-enoate d’éthyle

La cycloadditon a été effectué sur deux thiones et le ratio entre les deux régioisomères a été observé.8

X X

O OS S

X

X

O

OS

X

X

O

+Et

OFavorisé

StériquementFavorisé

Électroniquement

CO2MeE

E39

a b

Schéma 14. Régioisomères du hétéro-Diels-Alder avec le diène 39 et des α,α-dioxothiones.

Tableau 5. Régiosélectivité obtenus en utilisant le diène 39.

Entrée Thione Produits Rendement (%) Ratio

1 OMe OMe

O OS

24

40a : 40b 58 1 : 11

2 O O

O OS

18

41a : 41b 56 2 : 3

Ici encore, même si le système est légèrement plus biaisé électroniquement, on obtient une meilleure

sélectivité avec le composé acyclique qu’avec le composé cyclique, car 24 est moins sensible aux effets

de l’encombrement stérique que 18.

14

1.3.3. (E)-Penta-2,4-dienoate de méthyle

La cycloadditon a été effectué sur deux thiones et le ratio entre les deux régioisomères a été observé.8

X X

O OS S

X

X

O

OS

X

X

E

O

+

E

OFavorisé

ÉlectroniquementFavorisé

Stériquement

CO2Me42 a b

Schéma 15. Régioisomères des hétéro-Diels-Alder avec le pentadiénolate de méthyle et des α,α-dioxothiones.

Tableau 6. Régiosélectivité obtenus en utilisant le diène 42.

Entrée Thione Produits Rendement (%) Ratio

1 OMe OMe

O OS

24

43a : 43b 55 100 : 0

2 O O

O OS

18

44a : 44b 55 100 : 0

Ici encore, même si le système est biaisé électroniquement, on obtient une sélectivité parfaite avec les

deux composés, en faveur du produit électroniquement favorisé.

15

CHAPITRE 2 : RÉSULTATS SUR LA RÉGIOSÉLECTIVITÉ DES α,α-DIOXOTHIONES AVEC

DES 1,3-DIÈNES RICHES D’ENCOMBREMENT STÉRIQUE DIFFÉRENTS

2.1. Généralités

Le but de la tâche qui a été confiée à Olivier René et à moi-même était de synthétiser une série de

diènes riches et électroniquement biaisés, avec une charge stérique croissante, puis d’effectuer la

cycloaddition avec la thione 18 (dérivée de l’acide de Meldrum) et la thione 24 (dérivée du malonate de

méthyle). Les trois diènes suivants ont été choisis :

OROR OR

45 46 47

Figure 7. Série de diènes utilisés dans l’étude de la régiosélectivité.

La synthèse du diène 45, ainsi que les essais de cyclisation correspondants, ont été effectués par Olivier

René. La synthèse et les essais sur le diène 46 ont été effectués par moi, et le diène 47 n’a pas encore

été synthétisé.

Donc, avec les résultats obtenus précédemment, le produit électroniquement favorisé devrait être le

majeur dans les cyclisations avec la thione 24, dérivée du malonate de méthyle, et ce, peut importe le

diène, puisque cette thione est moins sensible aux effets stériques. Par contre, la thione 18, dérivée de

l’acide de Meldrum, étant plus sensible aux effets stériques (voir sections 1.3.1 à 1.3.3), devrait montrer

une sélectivité plus faible ou même inverse à celle observée avec la thione 24.

2.2. Synthèse du diène 46

Ce composé étant plutôt instable, plusieurs synthèses ont été employées.

La stratégie de synthèse la plus simple était de piéger l’énolate de la cétone 49 avec un groupement

silyle. Celle-ci, n’était pas disponible commercialement avec une pureté supérieure à 65%, elle a due

être synthétisée à partir d’un dérivé de l’acide crotonique.

Le premier essai fut l’addition de MeAlCl2 au chlorure de crotonoyle 48. La réaction n’est pas très

efficace et le rendement s’est avéré faible. La formation de l’éther d’énol silylé 46a a fonctionné

16

correctement, mais la purification du composé a été difficile, et des composés secondaires ainsi que

d’autres composés silylés le contaminaient.

Cl

O O OSi

MeAlCl2

DCM, -30oC

1. LDA, THF, -78oC

2. TMSCl, -78oC49 (41%) 46a (96% brut)48

Schéma 16. Première synthèse du diène tentée.

Malheureusement, l’hétéro-Diels-Alder avec la thione dérivé de l’acide de Meldrum n’a pas donné de

produit désiré. Deux causes peuvent être mises en évidence pour expliquer cela : soit le diène était trop

instable et décomposait dans les conditions de réaction, soit les impuretés interféraient et l’empêchait

de fonctionner correctement.

Ensuite, une oléfination de Petasis a été effectuée sur le crotonate de méthyle. Par contre, si la

fabrication du réactif de Petasis se fait sans problème, l’isolation du diène désiré n’a pas pu être faite, la

quantité de sels de titane étant trop importante. Il a été impossible de déterminer si cette réaction a

fonctionné, la caractérisation étant très difficile.

MeO

O OCp2TiMe2

THF, 65oC

TiCl Cl

TiMe Me

MeLi

Et2O, 10oC51 (68%)50

52 53

Schéma 17. Deuxième synthèse du diène tentée, utilisant l’oléfination de Petasis.

Une addition d’un anion vinylique sur la propionaldehyde, suivi par une déshydratation de l’alcool

obtenu a été envisagée. Par contre, l’addition a produit un mélange complexe de produits difficile à

identifier.

17

EtO

1. t-BuLi, THF, -78oC

2. OH

EtOOH

MsCl ou autre, Base

EtO54 55 56

Schéma 18. Troisième synthèse du diène tentée utilisant un anion vinylique.

Finalement, l’addition de méthyllithium sur la crotonaldéhyde 57, suivi par une oxydation au

periodinane de Dess-Martin a donné des résultats acceptables. La réaction de l’énolate de 59 avec le

chlorure de t-butyldiméthylsilyle, plus résistant à l’hydrolyse que le triméthylsilyle utilisé

précédemment, a donné le composé désiré 46b.

O OH OSi

MeLi

Et2O, -20oC - T.A.

1. LDA, THF, -78oC

2. TMSCl, -78oC 46b (58%)

ODMP

DCM, T.A.59

(77% sur deux étapes)57 58

Schéma 19. Quatrième synthèse du diène tentée utilisant une protection d’énolate.

2.3. Synthèse du diène 45

Voici la synthèse effectuée par Olivier René, pour synthétiser le diène 45, sans substitution en position

4.

OSi

R

1. LDA, THF, -78oC

2. TMSCl ou TBDMSCl, -78oC

O

60

Schéma 20. Synthèse du diène Effectuée par Oli

2.4. Résultats

2.4.1. Réaction avec la thione déviré du malonate (24)

La réaction d’hétéro-Diels-Alder avec la thione a été effectué dans le

(sur 3h) du bromomalonate de diméthyle 23 dans une solution de diè

moléculaire dans le dichlorométhane. Les essais ont été effectués sur qu

18

R = Me : 45aR = t-Bu : 45b

vier René.

s mêmes conditions : ajout lent

ne, de triéthylamine et de soufre

atre diènes différents

OMe OMe

O OS

OMe OMe

O O S8, Et3N

DCM, T.A.

BrS

CO2MeCO2Me

S

CO2MeCO2Me

OX

R +

R

XO

XO

R23 24

45 : R = H46 : R = Me ba

Schéma 21. Réaction d’hétéro-Diels-Alders avec la thione 24 dérivée du malonate de méthyle.

Tableau 7. Régiosélectivités obtenues dans la réaction de Diels-Alder entre la thione 24 et le diène 45.

Entrée diène X Produits Rendement (%) Ratio

1 45 TMS 61a :61b 48 0 : 100

2 45 TBDMS 62a :62b 55 0 : 100

3 46 TMS 63a :63b 241 0 : 100

4 46 TBDMS 64a :64b -2 0 : 100 1 Le produit hydrolysé a été isolé et caractérisé. 2 Le produit final n’a pas pu être purifié, par manque de

temps

Comme attendu pour la thione acyclique (24), l’isomère obtenu est celui qui était prédit, le diène étant

très biaisé électroniquement, et l’effet stérique ayant une inflence plus faible : seul les régioisomères

61b-64b ont été obtenu pour les quatre conditions de réaction.

2.4.2. Réaction avec la thione déviré de l’acide de Meldrum (18)

La réaction d’hétéro-Diels-Alder avec la thione a été effectué dans les mêmes conditions : ajout du

précurseur de thione dans une solution de diène et de pyridine dans le dichlorométhane. Les essais ont

été effectués sur deux diènes :

19

O O

O OS

O O

O OSPht

Pht = N

O

O

Pyridine

DCM, T.A.

TBDMSOS

O

O

O

OTBDMSOS

O

O

O

O

TBDMSOR +

R

R30 1845-46

a b

Schéma 22. Réaction d’hétéro-Diels-Alders avec la thione 18 dérivé de l’acide de Meldrum.

Tableau 8. Régiosélectivité obtenus en utilisant la thione dérivée de l’acide de Meldrum.

Entrée R Produits Rendement (%) Ratio

1 H 65a :65b 581 100 : 0

2 Me 66a :66b N/D1 100 : 0 1 Produit impur

La difficulté majeure de cette réaction a été la purification des produits de cycloaddition. Les produits

sont des huiles, donc impossible de les cristalliser. Ils décomposent sous l’action de la chaleur et les

dihydropyranes, ainsi que leur forme hydrolysée, sont instables sur silice. Le phtalimide a été enlevé en

majeure partie par précipitation dans l’hexane à -78 °C, et les résidus de t-butyldiméthylsilyle ont été

enlevés par pompage sous vide.

Il a été observé que le diméthylcétale de 67 était stable sur silice. Donc, après discussion avec Stéphane

Perreault et le Pr. Claude Spino, nous avons élaboré le mécanisme suivant comme explication plausible

pour la décomposition de nos composés. Ce mécanisme montre clairement pourquoi le diméthylcétale

est stable selon notre théorie : ne pouvant pas énoliser, il reste intact.

20

S

O

O

O

O

OS

O

O

OO

O

S

O

O

O

O

OH

S

O

O

O

O

O

S

O

O

O

OO+

+H+

67

S

O

O

O

O

S

O

O

O

O

MeO

MeO MeO

OMe

Pas de forme énol possible

68

Schéma 23. Mécanisme de décomposition des produits obtenus avec la thione dérivé de l’acide de

Meldrum

Pour cette cycloaddition, les seul produits formés sont les régioisomères 65a et 66a, favorisés

électroniquement. Aucune trace notable des autres régioisomères n’a été identifiée dans les deux cas.

Ce résultat est semblable à celui obtenu avec le (E)-penta-2,4-dienoate de méthyle (section 1.2.4), car

les deux ont un diène électroniquement très biaisé, ce qui passe outre les effets stériques.

21

22

CONCLUSION GÉNÉRALE

Puisque la sélectivité avec les deux diènes (45 et 46) a été parfaite en faveur du produit

électroniquement favorisé, notre hypothèse n’a pas pu être confirmée ni infirmée. La principale

hypothèse expliquant nos résultats est que les diènes utilisés sont trop riches, ce qui rend l’état de

transition plus tôt et diminue l’importance des effets stériques. On peut aussi supposer que les diènes

étaient trop biaisés électroniquement comparativement aux autres diènes employés, ce qui diminue les

effets stériques par rapport aux effets électroniques.

PROJETS FUTURS

Le dernier diène de la série (46) devrait être synthétisé pour vérifier l’importance d’un fort

encombrement.

OSiR3

46

Figure 8. Dernier diène de la série.

Deux nouvelles séries de diènes pourraient synthétisés : la première pourrait être analogue à celle

réalisé dans le cas de notre projet, soit un groupement donneur en position 2 et une charge stérique

progressivement augmentée en position 4. Par contre, le groupement en position 2 devrait être moins

donneurs qu’un oxygène, puisque que celui-ci enrichit trop le diène.

X

R

Figure 9. Molécule-type de la première nouvelle série.

La deuxième consiste à substituer le diène en position 1 par un alcool protégé, et varier le groupement

protecteur afin d’augmenter la charge stérique.

RO

Figure 10. Molécule-type de la deuxième nouvelle série.

23

24

PARTIE EXPÉRIMENTALE

Remarques générales

Toutes les réactions ont été effectuées sous atmosphère d’argon, dans de la verrerie séchée à la flamme

sous pression réduite. Les solvants anhydres et certains réactifs liquides ont été distillés avant leur

utilisation, et ils sont rapportés dans le tableau G.1 suivant.

Tableau G.1 : Agents desséchants utilisés pour la distillation de différents solvants et réactifs.

Solvant / Réactif distillé Agent desséchant

Dichlorométhane Hydrure de calcium

N,N-Diisopropylamine Hydrure de calcium

Éther diéthylique Hydrure de calcium

Pyridine Hydrure de calcium

Tétrahydrofurane Sodium, Benzophénone

N,N,N-triéthylamine Hydrure de calcium

Les chromatographies sur couche mince ont été effectuées sur des plaques de verre recouvertes de gel

de silice (0.25 mm) 60 F-250 (Merck). Les produits en chromatographie sur couche mince ont été

révélés à la lampe UV, puis par trempage dans une solution aqueuse de KMnO4, suivi d'un chauffage

sur une plaque chauffante. Les chromatographies éclair ont été effectuées avec du gel de silice Merck

Kieselgel (230-240 mesh).

Les spectres infrarouges ont été obtenus par dépôt d'un film de produit sur une pastille de chlorure de

sodium, avec un spectromètre Perkin-Elmer 1600 FT-IR. Les spectres de résonance magnétique

nucléaire (1H) ont été enregistrés avec un appareil Bruker AC-300. L’étalon interne est le chloroforme

(7,26 ppm) pour la résonance des protons. Les spectres de masse ont été enregistrés avec un

spectromètre VG Micromass ZAB-2F.

Modes opératoires

trans-Pent-3-én-2-one (59) O

La crotonaldéhyde (846 mg, 12.1 mmol) a été dissoute dans l’éther diéthylique (60 mL) à -20 °C et une

solution de méthyllithium (1,6 M dans l’hexanes, 8.30 mL, 13.3 mmol) a ensuite été additionnée goutte

à goutte. Le mélange réactionnel a été agité 2.5 h à température ambiante. Le mélange a été ensuite

versé dans l'eau (25 mL) et extrait avec de l'éther diéthylique (3 × 50 mL). Les fractions organiques ont

été combinées, séchées avec du sulfate de magnésium anhydre et évaporées sous pression réduite.

Le produit brut obtenu a été dissout dans le dichlorométhane (50 mL) à température ambiante et du

periodinane de Dess-Martin (5.63 g , 13.3 mmol) a ensuite été ajouté. Le mélange réactionnel a été

agité 3 h à température ambiante. Le mélange a été ensuite versé dans une solution aqueuse

d’hydroxyde de sodium (0.1 M, 50 mL). Le précipité formé a été enlevé par filtration, puis la phase

aqueuse a été extraite avec du dichlorométhane (3 × 50 mL). Les fractions organiques ont été

combinées, séchées avec du sulfate de magnésium anhydre et évaporées sous pression réduite. Le

résidu a été purifié par distillation bulle-à-bulle (50°C, 80 mmHg). Une huile jaunâtre (790 mg, 77%) a

été obtenue. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 6.83 (dq, 1H, J1 = 16.0 Hz, J2 = 6.5 Hz), 6.08 (d,

1H, J = 16.0 Hz), 2.22 (s, 3H), 1.90 (d, 3H, J = 6.5 Hz). Correspond aux valeurs rapportées dans la

littérature.

(3-E)-tert-butyldiméthyl(penta-1,3-dién-2-yloxy)silane (46b)

OSi

De la diisopropylamine a été dissoute dans du tétrahydrofurane à -78 °C et une solution de n-

butyllitium a été ajouté lentement. Le mélange réactionnel a été agité 10 min, puis le penténone a été

ajouté lentement. Le mélange réactionnel a été agité 15 min, puis de l’hexaméthylphosphoramide et du

chlorure de tert-butyldimethylsilyle a été ajouté. La réaction a été lentement ramenée à la température

ambiante et laissée agiter 30 min. Le mélange a été ensuite versé dans l'eau (15 mL) et extrait avec du

pentane (3 × 40 mL). Les fractions organiques ont été combinées, séchées avec du sulfate de

magnésium anhydre et évaporées sous pression réduite. Le produit brut obtenu a été purifié par

chromatographie éclair sur une courte colonne de gel de silice en éluant avec du pentane. Une huile

incolore (680 mg, 58%) a été obtenue. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 6.06-5.95 (m, 1H), 5.89

25

(d, 1H, J = 15.0 Hz), 4.17 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 1.75 (s, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.16 (s, 6H). Correspond aux

valeurs rapportées dans la littérature.

3-Méthyl-5-oxo-tétrahydrothiopyran-2,2-dicarboxylate de diméthyle (64b)

S O

OO

O

O

Le diène (100 mg, 0.648 mmol), la triéthylamine (225 µL, 1.62 mmol) et le soufre (72.8 mg, 2.27

mmol) ont été dissous dans le dichlorométhane (15 mL) à température ambiante et une solution de

bromomalonate de méthyle dans le dichlorométhane (0.216 M, 1,50 mL, 0.324 mmol) a été ajoutée sur

3 h. Le mélange réactionnel a été agité pendant 12 h. Le mélange a été filtré sur Celite, et le solvant a

été évaporé sous pression réduite. Un mélange d’acide chlorhydrique (0.1 N) et de méthanol (1 : 1, 10

ml) a été ajouté et le mélange a été agité 30 min. Le méthanol a été évaporé sous pression réduite, puis

la phase aqueuse obtenue a été extraite avec de l’acétate d’éthyle (3 × 10 mL). Les fractions organiques

ont été combinées, séchées avec du sulfate de magnésium anhydre et évaporées sous pression réduite.

Le produit brut obtenu purifié par chromatographie éclair sur une courte colonne de gel de silice en

éluant un mélange d’hexanes et d’acétate d’éthyle. Une huile jaunâtre (191 mg, 24%) a été obtenue.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.42 (d, 1H, J = 14.0 Hz), 3.28-3.13

(m, 2H), 3.00 (d, 1H, , J = 13.0 Hz), 2.28 (ddd, 1H, J1 = 14.0 Hz, J2 = 4.5 Hz, J3 = 2.0 Hz), 1.14 (d, 1H,

J = 6.5 Hz). IR (CHCl3) ν (cm-1) 2925, 2855, 1725, 1595, 1440, 1275. SMBR (m/z, intensité relative)

246 (M+, 80), 140 (95), 127 (100). SMHR calculée pour C10H14O5S: 246.0562, trouvée: 246.0567.

Cycloadduit 66a

S O

OO

O

OSi

Le diène (500 mg, 3.24 mmol) et le précurseur de thione (520 mg, 1.62 mmol) ont été dissous dans le

dichlorométhane (15 mL) à -78 °C et de la pyridine (144 µL, 1.78 mmol) a été ajoutée lentement. Le

mélange réactionnel a été réchauffé à 0°C et laissé agiter 16 h. Le mélange a été ensuite versé dans une

solution saturée de chlorure d’ammonium (20 mL) et a été extrait avec du dichlorométhane (3 × 20

mL). Les fractions organiques ont été combinées, séchées avec du sulfate de magnésium anhydre et

évaporées sous pression réduite. Le produit brut obtenu a été tituré dans l’hexane à -78 °C et a été séché

26

27

sur la pompe mécanique durant 16 h. Une huile brune a été obtenue. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ

(ppm) 4.76 (s, 1H), 3.60 (dt, 1H, J1 = 7.0 Hz, J2 = 7.0 Hz), 3.46 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 3.01 (d, 1H, J =

16.5 Hz), 1.93 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.03 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.94 (s, 9H), 0.17 (s, 6H). IR (CHCl3) ν

(cm-1) 2940, 2855, 1775, 1735, 1285, 1175. SMBR (m/z, intensité relative) 372 (M+, 32), 270 (55), 74

(100). SMHR calculée pour C17H28O5SSi: 372.1427, trouvée: 372.1429.

28

RÉFÉRENCES ET NOTES

1 D. L. Boger, S. M. Weinreb, In Hetero Diels-Alder methodology in organic synthesis 1987,

Academic Press Inc, p.120-144. 2 Vedejs, E., Perry, D. A., Houk, K. N., Rondan, N. G. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 6999 3 Abelman, M. M. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 7389-7392. 4 Biellmann, J. F., Ducep, J. B. Tetrahedron Lett. 1970, 2899. 5 Vedejs, E., Eberlein, T. H., Vanle, D. L. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1445 6 Vedejs, E., Galante, R. J., Goekjian, P. G. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 3613 7 Spino, C., Perreault, S. Org. Lett. 2006, 8, 4385-4388. 8 S. Perreault, Thèse de doctorat, Université de Sherbrooke, 2007, 200 pages. 9 Meldrum, A. N. J. Chem. Soc. 1908, 93, 598. 10 Byun, K., Mo, Y., Gao, J., M. M. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3974-3979. 11 Lee, I, Han, I. S., Kim, C. K., Lee, H. W., Bull. Korean Chem. Soc. 2003, 24, 1141-1149.

29

ANNEXE 1 : SPECTRES DE RÉSONANCE MAGNÉTIQUE NUCLÉAIRE DES PROTONS

3-Méthyl-5-oxo-tétrahydrothiopyran-2,2-dicarboxylate de diméthyle (64b)

S O

OO

O

O

30

Cycloadduit 66a

S O

OO

O

OSi

31

32

ANNEXE 2 : IMAGES DES ORBITALES MOLÉCULAIRES FRONTIAIRES

33

OMe OMe

O OS

24

O O

O OS

18

O OS

27