El interfern-gamma (IFN-) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) son necesarias en las primeras etapas de induccin de clulas C! y C" T citot#icos por $yco%acterium leprae prote&na de c'o(ue trmico ('sp) )* +M Del , C Sasiain , S De La Barrera , S Fink , M Finiasz , M Alemn , MH Faria , *G Pizzariello , * y R Valdez !s"e ar"#$%lo &a sido $i"ado 'or o"ros ar"#$%los en PMC()r a*ABS+RAC+,Las $-l%las + $i"o"./i$as 0C+L1 '%eden 2%3ar %n 'a'el im'or"an"e en la de4ensa del&%-s'ed $on"ra las in4e$$iones mi$o5a$"erianas( CD6 C+L son 're4eren"emen"e ind%$ida 'or mi$o5a$"erias, 'ero am5os CD6 y CD7 C+L '%ede ser $om'onen"es ne$esarios de %na res'%es"a inm%ne 'ro"e$"ora( La 'ro"e#na de $&o8%e "-rmi$o my$o5a$"eri%m 9: kD 0&s'9:1 es %n 'o5re ind%$"or de C+L en le'ra m%l"i5a$ilar 0MB1 de los 'a$ien"es( !n es"e es"%dio se e;alC+L de $%al8%iera de MB 0$on o sin %n e'isodio eri"ema n%doso 0!=L11 o PB( !n "odos los 'a$ien"es se re8%iere la adi$i.n sim%l"nea de dos $i"o8%inas $on el 4in de a%men"ar la 3enera$i.n de C+L( !n MB, )L>9 ms )F=>@ o )L>? a%men"ado "an"o CD6 y CD7 C+L, mien"ras 8%e +=F>A ms )F=>@ &as"a re3%ladas s.lo CD6 C+L( !n PB, CD7 C+L eran 'rominen"es $on )L>9 ms )F=>@, mien"ras 8%e el a%men"o 4%e si3ni4i$a"i;o en CD6 C+L $on )L>9 ms )L>?( DoBn>re3%la$i.n de C+L se o5ser;. median"e la adi$i.n de )L>6, )L>CD, an"i>)F=>@ o an"i>+=F>A en los $on"roles =( =%es"ros da"os dem%es"ran 8%e el )F=>@ y +=F>A de5enes"ar 'resen"es d%ran"e al menos la 'rimera 9D & de la e"a'a de ind%$$i.n a 4in de 3enerar C+L &s'9: $om'le"a( Por lo "an"o, )F=>@ y +=F>A ser#an 4a$"ores $la;e en la 3enera$i.n de C+L &s'9:(Pala5ras $la;e* &s'9:> M( le'rae , C+L, in"er4er.n>3amma, 4a$"or de ne$rosis "%moral>al4a)r a*)=+R,DECC)F=Parsi"os in"ra$el%lares $omo My$o5a$"eri%m le'rae o M( "%5er$%losis son 5a$"erias 'a".3enas 8%e residen y se re'li$an den"ro de los ma$r.4a3os( La le'ra le'roma"osa se $ara$"eriza 'or %na $-l%la + es'e$#4i$a no res'%es"a a la M( le'raeG C H( Varios an"#3enos im'li$ados en la res'%es"a inm%ne &a$ia M( le'rae &an sido iden"i4i$ados( Anlisis de las res'%es"as de $-l%las + de s%2e"os e/'%es"os a M( le'rae &an indi$ado 8%e &s' de CD kD, C7 kD, 9: kD y IC kD, as# $omo el $om'le2oan"#3eno 7:, son im'or"an"es an"#3enos de $-l%las + G ? > 6 H( Sin em5ar3o, la $on"ri5%$i.n de es"as res'%es"as de $-l%las + es'e$#4i$as de an"#3eno a la 'ro"e$$i.n o inm%no'a"o3-nesis de la le'ra si3%e siendo 'o$o $lara(My$o5a$"eri%m le'rae $i"o"./i$o es'e$#4i$o de la a$"i;idad de $-l%las + se &a iden"i4i$ado en 'a$ien"es de le'ra G : > I H( Las $-l%las + $i"o"./i$as '%eden ser 5ene4i$iosos 'ara el &%-s'ed median"e la elimina$i.n de M( le'rae den"ro de las $-l%las de S$&Bann y los ma$r.4a3os, 'ero al mismo "iem'o 8%e 'ar"i$i'an en al3%nas de las res'%es"as ad;ersas o5ser;adas en 'a$ien"es de le'ra( !s 5ien $ono$ido 8%e la a$"i;idad $i"o"./i$a de $-l%las + '%ede ser re3%lada 'or $i"o8%inasG 7 , J H( +i'o C y +i'o ? $i"o8%inas normalmen"e 4%n$ionan de manera e8%ili5rada, 'ero la e/'osi$i.n a di;ersos a3en"es 'a".3enos '%eden dar l%3ar a %n s%5$on2%n"o de ser dominan"e, $omo se &a s%3erido en al3%nas en4ermedades in4e$$iosas, $omo la le'ra G CD H( !n 'ar"i$%lar, las $i"o8%inas son $a'a$es de mod%lar M( le'rae $i"o"o/i$idad ind%$ida de $-l%las + 8%e lle;a "an"o el 4eno"i'o CD6 y CD7 G 7 H(Hemos demos"rado 're;iamen"e G CC H 8%e &s' de M( le'rae y M( "%5er$%losis 'odr#a ind%$ir a las $-l%las + $i"o"./i$as en 'a%$i5a$ilar 0PB1 de los 'a$ien"es e indi;id%os normales 0=1( Se o5ser;. 4al"a de a$"i;idad $i"o"./i$a ind%$ida &s'9:>in 0MB1 de los 'a$ien"es m%l"i5a$ilares y s.lo los 'a$ien"es some"idos a %n MB eri"ema n%doso le'roso 0!=L1 !'isodio desarroll.>&s'9: es'e$#4i$os de las $-l%lase4e$"oras 0HSP>C+L1 G CC H( !n el 'resen"e es"%dio analizamos si &s'9: ind%$e $i"o"./i$os $-l%las CD6 y CD7 + e4e$"oras de %na manera di4eren$ial a "ra;-s del es'e$"ro de la le'ra y si la 4al"a de C+L o5ser;ada en 'a$ien"es MB '%ede ser de5ido a %n e8%ili5rio $on im'edimen"os de "i'o C y "i'o ? $i"o8%inas( =%es"ros res%l"ados m%es"ran 8%e &s'9: ind%$e "an"o CD6 y CD7 C+L en "odo el es'e$"ro de la le'ra, y 8%e el )F=>@ y +=F>A 2%e3an %n 'a'el $la;e d%ran"e la a$"i;a$i.n C+L &s'9:()r a*PAC)!=+!S K ML+,D,SPa$ien"esVein"i$in$o 'a$ien"es $on le'ra, dia3nos"i$an so5re la 5ase de $ri"erios $l#ni$os y 5a$"eriol.3i$os y $lasi4i$ados de a$%erdo $on Ridley y Mo'lin3 G C? H, se es"%diaron*CI le'roma"osa 0LL1, dos le'roma"osa 5orderline 0BL1, $%a"ro "%5er$%loide 0++1 y dos 5orderline "%5er$%loide 0B+1 de los 'a$ien"es( Se di;idieron en dos 3r%'os* PB0++ y B+1 0"res m%2eres, "res &om5resN C7 a ID aos1 y MB 0LL y BL1 0CD m%2eres yn%e;e &om5resN ?D a 97 aos1 de los 'a$ien"es( +odos los 'a$ien"es in$l%idos en es"e es"%dio es"a5an li5res de o"ras en4ermedades in4e$$iosas y es"a5an re$i5iendo "era'ia de m, se aadieron di4eren"es $on$en"ra$iones de ne%"raliza$i.n de an"i>)F=>@ o an"i>+=F>A a los $%l"i;os de PBMC( +odas las $i"o8%inas em'leados en es"e "ra5a2o se ad8%irieron de Genzyme 0Cam5rid3e, MA1 y eran 'ro"e#nas re$om5inan"es( An"i>&%mano se ad8%iri. )F=>@ A$Mo 0ra".n "i'o de $lase )3G?a1 de Genzyme y 'oli$lonal de $one2o an"i>+=F>A &%mano de Si3ma 0S" Lo%is, M,1( 0Bioa$"i;idad* %na $on$en"ra$i.n de an"i$%er'o de D,6 m3 P ml ne%"raliza :DQ de la $i"o"o/i$idad de C E>R &%mano de +=F>A(1 !n el d#a I, el "ra"amien"o y $on"rol de las $-l%las se la;aron "res ;e$es $on RPM) C96D, se res%s'endieron en medio $om'le"o 0 ? R CD 9 $-l%las P ml1 y 'ro5ado 'ara la a$"i;idad $i"o"./i$a(Aislamien"o de CD6 y CD7 em'o5re$ido $-l%las e4e$"orasDes'%-s de I d#as de $%l"i;o, las PBMC se a3o"a de lin4o$i"os 8%e 'or"an el an"#3eno CD6 o CD7 'or "ra"amien"o de las $-l%las e4e$"oras ind%$idas 'or &s'9: o de $on"rol 0es"im%lado o no $on lin4o$inas1 $on an"i>CD6 o 'erlas ma3n-"i$as an"i>CD7 A$Mo $on2%3ados 0Dynal )n$ , ,slo, =or%e3a1( Bre;emen"e, ?>6 R CD 9 $-l%las monon%$leares, se res%s'endieron en CDD l de PBS 8%e $on"en#a ?Q de FCS, se mez$laron $on I: l de an"i>CD6 o 6D l de an"i>CD7 'erlas $on2%3adas 0an"i>CD6 y an"i>CD7 Dyna5eads eran s%minis"rado $omo %na s%s'ensi.n de C,6 RCD 7 $%en"as P ml1 y se in$%5aron d%ran"e 6: min a ?>6 S C( !n"on$es, PBS>FCS se aadi. a %n ;ol%men 4inal de : ml y las s%s'ensiones de $-l%las se $olo$aron en %n $on$en"rador de 'ar"#$%las ma3n-"i$as d%ran"e O min 'ara re$o3er las $-l%las en rose"a y las 'erlas no %nidas( Se re$o3ieron las $-l%las CD6>em'o5re$ido 0CD71 y em'o5re$ido en CD7 0CD61, se la;aron "res ;e$es, des'%-s se res%s'endieron $on medio $om'le"o y se ensayaron 'ara de"erminar s% a$"i;idad $i"o"./i$a( La '%reza de las 'o5la$iones CD6 o CD7 4%e ;eri4i$ada 'or anlisis de $i"ome"r#a de 4l%2o( Se em'learon MoA5s F)+C o $on2%3ados $on P!, es'e$#4i$as 'ara CDO, CD6, CD7, CDC9 y CD:9 0Be$"on Di$kinson, San Mose, CA1(Las $-l%las dianaLos mono$i"os se de2aron ad&erir a la 'ar"e in4erior de 'la$as de ?6 'o$illos de 4ondo 'lano Fal$on 'or in$%5a$i.n de PBMC 0: R CD 9 P ml1 d%ran"e ? & a OI S C( Des'%-s de eliminar las $-l%las no ad&eren"es, $-l%las res"an"es en las 'la$as 0CDQ de la s%s'ensi.n $el%lar ori3inal1 se in$%5aron a OI S C en %n :Q de C, &%midi4i$ado ? am5ien"e d%ran"e I d#as( Para los ensayos $i"o"./i$os, en el d#a 9 de la in$%5a$i.n, las $-l%las se '%lsaron $on &s'9: 0CD m3 P ml1( Los ma$r.4a3os man"enido en las mismas $ondi$iones 'ero sin la adi$i.n de an"#3eno se %"ilizaron $omo $on"roles( Las 'la$as se en4riaron d%ran"e ? &oras a 6 S C 'ara 4a$ili"ar el des'rendimien"o de las $-l%las ad&eren"es median"e 'i'e"eo ;i3oroso %sando medio en4riado $on &ielo( !s"as $-l%las se la;aron y 'elle"s de :>I R CD : $-l%las se mar$aron $on CDD Ci de =a ? :C Cr, 6 0=!=, Bos"on, MA1 'or in$%5a$i.n d%ran"e C & a OI S C( L%e3o, las $-l%las se la;aron "res ;e$es y se res%s'endieron en medio $om'le"o a C R CD : $-l%las P ml(!nsayo de $i"o"o/i$idadLas $-l%las diana 0C R CD 6 1 se sem5raron en $ada 'o$illo de 'la$as de mi$ro"i"%la$i.n de J9 'o$illos 0Fal$on, Be$"on Di$kinson, Lin$oln Park, =M1( Se aadieron $-l%las e4e$"oras 'or "ri'li$ado en %na rela$i.n de e4e$"or* $-l%la* 0+ !1 de 6D* o52e"i;o C en D,? ml de ;ol%men 4inal( Las 'la$as se $en"ri4%3aron a :D 3 d%ran"e : min y se in$%5aron a OI S C en :Q de C, ? d%ran"e 6 &( Des'%-s de $en"ri4%3a$i.n a :DD 3 d%ran"e : min, CDD l de los so5renadan"es se re"iraron de $ada 'o$illo( La radia$"i;idad de los so5renadan"es y 'elle"s se midi. en %n $on"ador 3amma( Los res%l"ados se e/'resaron $omo 'or$en"a2e de $i"o"o/i$idad*ima3en e$%a$i.nLa li5era$i.n es'on"nea es la radia$"i;idad li5erada 'or las $-l%las diana in$%5adas $on medio $om'le"o solo( Se ;ari. de 7Q a ?DQ(!n "odos los $asos, los ensayos de $i"o"o/i$idad realizados $on PBMC $%l"i;adas en a%sen$ia de &s'9: o $on los ma$r.4a3os no '%lsadas $on an"#3eno 0da"os no mos"rados1 rindi. %na $i"o"o/i$idad insi3ni4i$an"e 0D>9Q1, in$l%so si $i"o$inas se in$l%yen en las $%l"%ras 0?>I Q1( Ra".n inm%no3lo5%lina )3G?a 0Be$"on Di$kinson1 se %"iliz. $omo $on"rol de iso"i'o 'ara an"i>)F=>@ en el ensayo de $i"o"o/i$idad, se o5ser;. ni la in&i5i$i.n ni la me2ora de los ;alores $i"o"./i$os de &s'9:( La $i"o"o/i$idad $on"ra los ma$r.4a3os no &s'9:>'%lsados se res"ar de los ;alores e/'erimen"ales de"ermin. %sando o52e"i;os>&s'9: '%lsada(PBMC se in$%5aron d%ran"e I d#as $on li'o'olisa$rido 0LPSN !s$&eri$&ia $oli DCC*B6, Si3ma1, a la misma $on$en"ra$i.n $omo endo"o/ina es" 'resen"e la $on"amina$i.n de la 're'ara$i.n de &s'9:, res%l"e insi3ni4i$an"e 0C>?Q1 $i"o"o/i$idad $on"ra ma$r.4a3os>&s'9: '%lsada( Para los e/'erimen"os de 5lo8%eo, : l de an"i>'%ra $lase ) 0)mm%no"e$&, Marsella, Fran$ia1 o an"i>$lase )) 0an"i>DRN Be$"on Di$kinson1 se aadieron MoA5s a las $-l%las e4e$"oras, o an"i>CD:9 0Cal"a3, San Fran$is$o, CA1 8%e se aade a las $-l%las diana( +am5i-n se realizaron rea$$iones $on $on"roles de iso"i'o, y es"os an"i$%er'os no modi4i$aron la a$"i;idad $i"o"./i$a( Pos"eriormen"e se aadieron $-l%las e4e$"oras en %na 'ro'or$i.n !* + de $-l%las 6D* C( Las $-l%las de 'a$ien"es PB no '%dieron ser 'ro5ados en es"e "i'o de e/'erimen"o(A$"i;idad asesina na"%ralCMSP, 4res$os o $%l"i;adas d%ran"e I d#as, o5"enido de 'a$ien"es MB y $on"roles = se em'learon $omo $-l%las e4e$"oras $on el 4in de 'oner a 'r%e5a s% na"%ral killer 0=T1 a$"i;idad $i"o"./i$a( :C mar$adas $on Cr $-l%las diana T:9? 0C R CD : $-l%las P ml1 se mez$laron $on las $-l%las e4e$"oras 0C R CD 9 $-l%las P ml1 en %n ;ol%men "o"al de D,?D ml en $ada 'o$illo de 'la$as de mi$ro"i"%la$i.n de J9 'o$illos 0Fal$on1 en %na rela$i.n de $-l%la e4e$"ora de 6D* C( Las 'la$as se $en"ri4%3aron 0?DD 3 1 d%ran"e C min y se in$%5aron a OI S C d%ran"e 6 & en %n C, ? in$%5adora( A $on"in%a$i.n, se $en"ri4%3aron a :DD 3 d%ran"e : min, se re"iraron y se $on"aron 'ara la radioa$"i;idad CDD l de so5renadan"e( Los res%l"ados se e/'resaron $omo 'or$en"a2e de $i"o"o/i$idad*ima3en e$%a$i.nLa li5era$i.n es'on"nea de las $-l%las diana T:9? no s%'er. el CDQ(!l anlisis es"ad#s"i$oLas $om'ara$iones de los 'a$ien"es MB y PB y $on"roles normales se realizaron %"ilizando de S"%den" " >"es"( Valores de $i"o"o/i$idad o5"enidos de los di4eren"es s%5$on2%n"os de $-l%las e4e$"oras de $ada indi;id%o se $om'araron median"e el Uil$o/on 'ares 4irmado rank "es"()r a*R!SEL+AD,SHs'9: C+L le;an". de CD6 y las $-l%las + CD7Con el 4in de e;al%ar si 'odr#a ind%$ir &s'9: CD6 o CD7 C+L, las $-l%las e4e$"orasind%$idas 'or &s'9:>se a3o"aron de $-l%las + 8%e lle;an el 4eno"i'o CD7 o CD6 an"es de realizar el ensayo $i"o"./i$o( Des'%-s de $%l"i;ar PBMC d%ran"e I d#as $on &s'9:, O>CDQ de las $-l%las eran CDO > CD:9 V CDC9 V ( La '%reza de la 'o5la$i.n CD6 4%e* $-l%las CD6 7D>J6Q CD6 V y O>IQ CD7 V N C-l%las CD7 II>7:Q CD7 V y :>JQ CD6 V ( Para analizar la $on"ri5%$i.n de CD6 y CD7 a la a$"i;idad $i"o"./i$a 0C+L CD6 y CD7 C+L1, ;alores WCDQ de $i"o"o/i$idad se $onsideraron $omo ne3a"i;os( !s"e ;alor de $or"e res%l"a de res"ar ? sd al ni;el ms 5a2o de = $i"o"o/i$idad( Como se m%es"ra en la +a5la C , s.lo CD6 C+L se 3eneraron en dos 0=,S ? y J1 de los $in$o 'a$ien"es MB 8%e res'ondieron a &s'9:, dando l%3ar a C+L, mien"ras 8%e en los "res 'a$ien"es res"an"es CD6 y CD7 C+L se 3eneraron i3%almen"e en 'a$ien"es I y C?, y %n 'a$ien"e 0no( 71 3enera s.lo CD7 C+L( !n MB>!=L, &s'9: no &izo nin3%na di4eren$ia en"re CD6 o CD7 res'%es"as $i"o"./i$as( PB 'a$ien"es desarrollaron %n CD7 mayor 8%e la res'%es"a C+L CD6, mien"ras 8%e 'or el $on"rario, los $on"roles de = 'resen"aron mayor a$"i;idad de CD6 CD7 C+L( !l desarrollo de CD6 y CD7 C+L 'or &s'9: se $on4irm. median"e la adi$i.n de an"i>$lase ), an"i>$lase )) o an"i>CD:9 d%ran"e la 4ase e4e$"ora de el ensayo de $i"o"o/i$idad 0da"os no mos"rados1( !n "res = $on"roles, an"i>$lase ), se aadieron an"i>$lase )) y an"i>CDO 2%n"os( Como res%l"ado, nin3%na a$"i;idad $i"o"./i$a 'odr#a ser de"e$"ada en $%al8%iera de los $asos 0da"os no mos"rados1+a5la C+a5la CLa $i"o"o/i$idad ind%$ida 'or Hs'9:>de s%5$on2%n"os de $-l%las + CD6 y CD7!4e$"o de la )L>9, )F=>@, )L>? y +=F>A en la a$"i;idad $i"o"./i$a ind%$ida &s'9:>Para analizar la $a'a$idad de las $i"o8%inas 'ara mod%lar la 3enera$i.n de $i"o"o/i$idad ind%$ida &s'9:>, las PBMC se es"im%laron $on &s'9: en 'resen$ia de $%al8%iera de )L>9, )L>?, )F=>@ o +=F>A(Como se m%es"ra en la +a5la ? , nin3%no de es"as $i"o8%inas 4%e $a'az de a%men"ar la a$"i;idad $i"o"./i$a ind%$ida &s'9: en 'a$ien"es MB y MB>!=L( !n los 'a$ien"es PB, )L>9 e )F=>@ ind%$idos s.lo %n li3ero a%men"o, mien"ras 8%e en = $on"rola es"a a$"i;idad $i"o"./i$a 4%e si3ni4i$a"i;amen"e mayor de las $%a"ro $i"o$inas( Por o"ro lado, las "res $om5ina$iones de $i"o8%inas 'ro5adas me2ora de 4orma si3ni4i$a"i;a la res'%es"a C+L de 'a$ien"es de le'ra y = 0 +a5la ? 1(+a5la ?+a5la ?!4e$"o de las $i"o8%inas so5re la $i"o"o/i$idad ind%$ida 'or &s'9:>Por lo "an"o, e/amin. si es"a mod%la$i.n se e2er$e so5re "odas las $-l%las e4e$"oras o en $%al8%iera de las $-l%las CD6 o CD7( Como se m%es"ra en la +a5la O , )L>9 e )F=>@ aadido 2%n"os me2orado si3ni4i$a"i;amen"e la a$"i;idad l#"i$a de am5as $-l%las e4e$"oras CD6 y CD7 en los $%a"ro 3r%'os es"%diados( La $om5ina$i.n de )L>9 y )L>? "am5i-n 4%e $a'az de me2orar "an"o CD6 y CD7 a$"i;idad $i"o"./i$a en MB, MB>!=L y =, mien"ras 8%e es"e e4e$"o 'osi"i;o s.lo se e2er$e so5re las $-l%las CD6 en 'a$ien"es PB( Ci"o"o/i$idad mediada 'or CD6 se in$remen". ms 8%e la a$"i;idad mediada 'or CD7 en = 'or la adi$i.n de )L>9 ms)F=>@ o )L>? 0 P WD,D:1, mien"ras 8%e en los 'a$ien"es PB se o5ser;. %n mayor in$remen"o en la a$"i;idad $i"ol#"i$a CD7 $%ando )L >9 V )F=>@ se em'learon sim%l"neamen"e 0 P WD,D:1(+a5la O+a5la O!4e$"o de las $i"o8%inas en las $-l%las e4e$"oras ind%$idas 'or &s'9:>CD6 y CD7La adi$i.n de +=F>A 2%n"o $on )F=>@ a%men"o de $-l%las CD6 e4e$"oras de C+L enMB>!=L 0MB>!=L* CD6 4ren"e a CD7 X P WD,D:1, y la misma "enden$ia se o5ser;.en MB( S.lo en 'a$ien"es PB 4%e la a$"i;idad $i"ol#"i$a modi4i$ados( Se o5ser;. %na me2ora "an"o de CD6 y CD7 C+L en los $on"roles = 'or es"a $om5ina$i.n de $i"o8%inas(La a$"i;idad =T ind%$ida 'or la &s'9: y $i"o8%inasCon el 4in de de"erminar si las di4eren$ias o5ser;adas en la $i"o"o/i$idad ind%$ida 'or &s'9:>MB en"re los 'a$ien"es y los $on"roles de = 'odr#an ser de5ido a la a$"i;idad =T, los ensayos se realizaron %"ilizando el o52e"i;o $lsi$a =T, T:9?( Como se m%es"ra en la +a5la 6 , los 'a$ien"es MB desarrollaron menor $i"o"o/i$idad =T 8%e los $on"roles de = $%ando se em'learon las CMSP( Des'%-s de I d#as de $%l"i;o, las $-l%las de $on"rol dismin%yeron s% a$"i;idad =T, 'ero se 'odr#a me2orar median"e la adi$i.n de $i"o8%inas( !n la 'resen$ia de &s'9: y $i"o8%inas se o5ser;. %na a$"i;idad =T mayor $on res'e$"o a las $-l%las no es"im%ladas en MB, as# $omo $on"roles de =, 'ero no se o5ser;aron di4eren$ias si3ni4i$a"i;as en"re am5os 3r%'os(+a5la 6+a5la 6Asesinas na"%rales 0=T1 la a$"i;idad $i"o"./i$a de las $-l%las monon%$leares de san3re 'eri4-ri$a 4res$os y I d#as $%l"i;adas 0PBMC1)L>6 e )L>CD re3%lan 'or dismin%$i.n la $i"o"o/i$idad ind%$ida 'or &s'9:>La $a'a$idad de )L>6 e )L>CD 'ara e2er$er %n e4e$"o in&i5idor so5re las res'%es"as mediadas 'or $-l%las + G C6 , C: H y la e/'resi.n 're4eren$ial de )L>6 e )L>CD AR=men las lesiones de 'a$ien"es LL G CD H &an sido 5ien do$%men"ado( Con el 4in de de"erminar si es"as dos $i"o8%inas "am5i-n in&i5en la 3enera$i.n de a$"i;idad C+L ind%$ida &s'9:>, se aadieron )L>6 o )L>CD d%ran"e la es"im%la$i.n de PBMC $on &s'9:( Los es"%dios se lle;aron a $a5o en los $on"roles normales de5ido a la 5a2a a$"i;idad $i"o"./i$a $on"ra &s'9: o5ser;ado en 'a$ien"es MB( +an"o la )L>6 0?D m3P ml1 e )L>CD 0?D n3 P ml1 a5ro3ada la a$"i;idad C+L &s'9: 0 Fi3( C 1( Sin em5ar3o, $%ando se aadieron )L>9 ms )L>? o )F=>@, o +=F>A 'l%s>)F= @ 2%n"o $on )L>6 o )L>CD a $%l"i;os de PBMC, el e4e$"o in&i5idor de )L>6 o )L>CD se s%'erado 'ar$ialmen"e(Fi3(CFi3( CC-l%las monon%$leares de san3re 'eri4-ri$a 0PBMC1 a 'ar"ir de $in$o $on"roles normales 0=1 se $%l"i;aron $on &s'9: o &s'9: $on )L>9 ms )F=>@, )L>9 ms )L>? o +=F>A ms )F=>@ en 'resen$ia o a%sen$ia de )L>6 o )L>CD d%ran"e I d#as( !n"on$es (((Por o"ro lado, la adi$i.n de )L>CD a CD n3 P ml a los $%l"i;os de PBMC de 'a$ien"es MB y MB>!=L 4%e s%4i$ien"e 'ara a5ro3ar la a$"i;idad C+L 0$i"o"o/i$idad 0Q1, MB, n X O* &s'9: C+L X J Y C, 0&s'9: V )L>CD1 C+L X O Y CN MB>!=L, n X ?* &s'9: C+L X CI>C6, 0&s'9: V )L>CD1 C+L X ?>D1, mien"ras 8%e en es"a $on$en"ra$i.n de = )L>CD s.lo 'rod%2o %na in&i5i$i.n 'ar$ial de la $i"o"o/i$idad 0C+L &s'9: X O: Y O, 0C+L&s'9: V )L>CD1 X C9 Y :1()F=>@ y +=F>A son ne$esarias 'ara desarrollar la a$"i;idad de C+L ind%$ida 'or la &s'9:>+eniendo en $%en"a el 'a'el $la;e de )F=>@ y +=F>A en la 'ro"e$$i.n $on"ra las in4e$$iones mi$o5a$"erianas, se analiz. el e4e$"o de an"i>)F=>@ y an"i>+=F>A en la 3enera$i.n de $-l%las e4e$"oras ind%$idas 'or &s'9:( PBMC de $on"roles normales se %"ilizaron 'ara es"e $on2%n"o de e/'erimen"os(Como se m%es"ra en la Fi3( ? , la ne%"raliza$i.n de )F=>@ o +=F>A 'rod%2o %na mar$ada in&i5i$i.n de la $i"o"o/i$idad ind%$ida 'or &s'9:( Adems, la in&i5i$i.n deC+L no 'od#a ser re;er"ida 'or la adi$i.n de $i"o8%inas e/.3enas $%ando an"i>)F=>@ o an"i>+=F>A es"a5an 'resen"es al ini$io de la es"im%la$i.n an"i3-ni$a(Fi3(?Fi3( ?C-l%las monon%$leares de san3re 'eri4-ri$a 0PBMC1 a 'ar"ir de $in$o $on"roles normales 0=1 se $%l"i;aron $on &s'9: o &s'9: $on )L>9 ms )F=>@, )L>9 ms )L>? o +=F>A ms )F=>@ en 'resen$ia o a%sen$ia de an"i>)F=>@ 0D,6 m3 P ml1 (((Con el 4in de analizar si se re8%er#a la 'resen$ia de la 'rod%$$i.n end.3ena de +=F>A o )F=>@ d%ran"e los I d#as de $%l"i;o, se aadieron los an"i$%er'os en di4eren"es '%n"os de "iem'o de la e"a'a de ind%$$i.n y se man"%;ieron en el mediode $%l"i;o &as"a el 4inal de C+L 3enera$i.n( Como se m%es"ra en la Fi3( O , ya sea +=F>A o )F=>@ eran ne$esarias d%ran"e la 'rimera 67 & de la ind%$$i.n de C+L, 'ero 'ara la a$"i;a$i.n $om'le"a de )F=>@ y +=F>A "en#an 8%e es"ar 'resen"es d%ran"e al menos 9D &( !l e4e$"o in&i5idor o5ser;ado $on an"i>+=F>A o an"i>)F=>@ era de'endien"e de la dosis 0da"os no mos"rados1( Adems, se o5ser;. %na a5ro3a$i.n de la $i"o"o/i$idad ind%$ida 'or &s'9:>%'on adi$i.n sim%l"nea de am5os an"i$%er'os ne%"ralizan"es d%ran"e la 'rimera ?6 &( En e4e$"o in&i5idor 'ar$ial se o5ser;. &as"a 9D & des'%-s del $omienzo del $%l"i;o( !s"os res%l"ados s%3ieren 8%e "an"o +=F>A e )F=>@ 2%e3an %n 'a'el $la;e en la 3enera$i.n de C+L &s'9:(Fi3(OFi3( OC-l%las monon%$leares de san3re 'eri4-ri$a 0PBMC1 a 'ar"ir de seis $on"roles normales 0=1 se $%l"i;aron d%ran"e I d#as $on &s'9: 0Z1, &s'9: y an"i>)F=>@ 0D,? m3 P ml1 01, an"i>+=F>A 0C: P 1 0[1 o am5os an"i$%er'os 0\1( ((()r a*D)SCES)F=Varios es"%dios &an s%3erido 8%e C+L 'odr#a desem'ear %n 'a'el im'or"an"e en la res'%es"a inm%ne a in4e$$iones mi$o5a$"erianas "ales $omo la le'ra y la "%5er$%losis 0+B1 G : , I , C9 H( !n %n "ra5a2o 're;io &emos demos"rado 8%e M( le'rae &s'9: 'odr#a ind%$ir $-l%las + e4e$"oras $i"o"./i$as a 'ar"ir de PBMC de los'a$ien"es PB y los $on"roles normalesN en 'a$ien"es MB se en$on"r. %na mar$adade4i$ien$ia en el desarrollo de la a$"i;idad C+L>&s'9: es'e$#4i$a G CD H( La 'ro"e#na9:>kD es %no de los an"#3enos de mi$o5a$"erias &s' ms am'liamen"e es"%diadosG CI , C7 H( C-l%las +, as# $omo $lones de $-l%las + rea$"i;as $on"ra la &s'9: mi$o5a$"eriana se &an iden"i4i$ado G CJ H( La res'%es"a inm%ne &%mana a es"e an"#3eno 'are$e es"ar diri3ida 'rin$i'almen"e $on"ra e'#"o'os an"i3-ni$os de rea$$i.n $r%zada, ya 8%e es"n am'liamen"e dis"ri5%idos en"re m%$&as es'e$ies de mi$o5a$"erias G ?D H(A%n8%e mi$o5a$"erias ind%$en 're4eren"emen"e CD6 C+L G C9 , ?C H, 8%e G 7 H, as# $omo o"ros G : H &an demos"rado 8%e "an"o CD6 y las $-l%las e4e$"oras $i"o"./i$as CD7 se '%eden 3enerar a 'ar"ir de PBMC( En 'a'el im'or"an"e &a s%3erido re$ien"emen"e 'ara las $-l%las de $lase ) res"rin3ido + CD7 en la "%5er$%losis G ?? H( Sin em5ar3o, $.mo es"as $-l%las $on"ri5%yen al $on"rol de la in4e$$i.n mi$o5a$"eriana "oda;#a no se &a dil%$idado( =%es"ro es"%dio demos"r. 8%e &s'9: ind%$e %na mayor a$"i;idad $i"ol#"i$a CD7 en 'a$ien"es PB y ms CD6 C+L en los $on"roles =( !s"o es" de a$%erdo $on n%es"ros da"os an"eriores, "odo $%ando M( le'rae se em'learon $omo es"#m%lo G 7 H( Por o"ro lado, el $om'or"amien"o de MB y MB>!=L era di4eren"e a la o5ser;ada en n%es"ro in4orme an"erior G 7 H, ya &s'9: no ind%2o C+L CD6 're4eren"emen"e en MB>!=L, y ni CD6 ni CD7 C+L se 3eneraron en la mayor#a de MB 'a$ien"es( La 3enera$i.n de CD6 y CD7 res'%es"as $i"o"./i$as 'or &s'9:, en 'resen$ia o a%sen$ia de $i"o8%inas, se $on4irm. median"e el 5lo8%eo de $lase ) o $lase )) an"#3enos d%ran"e la 4ase e4e$"ora 0da"os no mos"rados1( Varios in4ormes re$ien"es $%es"ionan la ;isi.n $lsi$a 8%e los an"#3enos $i"o'lasm"i$os re8%ieren ne$esariamen"e %na r%"a de 'resen"a$i.n de $lase ), y sol%5le an"#3enos $lase )) %no G ?O H( An"#3enos 4il"rado de $%l"i;o, as# $omo 'oli'-'"idos sol%5les $ara5ina 'or &s' "am5i-n se '%eden 'resen"ar de manera e4i$ien"e en %n $on"e/"o de MHC de $lase ) G ?O , ?6 H( Se &a demos"rado 8%e %n s%5$on2%n"o de $-l%las 'resen"adoras de an"#3eno 0APC1 '%ede "am5i-n 'resen"an an"#3enos o 'ro"e#nas e/.3enos "rans4eridos de 4a3osomas al $i"o'lasma en las mol-$%las de $lase )( !s"a r%"a de 'resen"a$i.n '%ede ser im'or"an"e en la ini$ia$i.n de %na res'%es"a de C+L $on"ra los 'a".3enos "ales $omo 5a$"erias in"ra$el%lares G ?: H(Se &a s%3erido 8%e la inm%nidad mediada 'or $-l%las a las mi$o5a$"erias es" es"re$&amen"e aso$iado $on la ind%$$i.n de %na res'%es"a +&C( 8%e $odi4i$a 'ara )L>?, )F=>@, )L>C], +=F>A, 4a$"or es"im%lan"e de $olonias de 3ran%lo$i"os y ma$r.4a3os 0GM>CSF1 e )L>9 mR=A se en$on"raron ser ms a5%ndan"es en las lesiones de 'a$ien"es ++( !n $on"ras"e, )L>6 e )L>CD mR=As a'are$ieron ms 'rominen"e en LL G C: HN d%ran"e las rea$$iones de !=L, %n a%men"o sele$"i;o en la e/'resi.n de )L>9, )L>7 e )L>CD se en$on"r. G ?9 H( Por o"ra 'ar"e, los es"%dios lle;ados a $a5o en PBMC no mos"raron es"a $laro de $or"e en el 'a"r.n de $i"o$inas* +&D, +&C o +&? 'a"rones se de"e$"aron inde'endien"emen"e del an"#3eno %"ilizado y el "i'o $l#ni$o de la le'ra G ?I > ?J H(+an"o CD6 y CD7 &s'9: C+L 'odr#an mod%larse s.lo 'or %na $om5ina$i.n de $i"o8%inas 0 +a5la ? 1( !s de sealar 8%e, en 'resen$ia de +=F>A ms )F=>@ %na 4%er"e res'%es"a C+L CD6 4%e 3enerada en MB>!=L 0 +a5la O 1, e )L>9 ms )F=>@ &e$&o CD7 C+L ms 'rominen"e en 'a$ien"es PB( !n n%es"ro es"%dio, nin3%na a$"i;idad C+L an"#3eno>inde'endien"e se o5ser;. en PBMC se in$%5aron $on $i"o8%inas( A%n8%e la a$"i;idad =T 4%e 3enerada en PBMC d%ran"e el $%l"i;o en 'resen$ia de &s'9: median"e la adi$i.n de $i"o8%inas 0 +a5la 6 1, las di4eren$ias en la res'%es"a $i"o"./i$a &s'9: no '%eden a"ri5%irse a la a$"i;idad =T, ya 8%e en am5os MB y = $on"rola los ni;eles de a$"i;idad l#"i$a o5ser;ados en %n ensayo $i"o"./i$o =T $lsi$a des'%-s de I d#as de $%l"i;o no 4%eron si3ni4i$a"i;amen"e di4eren"es 0e/$e'"o en el $aso de )L>9 V )F=>@1, mien"ras 8%e se o5ser;aron di4eren$ias no"a5les $%ando los ma$r.4a3os a%".lo3os>&s'9: '%lsada eran las $-l%las diana de C+L 0 +a5la ? 1( A%n8%e las $-l%las =T son e4e$"ores im'or"an"es de la a$"i;idad $i"o"./i$a $omo 'rimera l#nea de de4ensa, sino 8%e "am5i-n de5en ser "enidos en $%en"a 'or s% 'a'el en la re3%la$i.n inm%ne en ;ir"%d de s% 'rod%$$i.n de $i"o8%inas G OD , OC H, y 8%e '%eden ser el 'a'el 8%e desem'ean en n%es"ro modelo e/'erimen"al(La 4%n$i.n s%'resora de )L>6 e )L>CD en las res'%es"as mediadas 'or $-l%las + es 5ien $ono$ido G C6 H, y el e4e$"o o'%es"o de )F=>@ G O? H &a demos"rado 8%e em'leaM( le'rae G OO > O: H( Se o5ser;. %na in&i5i$i.n de la a$"i;idad $i"ol#"i$a de PBMC normales $%ando se es"im%laron $on &s'9: en 'resen$ia de al"as $on$en"ra$ionesde $i"o$inas de "i'o ? 0 Fi3( C 1( Adems, el e4e$"o in&i5i"orio de la )L>6 o )L>CD 4%e 'ar$ialmen"e $on"rarres"ado 'or la adi$i.n de $i"o8%inas de "i'o C( Eno 'odr#a es'e$%lar 8%e al"as $on$en"ra$iones de $i"o8%inas de "i'o ?, 'rod%$idos d%ran"e laes"im%la$i.n de an"#3eno, 'odr#a re3%lar a la 5a2a no s.lo la $i"o"o/i$idad ind%$ida 'or &s'9:, sino "am5i-n el e4e$"o 'o"en$iador de "i'o C $i"o8%inas, $omo se o5ser;a en 'a$ien"es MB( Por o"ro lado, la mayor $i"o"o/i$idad &s'9: o5ser;ado en MB>!=L 'odr#a ser de5ido a %n $am5io en el 'a"r.n de $i"o$inas o5ser;ados d%ran"e los e'isodios de !=L, "ales $omo a%men"o de los ni;eles de +=F>A o )L>9 G ?9 , ?I H()F=>@ y +=F>A desem'ean %n 'a'el im'or"an"e en el desarrollo de la res'%es"a 'ro"e$"ora $on"ra M( le'rae y M( "%5er$%losis G O9 > O7 H( )F=>@ a%men"a la a$"i;idadmi$ro5i$ida a "ra;-s de la li5era$i.n de +=F>A, )L>C e )L>9 G OJ H, y "am5i-n mod%la la )L>C? e )L>CD se$re$i.n de G O: , 6D H( Por o"ra 'ar"e, +=F>A a%men"a la e/'resi.n de HLA y la ind%$$i.n de )L>9 de 'rod%$$i.n G 6C H, y 'are$e es"ar im'li$ada en la 4orma$i.n y man"enimien"o de 3ran%lomas( +=F>A 2%n"o $on )F=>@ '%ede a$"%ar $omo %na seal de a%"o$rina 'ara a%men"ar la a$"i;idad mi$ro5i$ida de ma$r.4a3os G 6? H( Sin em5ar3o, el 'a'el de es"a mono$ina en la le'ra es" $laroN "#"%los al"os de +=F>A se &an de"e$"ado en la le'ra le'roma"osa, as# $omo d%ran"e los e'isodios de !=L G 9 , 6O H(En &allaz3o sor'renden"e de n%es"ro es"%dio es 8%e el )F=>@ y +=F>A son ne$esarios d%ran"e las 'rimeras e"a'as de la ind%$$i.n de C+L, y 8%e s% 'resen$ia ser#a o5li3a"orio 'ara la a$"i;a$i.n $om'le"a de C+L a 'ar"ir de PBMC( C%ando )F=>@ o +=F>A se ne%"ralizaron al $omienzo de la 3enera$i.n de C+L, las $i"o$inas aadidas de 4orma e/.3ena no modi4i$aron el e4e$"o in&i5idor de la a$"i;idad $i"ol#"i$a 0 Fi3( ? 1( !l &e$&o de 8%e %na in&i5i$i.n $asi "o"al de C+L se o5"%;o median"e la ne%"raliza$i.n de s.lo %na de las $i"o8%inas, ya sea )F=>@ o +=F>A, o am5os, en el $omienzo de la 3enera$i.n de C+L a 'ar"ir de PBMC 0 Fi3( O 1 $laramen"e demos"rado 8%e "an"o +=F>A y )F=>@ a$"o $oordinadamen"e y no de%na manera indi;id%al( !s"os res%l"ados e/$l%yen la 'ar"i$i'a$i.n de o"ras $i"o$inas en es"a 'rimera e"a'a $on el 4in de desarrollar %na $i"o"o/i$idad &s'9: $om'le"o( =T y P o $-l%las @^ 'odr#an ser la 4%en"e de +=F>A y )F=>@ en es"a e"a'a( La 4al"a de es"as dos $i"o8%inas no '%do ser $om'ensada 'or o"ros 8%e "al ;ez a$"%ar#an en e"a'as 'os"eriores de la a$"i;a$i.n G 66 H( !s 5ien $ono$ido 8%e los 'a$ien"es "ienen %na 5a2a MB in ;i"ro la 'rod%$$i.n de )F=>@, y 'or o"ro lado %na ele;ada in ;i;o la 'rod%$$i.n de +=F>A se &a demos"rado en MB y MB>!=L G 9 , 6O H( Eno 'odr#a es'erar de los da"os o5"enidos $on = $on"rola %na a$"i;idad $i"o"./i$a ms al"o de $-l%las MB 'a$ien"es 8%e la o5ser;ada( Por o"ra 'ar"e, )L>6 'odr#a dero3ar la $i"o"o/i$idad ind%$ida 'or &s'9: en PBMC deri;ado de = 0 Fi3( C1, 'or lo 8%e en 'a$ien"es MB la 'resen$ia de )L>6 d%ran"e la es"im%la$i.n de an"#3eno 'odr#a re3%lar a la 5a2a la 'rod%$$i.n y P o el e4e$"o de +=F>A o )F=>@, 'or lo "an"o 3ra;ar el desarrollo de %na res'%es"a ade$%ada de C+L, lo 8%e 'odr#a res%l"ar en %n a%men"o de la $ar3a 5a$"eriana(=%es"ra o5ser;a$i.n so5re el 'a'el del +=F>A en la 3enera$i.n de C+L es'e$#4i$os ser#a %na de las 'rimeras des$ri'$iones $on M( le'rae an"#3enos( Por lo "an"o, el re8%isi"o de )F=>@ y +=F>A 'odr#a ser %na $ara$"er#s"i$a 3eneral en res'%es"a a in4e$$iones 'or mi$o5a$"erias, $omo ya se &a demos"rado 'ara M( "%5er$%losis y M( 5o;is BCG G OI , 6: H, lo 8%e s%3iere %na in"era$$i.n en"re las $-l%las + y los mono$i"os>ma$r.4a3os en l%3ar de s%5$on2%n"os de $-l%las +( Ena al"era$i.n del e8%ili5rio en la 'rod%$$i.n de $i"o8%inas "endr#a $omo res%l"ado en el 4ra$aso de la a$"i;a$i.n de mono$i"os, in$l%yendo la se$re$i.n de mono$inas, la 'resen"a$i.n del an"#3eno y la a$"i;a$i.n de lin4o$i"os( !l e4e$"o re3%lador de )F=>@la mod%la$i.n de la 'rod%$$i.n o la a$"i;idad de o"ras $i"o8%inas "ales $omo )L>C? o )L>CD $omo se ;e en la le'ra G O: H '%ede $ond%$ir a ya sea la 'er'e"%a$i.n de laen4ermedad, $omo en el $aso de MB, o me2orado $el%lar mediada 'or la inm%nidad, $omo se o5ser;a en los 'a$ien"es PB( Por lo "an"o, la a$"i;a$i.n de mono$i"os, 2%n"o $on la lisis de $-l%las &%-s'ed 8%e al5er3a M( le'rae ser#a 5ene4i$ioso, 'ero al mismo "iem'o '%ede $ond%$ir a daos en los ner;ios, $omo se ;e en los 'a$ien"es de PB y C de "i'o rea$$iones le'rosas( Son ne$esarios mses"%dios 'ara delinear los me$anismos de a$"i;a$i.n de &s'9: C+L en indi;id%os sanos $on el 4in de $om'render las ;#as de a$"i;a$i.n en 'a$ien"es $on le'ra()r a*AGRAD!C)M)!=+,S!s"e "ra5a2o 4%e a'oyado 'or 5e$as del Pro3rama !s'e$ial P=ED P Ban$o M%ndialP ,MS de )n;es"i3a$iones y !nseanzas so5re !n4ermedades +ro'i$ales 0+DR1, del C,=)C!+ y la F%nda$i.n Al5er"o M( Roemmers( A3rade$emos Dr Ma;ier Anaya 'ara la $lasi4i$a$i.n &is"o'a"ol.3i$a y el Dr( Mar#a Mar"a de !( de Bra$$o, y el Dr( Mar"in )s"II G P%5Med H( 9 Parida S, Gra% G!, _a&er SA, M%k&er2ee R( s%ero del 4a$"or de ne$rosis "%moral y la in"erle%$ina C en la le'ra y d%ran"e las rea$$iones le'rosas( Clin )mm%nol )mm%no'a"&ol( CJJ?N 9O * ?O>?I( G P%5Med HI( Sasiain M del C, de la Barrera S, Minn%$$i F, e" al( Ci"o"o/i$idad $on"ra ma$r.4a3os a%".lo3os My$o5a$"eri%m an"#3eno>'%lsado + mediada 'or $-l%las en los en4ermos de le'ra( )n4e$" )mm%n( CJJ?N 9D *( OO7J>J: G PMC li5res ar"#$%lo H G P%5Med H7( de la Barrera S, M Finiasz, Fink S, e" al( Desarrollo di4eren$ial de CD6 y las $-l%las CD7 + $i"o"./i$os 0C+L1 en PBMC en "odo el es'e$"ro de la le'ra( )L>9 $on )F= o )L>? 3eneran C+L en 'a$ien"es m%l"i5a$ilares( )n" M Le'r( CJJIN 9: *( 6:>:: G P%5Med H( J `%en"meier H, M Tla%$&e, M%&lrad" P, Dre/ler H( 'a'el de la )L>9, )L>? e )L>6 enel in ;i"ro de ind%$$i.n de $-l%las + $i"o"./i$as( M )mm%nol( CJJ?N C6J * OOC9>?D( G P%5Med HCD( Kamam%ra M, Eyem%ra T, de$anos R, e" al( ( De4ini$i.n de res'%es"as 'ro"e$"oras 4ren"e a 'a".3enos* 'er4iles de $i"o8%inas en las lesiones de le'ra ( Cien$ia CJJCN ?:6 * ?II>J( G P%5Med HCC( de la Barrera S, S Fink, Finiasz M, e" al( La 4al"a de $i"o"o/i$idad $on"ra My$o5a$"eri%m le'rae 'ro"e#na de $&o8%e "-rmi$o de 9: kD 0&s'1 en 'a$ien"es $on le'ra m%l"i5a$ilares( Clin !/' )mm%nol( CJJ:N JJ *( JD>JI G PMC li5res ar"#$%lo H G P%5Med HC?( Ridley DA, Mo'lin3 U( Clasi4i$a$i.n de la le'ra de a$%erdo $on la inm%nidad( En sis"ema de $in$o 3r%'o( )n" M Le'r( CJ99N O6 * ?::>IO( G P%5Med H( CO Boy%m A( Aislamien"o de $-l%las monon%$leares y 3ran%lo$i"os de la san3re &%mana( S$and M Clin La5 )n;es" S%''l( CJ97N JI * II>7J( G P%5Med HC6( Parron$&i P, de Carli M, Mane""i R, e" al( )L>6 e )F= 0A y @1 e2er$en e4e$"os re3%ladores o'%es"os so5re el desarrollo del 'o"en$ial $i"ol#"i$a 'or $lones de $-l%las +&C o +&?( M )mm%nol( CJJ?N C6J * ?JII>7O( G P%5Med HC:( Sielin3 PA, A5rams MS, Kamam%ra M, e" al( Pa'eles inm%nos%'resores 'ara )L>CD e )L>6 en la in4e$$i.n &%mana( M )mm%nol( CJJON C:D * ::DC>CD( G P%5Med HC9( T%marara"ne DS, Pi"&ie AS, Drysdale P, e" al( Lisis es'e$#4i$a de los ma$r.4a3os 8%e lle;an an"#3eno de mi$o5a$"erias 'or $lase )) MHC>res"rin3ido l#neas $el%lares 'oli$lonales en los donan"es o 'a$ien"es sanos $on "%5er$%losis( Clin !/' )mm%nol( CJJDN 7D *( OC6>?O G PMC li5res ar"#$%lo H G P%5Med H( CI +&ole M!R, Hinderson P, de Br%yn M( an"i3-ni$a rela$i.n de %n 4%er"emen"e inm%no3-ni$o 9: kDa an"#3eno 'ro"ei$o mi$o5a$"erias $on %na simili"%d de "amao an"#3eno $om7O G P%5Med HC7( S&inni$k +M, Vodkin MH, Uilliams MC( !l M( "%5er$%losis 9: kDa an"#3eno es %na 'ro"e#na de $&o8%e "-rmi$o 8%e $orres'onde a an"#3eno $om$omo 'er4il de se$re$i.n de $i"o8%inas* &e"ero3eneidad en la a$"i;idad $i"o"./i$a y los ni;eles de se$re$i.n de $i"o8%inas( !%r M )mm%nol( CJJON ?O *( ?C7J>J: G P%5Med H??( Flynn M, M Golds"ein, +rie5old T, e" al( Ma2or $om'le2o mayor de &is"o$om'a"i5ilidad de $lase )>res"rin3ido se re8%ieren $-l%las + 'ara la resis"en$ia a la "%5er$%losis My$o5a$"eri%m in4e$$i.n( Pro$ =a"l A$ad S$i !!(EE(( CJJ?N 7J *( C?CO>I G PMC li5res ar"#$%lo H G P%5Med H( ?O Denis ,, Lozes !, H%y3en T( La ind%$$i.n de $i"o"./i$os res'%es"as de $-l%las + $on"ra an"#3enos de 4il"rado de $%l"i;o de My$o5a$"eri%m 5o;is 5a$ilo de Calme""e>G%-rin ra"ones in4e$"ados( )n4e$" )mm%n( CJJIN 9: * 9I9>76( G PMC li5res ar"#$%lo H G P%5Med H?6( S%"o R, Sri;as"a;a PT( En me$anismo 'ara la inm%no3eni$idad es'e$#4i$a de '-'"idos>$&o8%e>$ara5ina de $alor( Cien$ia( CJJ:N ?9J * C:7:>7( G P%5Med H?:( Ro$a TL( Ena n%e;a 'ol#"i$a e/"erior* las mol-$%las MHC de $lase ) ;i3ilan el e/"erior del m%ndo en la in4e$$i.n &%mana( )mm%nol +oday( CJJ9N CI * COC>I( G P%5Med H?9( Kamam%ra M, Uan3 aH, ,&men MS, e" al( Pa"rones de $i"o8%inas de dao "is%lar mediada inm%nol.3i$amen"e( M )mm%nol( CJJ?N C6J * C6ID>:( G P%5Med H?I( Misra =, M%r"aza A, Ualker B, e" al( Per4il de $i"o8%inas de las $-l%las + $ir$%lan"es en 'a$ien"es $on le'ra re4le2a am5os s%5$on2%n"os + $ola5oradores indis$riminados y 'olarizados* 4eno"i'o +>&el'er es es"a5le y no in4l%en$iado 'or an"#3enos rela$ionados de My$o5a$"eri%m le'rae ( )mm%nol( CJJ:N 79 *( JI>CDO G PMC li5res ar"#$%lo H G P%5Med H?7( M%"is +, Traakman !M, Cornelisse K!, e" al( Anlisis de la 'rod%$$i.n de $i"o8%inas 'or las $-l%las +>My$o5a$"eri%m rea$"i;a( !l 4ra$aso 'ara e/'li$ar M( le'rae 4al"a de res'%es"a es'e$#4i$o de las $-l%las + de san3re 'eri4-ri$a de 'a$ien"es $on le'ra le'roma"osa( M )mm%nol( CJJON C:C *( 696C>:C G P%5Med H?J( Fink S, M Finiasz, Valdez R, e" al( ( !;al%a$i.n de la Prod%$$i.n de $i"o8%inas en !n4ermos de le'ra Medi$ina 0B%enos Aires1 CJJ9N :9 *( ID:>7 G P%5Med H( OD HorBi"z DA, Gray MD, ,&"s%ka T, HirokaBa M, +aka&as&i +( Los e4e$"os imm%nere3%la"ory de $-l%las =T* el 'a'el de +GF>] e im'li$a$iones 'ara la a%"oinm%nidad( )mm%nol +oday( CJJIN C7 *( :O7>6? G P%5Med HOC( Tos FM, !n3leman !G( Re3%la$i.n inm%ne* %n ;#n$%lo $r#"i$o en"re las $-l%las =T y C+L( )mm%nol +oday( CJJIN CI *( CI6>9 G P%5Med HO?( =akam%ra +, Lee RT, =am SK, e" al( Roles de )L>6 y )F= en la es"a5iliza$i.n dela + &el'er de "i'o C y ? 4eno"i'o( M )mm%nol( CJJIN C:7 * ?967>:O( G P%5Med HOO( Fink S, S de la Barrera, Min%$$i F, e" al( )F=, )L>9 e )L>6 mod%lar M( le'rae ( > oPPD>es'e$#4i$as $-l%las + $i"o"./i$as en 'a$ien"es $on le'ra ( S$and M )mm%nol CJJON O7 (* ::C>7 G P%5Med HO6( de Uaal Male4y" R, A5rams RM, Benne"" B, e" al( La in"erle%$ina>CD 0)L>CD1 in&i5e la s#n"esis de $i"o8%inas 'or los mono$i"os &%manos* %n 'a'el de a%"orre3%la$i.n de la )L>CD 'rod%$ida 'or los mono$i"os( M !/' Med( CJJCN CI6 *( C?DJ>C??D G PMC ar"#$%lo li5re H G P%5Med HO:( Li5ra"y D, Airan L!, Eyem%ra T, e" al( b in"er4er.n re3%la di4eren$ialmen"e la 'rod%$$i.n de in"erle%$ina>C? y la in"erle%$ina>CD en la le'ra( M Clin )n;es"( CJJIN JJ *( OO9>6C G PMC li5res ar"#$%lo H G P%5Med HO9( res'%es"as y an"#3enos im'li$ados en la inm%nidad 'ro"e$"ora 'ara Hos" Andersen P( My$o5a$"eri%m "%5er$%losis ( S$and M )mm%nol( CJJIN 6: *( CC:>OC G P%5Med HOI( Coo'er AM, Dal"on DT, A+ S"eBar", e" al( +%5er$%losis diseminada en ra"ones )F= 3en 4ra3men"ado( M !/' Med( CJJON CI7 *( ??6O>7 G PMC li5res ar"#$%lo H G P%5Med HO7( Fles$& )!A, Hess MH, ,sBald )P, Ta%4mann !LLA( La in&i5i$i.n del $re$imien"ode My$o5a$"eri%m "%5er$%losis 'or )F= es"im%lado ma$r.4a3os* re3%la$i.n 'or "%mor end.3ena ne$rosis 4a$"or al4a y de )L>CD( )n" )mm%nol( CJJ6N 9 * 9JO>IDD( G P%5Med HOJ( Har" PH, U&i""y GA, Pi$$oli DS, Hamil"on MA( !l $on"rol 'or )F= y PG! ? de +=Fa e )L>C 'or los mono$i"os &%manos( )mm%nol( CJ7JN 99 *( OI9>7O G PMC li5resar"#$%lo H G P%5Med H( 6D +rin$&ieri G( Las $i"o8%inas 8%e a$"M%ios Fa, Alonso MA, e" al( Siner3ia de 4a$"or de ne$rosis "%moral $on a$"i;adores de la 'ro"e#na 8%inasa C en la a$"i;a$i.n de $-l%las +( !%r M )mm%nol( CJJDN ?D *( 9D:>CD G P%5Med H6?( Lan3ermans MAM, ;an der H%l"z M!B, PH =i55erin3, e" al( Se re8%iere el 4a$"or de ne$rosis "%moral al4a end.3eno 'ara %na mayor a$"i;idad an"imi$ro5iana 4ren"e a +o/o'lasma 3ondii y Lis"eria mono$y"o3enes en ra"ones "ra"ados $on in"er4er.n 3amma re$om5inan"e( )n4e$" )mm%n( CJJ?N 9D *( :CDI>C? G PMC li5res ar"#$%lo H G P%5Med H6O( Sarno !=, Gra% G!, Vieira LMM, =ery MA( Los ni;eles s-ri$os de 4a$"or de ne$rosis "%moral y la in"erle%$ina>C] d%ran"e le'ra rea$$ional es"ados( Clin !/' )mm%nol( CJJCN 76 *( CDO>7 G PMC li5res ar"#$%lo H G P%5Med H66( Fles$& )!A, Hess MH, Del"a S, e" al( )n"erle%$ina>C? +em'rano 'or los ma$r.4a3os en res'%es"a a la in4e$$i.n 'or mi$o5a$"erias de'ende de in"er4eron y el 4a$"or de ne$rosis "%moral A M !/' Med( CJJ:N C7C *( C9C:>C9?C G PMC li5res ar"#$%lo H G P%5Med H6:( Flynn ML, C&an M, +rie5old TM, e" al( En 'a'el esen$ial 'ara )F= en la resis"en$ia a la "%5er$%losis My$o5a$"eri%m in4e$$i.n( M !/' Med( CJJON CI7 *( ??6J>:6 G PMC li5res ar"#$%lo H G P%5Med H