CefalosporiniCefalosporiniostali ostali ββ--laktamilaktami

doc.dr. Marko Anderluhdoc.dr. Marko Anderluh

12. januar 201212. januar 2012

Vir cefalosporinov

• Cephalosporium

acremonium

• Cefalosporin C

• Enaka tarča kot pri penicilinih

• Podoben mehanizem delovanja

Cefalosporini

• baktericidni• Velikokrat drugi izbor za mnoge infekcije, alternativa

penicilinom• Večinoma občutljivi na β-laktamaze• Večinoma parenteralna aplikacija• Vedno več rezistence, G- bakterije povečini proizvajajo

cefalosporin-selektivne β-laktamaze

Cefalosporini

Osnovna struktura

• β-laktam, Cefem

Penami Penemi Klavami

(oksapenami)Karbapenemi

Cefami Cefemi Oksacefemi X=OKarbacefemi X=C

Monobaktami

Cefalosporini

• Cefalosporin C

N

O

HHHN

O

S

CO2H

OC

Me

O

H2N

CO2H

7H

61

2

34

58

77--AminoadipiAminoadipinsnskki ostaneki ostanek

ββββββββ--LaLakktamtam DihDihiidrotiazindrotiazinskiski

obroobročč

SAR podoben penicilinom

•dodatno acetoksi skupina

Cefalosporini- mehanizem reaktivnosti

Osnova za polsintezne cefalosporine

6-APA/6-aminopenicilanska kislina/

7-ACA/7-aminocefalosporanska kislina/

N

S

O

NH2

COOH

N

S

R1O

NH2

COOH

6

7

BENZIL PENICILIN

CEFALOSPORIN C

1

1

Osnova za polsintezne cefalosporine

N

S

OAc

CO2SiMe3

O

H HHNR1

O3

7

4

ZaZaššččitna skupinaitna skupina

PClPCl55

Imino chloride

O

HNR1

Cl

ROHROH

Imino ether

O

HNR1

OR

HH22OO

--RR11COCO22HH

7-ACA

N

S

OAc

CO2H

O

H HH2N

RR22COClCOCl

N

S

OAc

CO2H

O

H HHNR2

OPolsintezni cefalosporiniPolsintezni cefalosporini

Cefalosporini

SAR• β-laktamski obroč nujen

• Karboksilna skupina na mestu 4 nujna

• Stereokemija pomembna

• Iz mehanizma sledi – acetoksi skupina izjemnega pomena

Možne strukturne variacije

• 3-acetilmetoksi skupina

• 7-acilamino skupina – R

• C-7 substitucija

N

O

HHHNR

O

S

CO2H

OC

Me

O

7 61

2

34

58

Cefalosporini – 1. generacija

Cefalotin

• 1. generacija cefalosporinov

• G+ in G- (G+ koki: pneumokoki, streptokoki, hemolitični streptokoki in S. Aureus; G-: E. coli, Klebsiella pneumonie)

• Učinkoviti zoper S. aureus, ki proizvajajo penicilinaze

• Ne zoper Pseudonomas aeruginosa

• Slaba absorpcija iz GIT – IV injekcija

N

O

HHHN S

CO2H

OAcOS

7

3

Cefalosporini – 1. generacija

• Metabolizem cefalotina

N

O

HHHN S

CO2H

OAcOS

7

3

MetaboliMetabolizemzemN

O

HHHN S

CO2H

OHOS

••Manj uManj uččinkovitinkovit

••OH OH slaba izstopajoslaba izstopajočča skupinaa skupina

Cefalosporini – 1. generacija

Cefaloridin

• Piridinski obroč – odporen na hidrolizo

• Dobra izstopajoča skupina

• Ion dvojček! – topen v vodi, slabše v lipidnem

• injektabilen

N

O

HHHN S

CO2

NOS

7

3

Cefalosporini – 1. generacija

Peroralno uporabni

• Cefaleksin

• cefadroksil

N

S

COOH

O

HN

O

NH2

N

S

COOH

O

HN

O

NH2

HO

Cefalosporini – 2. generacija

Cefamicin C

• Iz StreptomycesStreptomyces clavuligerusclavuligerus

•• Na mestu 3 Na mestu 3 –– ester karbaminske kisline; hidrolitiester karbaminske kisline; hidrolitiččna na odpornostodpornost

•• Metoksi skupina na mestu 7 Metoksi skupina na mestu 7 –– steristeriččna ovira (bna ovira (b--laktamaze!)laktamaze!)

N

O

HOMeHN S

CO2H

OO

CNH2

O

HO2C

H2N H

Cefalosporini – 2. generacija

Cefoksitin

•• šširiršši spekter delovanja od 1. generacijei spekter delovanja od 1. generacije

•• Analog cefalotinaAnalog cefalotina

N

O

HOMeHN S

CO2H

OO

CNH2

O

S

7

3

Cefalosporini – 2. generacija

Cefuroksim

•• Metoksiminska skupina v stranski verigi na mestu 7 Metoksiminska skupina v stranski verigi na mestu 7 (OKSIMINOCEFALOSPORINI)(OKSIMINOCEFALOSPORINI)

•• ŠŠe vee veččja stabilnost zoper ja stabilnost zoper ββ--laktamazelaktamaze•• ŠŠirok spekterirok spekter•• Respiratorne infekcije (ne zoper Respiratorne infekcije (ne zoper Pseudomonas Pseudomonas

aeruginosaaeruginosa), prehaja HEB ), prehaja HEB –– meningitis!meningitis!

N

O

HHHN S

CO2H

O

C

O

CNH2

O

O

NO

Me

Cefalosporini – 2. generacija

Peroralno uporabni

• cefaklor

Cefalosporini – 3. generacija

• Ohranjena metoksiminska skupina

• Aminotiazol poveča penetracijo skozi membrane G-

• Odlična aktivnost zoper G-, manj zoper G+

• Variabilno zoper P.aeruginosa, ni zoper MRSA

• Samo v bolnišnicah!

N

O

HHHN S

CO2H

R

C

O

N

S

NO

Me

H2N

AminotAminotiazolni iazolni

obroobročč

RR

CH2OCOMe Cefotaksim

N

NNCH2S

O

OH

Me

Ceftriakson

Cefalosporini – 4. generacija

• Aminotiazol, metoksimin

• Ioni dvojčki – pozitivni naboj poveča penetracijo skozi membrane G-

• zoper G+, širok spekter G-!

• zoper P.aeruginosa

• Samo v bolnišnicah – komplicirane okužbe!

N

O

HHHN S

CO2H

R

C

O

N

S

NO

Me

H2N

AminotAminotiazolni iazolni

obroobroččNCH2

Me

Cefipime

CefpiromeNCH2

RR

cefepim

cefpirom

Karbapenemi (β-laktami)

• Tienamicin (Merck 1976) iz Streptomyces cattleya

•• ŠŠirokospektralenirokospektralen•• Zoper Zoper Pseudomonas Pseudomonas aeruginosaaeruginosa

•• netoksinetoksiččenen•• Rezistenca naRezistenca na ββ--lalakktamatamazeze•• Nestabilen v raztopiniNestabilen v raztopini

Rezistencana ß-laktamaze

Acilaminskaveriga

Nasprotnastereokemijapenicilinom

O

N

S

OH

H3C

CO2

H

NH3

H

Karbapenemsko jedro

Dvojna vezvisoka obročna napetost inreaktivnost

Ogljik!

Karbapenemi (β-laktami)

• imipenem

• meropenem

Monobaktami (β-laktami)

• Aztreonam - sintezni monobaktam, na osnovi monobaktama iz Chromobacterium violaceum (1986)

•• Ozkospektralen Ozkospektralen –– samo zoper Gsamo zoper G--•• Mehanizem Mehanizem –– vezava na PBP3vezava na PBP3•• Zoper Zoper Pseudomonas Pseudomonas aeruginosaaeruginosa

•• netoksinetoksiččenen

AztreonamN

O

HN

O

SO3-

Me

NO

CO2HMeMe

N

S

H2N

Literatura predavanjLiteratura predavanjG. L. Patrick: An introduction to medicinal chemistry,

Oxford University press, 4. izdaja:

• 19. poglavje

Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, 6 izdaja:

• 39. poglavje