CefalosporiniCefalosporiniostali ostali ββ--laktamilaktami
doc.dr. Marko Anderluhdoc.dr. Marko Anderluh
12. januar 201212. januar 2012
Vir cefalosporinov
• Cephalosporium
acremonium
• Cefalosporin C
• Enaka tarča kot pri penicilinih
• Podoben mehanizem delovanja
Cefalosporini
• baktericidni• Velikokrat drugi izbor za mnoge infekcije, alternativa
penicilinom• Večinoma občutljivi na β-laktamaze• Večinoma parenteralna aplikacija• Vedno več rezistence, G- bakterije povečini proizvajajo
cefalosporin-selektivne β-laktamaze
Osnovna struktura
• β-laktam, Cefem
Penami Penemi Klavami
(oksapenami)Karbapenemi
Cefami Cefemi Oksacefemi X=OKarbacefemi X=C
Monobaktami
Cefalosporini
• Cefalosporin C
N
O
HHHN
O
S
CO2H
OC
Me
O
H2N
CO2H
7H
61
2
34
58
77--AminoadipiAminoadipinsnskki ostaneki ostanek
ββββββββ--LaLakktamtam DihDihiidrotiazindrotiazinskiski
obroobročč
SAR podoben penicilinom
•dodatno acetoksi skupina
Osnova za polsintezne cefalosporine
6-APA/6-aminopenicilanska kislina/
7-ACA/7-aminocefalosporanska kislina/
N
S
O
NH2
COOH
N
S
R1O
NH2
COOH
6
7
BENZIL PENICILIN
CEFALOSPORIN C
1
1
Osnova za polsintezne cefalosporine
N
S
OAc
CO2SiMe3
O
H HHNR1
O3
7
4
ZaZaššččitna skupinaitna skupina
PClPCl55
Imino chloride
O
HNR1
Cl
ROHROH
Imino ether
O
HNR1
OR
HH22OO
--RR11COCO22HH
7-ACA
N
S
OAc
CO2H
O
H HH2N
RR22COClCOCl
N
S
OAc
CO2H
O
H HHNR2
OPolsintezni cefalosporiniPolsintezni cefalosporini
Cefalosporini
SAR• β-laktamski obroč nujen
• Karboksilna skupina na mestu 4 nujna
• Stereokemija pomembna
• Iz mehanizma sledi – acetoksi skupina izjemnega pomena
Možne strukturne variacije
• 3-acetilmetoksi skupina
• 7-acilamino skupina – R
• C-7 substitucija
N
O
HHHNR
O
S
CO2H
OC
Me
O
7 61
2
34
58
Cefalosporini – 1. generacija
Cefalotin
• 1. generacija cefalosporinov
• G+ in G- (G+ koki: pneumokoki, streptokoki, hemolitični streptokoki in S. Aureus; G-: E. coli, Klebsiella pneumonie)
• Učinkoviti zoper S. aureus, ki proizvajajo penicilinaze
• Ne zoper Pseudonomas aeruginosa
• Slaba absorpcija iz GIT – IV injekcija
N
O
HHHN S
CO2H
OAcOS
7
3
Cefalosporini – 1. generacija
• Metabolizem cefalotina
N
O
HHHN S
CO2H
OAcOS
7
3
MetaboliMetabolizemzemN
O
HHHN S
CO2H
OHOS
••Manj uManj uččinkovitinkovit
••OH OH slaba izstopajoslaba izstopajočča skupinaa skupina
Cefalosporini – 1. generacija
Cefaloridin
• Piridinski obroč – odporen na hidrolizo
• Dobra izstopajoča skupina
• Ion dvojček! – topen v vodi, slabše v lipidnem
• injektabilen
N
O
HHHN S
CO2
NOS
7
3
Cefalosporini – 1. generacija
Peroralno uporabni
• Cefaleksin
• cefadroksil
N
S
COOH
O
HN
O
NH2
N
S
COOH
O
HN
O
NH2
HO
Cefalosporini – 2. generacija
Cefamicin C
• Iz StreptomycesStreptomyces clavuligerusclavuligerus
•• Na mestu 3 Na mestu 3 –– ester karbaminske kisline; hidrolitiester karbaminske kisline; hidrolitiččna na odpornostodpornost
•• Metoksi skupina na mestu 7 Metoksi skupina na mestu 7 –– steristeriččna ovira (bna ovira (b--laktamaze!)laktamaze!)
N
O
HOMeHN S
CO2H
OO
CNH2
O
HO2C
H2N H
Cefalosporini – 2. generacija
Cefoksitin
•• šširiršši spekter delovanja od 1. generacijei spekter delovanja od 1. generacije
•• Analog cefalotinaAnalog cefalotina
N
O
HOMeHN S
CO2H
OO
CNH2
O
S
7
3
Cefalosporini – 2. generacija
Cefuroksim
•• Metoksiminska skupina v stranski verigi na mestu 7 Metoksiminska skupina v stranski verigi na mestu 7 (OKSIMINOCEFALOSPORINI)(OKSIMINOCEFALOSPORINI)
•• ŠŠe vee veččja stabilnost zoper ja stabilnost zoper ββ--laktamazelaktamaze•• ŠŠirok spekterirok spekter•• Respiratorne infekcije (ne zoper Respiratorne infekcije (ne zoper Pseudomonas Pseudomonas
aeruginosaaeruginosa), prehaja HEB ), prehaja HEB –– meningitis!meningitis!
N
O
HHHN S
CO2H
O
C
O
CNH2
O
O
NO
Me
Cefalosporini – 3. generacija
• Ohranjena metoksiminska skupina
• Aminotiazol poveča penetracijo skozi membrane G-
• Odlična aktivnost zoper G-, manj zoper G+
• Variabilno zoper P.aeruginosa, ni zoper MRSA
• Samo v bolnišnicah!
N
O
HHHN S
CO2H
R
C
O
N
S
NO
Me
H2N
AminotAminotiazolni iazolni
obroobročč
RR
CH2OCOMe Cefotaksim
N
NNCH2S
O
OH
Me
Ceftriakson
Cefalosporini – 4. generacija
• Aminotiazol, metoksimin
• Ioni dvojčki – pozitivni naboj poveča penetracijo skozi membrane G-
• zoper G+, širok spekter G-!
• zoper P.aeruginosa
• Samo v bolnišnicah – komplicirane okužbe!
N
O
HHHN S
CO2H
R
C
O
N
S
NO
Me
H2N
AminotAminotiazolni iazolni
obroobroččNCH2
Me
Cefipime
CefpiromeNCH2
RR
cefepim
cefpirom
Karbapenemi (β-laktami)
• Tienamicin (Merck 1976) iz Streptomyces cattleya
•• ŠŠirokospektralenirokospektralen•• Zoper Zoper Pseudomonas Pseudomonas aeruginosaaeruginosa
•• netoksinetoksiččenen•• Rezistenca naRezistenca na ββ--lalakktamatamazeze•• Nestabilen v raztopiniNestabilen v raztopini
Rezistencana ß-laktamaze
Acilaminskaveriga
Nasprotnastereokemijapenicilinom
O
N
S
OH
H3C
CO2
H
NH3
H
Karbapenemsko jedro
Dvojna vezvisoka obročna napetost inreaktivnost
Ogljik!
Monobaktami (β-laktami)
• Aztreonam - sintezni monobaktam, na osnovi monobaktama iz Chromobacterium violaceum (1986)
•• Ozkospektralen Ozkospektralen –– samo zoper Gsamo zoper G--•• Mehanizem Mehanizem –– vezava na PBP3vezava na PBP3•• Zoper Zoper Pseudomonas Pseudomonas aeruginosaaeruginosa
•• netoksinetoksiččenen
AztreonamN
O
HN
O
SO3-
Me
NO
CO2HMeMe
N
S
H2N
Top Related