Carnitin bei Nieren-, Leber-versagen – und sonst ?

J. KletzmayrAKE, St. Wolfgang, 14.10.05

Carnitin

• 1905: VS Gulewitsch und R Krimberg entdecken eine Substanz im Muskel von Säugetieren, die für die Muskelfunktion erforderlich ist -> Carnitin

• 1952: G Fraenkel beschreibt die lebensnotwendige Funktion von L-Carnitinfür Mehlwürmer -> Vitamin BT

Carnitin• γ-Trimethylamino-β-Hydroxy-Buttersäure

Aminosäure, Vitaminoid; L-Carnitin• 75% aus der Nahrung, tierisches Eiweiß

(Zufuhr 2-12 µmol/kg/d, Absorptionsrate 65-75%, sättigbarer, strukturspezifischer Prozess in der intestinalen Mucosa, Abbau des nicht-resorbierten Anteils durch intestinale Microorganismen)

• 25 % de novo Synthese in Leber, Niere, Gehirn1,2 µmol/kg/d, Trimethyl-Lysin aus Proteinturnover (Methionin, Lysin) im Skelettmuskel; Freisetzung in die Zirkulation nur aus Leber und Niere

Carnitin Synthese

Essentielle AS:Lysin, Methionin

Co-Faktoren:Eisen (Fe 2+ )Vitamin CVitamin B6Niacin (NAD)

Vaz FM, Wanders RJA, Biochem J 2002; TMLD: TML-Dioxygenase, HTMLA: HTML-Aldolase, TMABA-DH: TMABA-Dehydrogenase, BBD: Butyrobetain-Dioxygenase

Carnitin Homeostase• 98% in Herz- und Skelettmuskel• 1,5% in Leber und Niere• 0,5% in extrazellulärer Flüssigkeit

Carnitin-Fraktionen Blut:- Plasma und Erythrozyten- Freies (FC), - Short-Chain-Acyl (SCAC) und - Long-Chain-Acyl (LCAC) Carnitin

Renale Ausscheidung:Glomeruläre Reabsorption 84%, vorwiegend FC -> free / total carnitine ratio

Vaz FM, Wanders RJA, Biochem J 2002; Schwarz: Aktive Aufnahme, Rot: Sekretion, BBD nur in Leber, Niere,Gehirn

Metabolische Carnitin-Effekte

• Transport von langkettigen Fettsäuren in Mitochondrien (ß-Oxidation); Stimulation der Ketogenese in der Leber

• Modulation der Ratio freies/gebundenes CoA• Intramitochondrialer CoA-Gehalt, Export von

überschüssigen Acylgruppen• Metabolismus verzweigtkettiger Aminosäuren• Stimulation der Gluconeogenese

Carnitin und Fettsäureoxidation

Vaz FM, Wanders RJA, Biochem J 2002; CPT: Carnitin-Palmitoyltransferase, CACT: Carnitin-Acylcarnitin-TranslokaseCAT: Carnitin-Acetyltransferase

Carnitin Effekte

• Essentiell in Geweben, die den Energiebedarf vorwiegend durch Fettsäureoxidation decken

• Glucosestoffwechsel, Insulinresistenz• Membranzusammensetzung• Famularo G et al: Carnitine and its congeners: a

metabolic pathway to the regulation of immune response and inflammation. Ann NY Acad Sci 2004

Carnitin Bestimmung

• Freies und Kurz- bzw. Langkettiges Acyl-Carnitin in Plasma, Erythrozyten (F/T-Ratio)

• Korrelation zu Muskel-Carnitin ? (Reichmann H et al 1994)

• Radioenzymatische Bestimmung (Cederbladund Lindstedt 1972)

• Enzymaktivität, Transkriptionsraten - mRNA(CAT, CPT2, hOCTN2)

Carnitin-Mangel• Primäre Carnitin-Mangel-Syndrome

– Primary systemic carnitine deficiency (Carrier-Defekt)– Myopathic Carnitine Deficiency (normale Serum-Werte)

• Sekundärer Carnitin-Mangel– Genetische Defekte im AS-Abbau (Propionic Aciduria) und

Lipid-Metabolismus (Medium Chain Acyl-CoA-DehydrogenaseDeficiency)

– Carnitin Verlust (Dialyse, Fanconi Syndrom, Medikamente (ValproinA, Nukleosid-Analoga, Ifosfamid/Cisplatin, PivalylA-Antibiotica)

– Reduzierte Synthese (Malabsorptionssyndrome, Frühgeborene)

L-Carnitin-Substitution• Chronische Hämodialyse Patienten

Anämie, Hypertriglyceridämie, Dialyseassoziierte Hypotonie und Muskelkrämpfe

• Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz• Periphere Arterielle Verschlusskrankheit• Lebererkrankungen• (Chronische) parenterale Ernährung• Mb. Alzheimer, Demenz (Acetyl-L-Carnitin)• HIV-Infektion• Spermienmotilität• Anti-Aging (Ratten)

Carnitin und Myocardinfarkt

• Reduktion des Ischämie-Schadens durch vermehrte Glucose-Oxidation im Tiermodell (Lopaschuk G, Am Heart J 2000, 139: S115-119)

• Widersprüchliche Studien+ Davini P et al., Drugs Exp Clin Res 1992- Iyer R et al., J Postgrad Med. 1999+/- CEDIM, Ilecito S et al, J Am Coll Cardiol 1995

Kein Unterschied in komb. Endpunkt Tod/CHF und ischäm. Ereignissen; kein Unterschied LVEF, Enddiastolisches undEndsystolisches Volumen signifikant reduziert

Carnitin bei Herzinsuffizienz

• Anand I et al, Cardiavasc Drugs Ther 1998: 12:291, Propionyl-L-Carnitin

– Peak Oxygen Consumption + 45 %– Exercise Time + 21%– Peak Exercise Heart Rate + 12 %-> increased exercise capacity, reduced ventricular size

• Rizos I et al, Am Heart J 2000:139:S120-123

– Significant better survival in CHF-patients NYHA III-IV after 34+12 months, L-carnitine 2g/d p.o.

Periphere AVK - Claudicatio

• Brevetti G et al, Eur Heart J 1992: 13: 251

– Größere Effizienz von Propionyl-Carnitin

• Brevetti G et al, J Am Coll Cardiol 1999:34: 1618

– Verlängerte Gehstrecke bei Ausgangswert <250m

• Ragozzino G et al, Drugs R D 2004:5:185-90– Signifikant verlängerte Gehstrecke und reduzierter

Bedarf an oralen Antidiabetika

L-Carnitin und TPN

• Verminderung von Plasma- und Harn-Carnitin bei Neugeborenen unter TPN

• Verbesserter Fettmetabolismus durch Zusatz von L-Carnitin bei Neugeborenen und kritisch Kranken oder malnutriertenPatienten– Balogh et al 1986, Polytrauma Patienten

Carnitin bei Lebererkrankungen

• Krahenbuhl S et al, Hepatology 25:148-53, 1997– Erhöhte LCAC bei zirrhotischen Patienten

• Pugliese D et al, Drugs Exp Clin Res 18:147-153, 1992– Hämodynamische Effekte bei Leberpatienten (Child A-C),

Senkung des Lebervenendrucks

• De Olmo JA, Adv Exp Med Biol 272:197-208, 1990– Kein Effekt auf Ammonium Toleranz Test

• Malaguarnera M et al, Dig Dis, 21: 271-5 2003– Signifikanter positiver Effekt bei hepatischer Enzephalopathie

Carnitin Spiegel bei chron. HD

• Plasma FC vermindert in der Mehrzahl der bis 1983 publizierten Daten

• Plasma Carnitin gesamt vermehrt• Kurzkettige AC vermehrt, langkettige AC unverändert• Freies Carnitin vermindert

-> verminderte F/T Ratio• RBC: Gesamt-Carnitin vermehrt, AC unverändert, FC

vermehrt-> erhöhte F/T Ratio

Carnitin Veränderungen bei HD

• Verlust der Nierenfunktion– Synthese (Präcursoren unverändert)– Präferentielle Elimination von AC

• Plasma Carnitin-Reduktion 70% während HD• FC > SCC >LCC (im Dialysat nicht bestätigt)• Carnitin-Verlust HD = Urinausscheidung beim Gesunden• Verlust von Präcursoren und Cofaktoren• Carnitinmangel bei einem Teil der Dialysepatienten• Dialysis related Carnitin-Disorder (DCD) vor allem bei

verminderter F/T-Ratio

Carnitin-Spiegel HDPlasma FC < Ref (34-52 µmol/l) bei 26/40 Patienten

Plasma AC > Ref (m: 10-18 µmol/l, f: 1-7µmol/l) bei 33/40

N=40 male female p

P-FC 31,3 + 12,0 35,4 + 12,5 26,7 + 10,0 <.05

P-TC 54,9 + 18,8 59,7 + 20,6 49,5 + 15,4 NS

P-SCC 23,7 + 11,3 24,4 + 14,2 22,8 + 7,1 NS

P-F/TC 0,57 + 0,12 0,61 + 0,15 0,53 + 0,08 NS

E-FC 107,1+15,8 104,6 + 45,9 109,9 + 46,7 NS

E-TC 247,3 + 82,0 239,5 + 88,5 255,8 + 75,7 NS

E-SCC 140,2 + 51,8 135,0 + 58,7 145,9 + 43,9 NS

E-F/TC 0,43 + 0,09 0,44 + 0,12 0,43 + 0,07 NS

Carnitin-Effekte bei HD

• Lipid Metabolismus (Hypertriglyceridämie)• Anämie• Exercise Capacity• Hämodynamische Effekte, LVF• HD-assoziierte Symptome

– Muskelkrämpfe– Hypotonie

Carnitin Subsitution HD

• Hurot J-M et al: Effects of L-Carnitine Substitution im Maintenance Hemodialysis Patients: A Systematic Review. J Am Soc Nephrol 2002: 13: 708

• Eknoyan G et al: Practice Recommendations for the Use of L-Carnitine in Dialysis-Related Carnitine Disorder. Am J Kidney Dis 2003: 41: 868

Carnitin-SubstitutionMetaanalyse Hurot et al.

• 482 Patienten in 18 Studie• Kein Effekt auf Triglyceride, Cholesterin• Positiver Effekt auf Anämie vor EPO• Verminderte EPO-Resistenz• Myokardiale Funktion, Arrhythmien,

Leistungsfähigkeit nicht evaluierbar

Practice RecommendationsNKF

• Dialysis Related Carnitine Disorder (DCD) als funktionelle Störung

• Derzeit keine Möglichkeit, Patienten zu identifizieren, die von Substitution profitieren werden

• Nachweis von vermindertem freiem Carnitinoder F/T-Ratio nicht erforderlich

• DCD ist eine klinische Diagnose

Verdacht DCD

• rHu-EPO Resistenz• Intradialytische Hypotonie• Kardiomyopathie• Muskelschwäche

Ausschluss anderer Ursachen undStandardtherapie vor Diagnose DCD

Therapieempfehlungen

• L-Carnitin 20mg/kg i.v. post HD• Vor Therapiebeginn Festlegung

objektivierbarer Response-Kriterien• Evaluierung in 3-Monatsintervallen• Entscheidung über Dauer-Therapie nach 9-

12 Monaten • Abbruch bei Non-Response

Zusammenfassung• Dialysis Related Carnitine Disorder ist eine klinische Diagnose,

Evaluierbarer Therapieversuch bei rHuEPO-Resistenz, evtl. bei dialyseassoziierter Hypotonie, Kardiomyopathie und Muskelschwäche

• Mögliche weitere Einsatzgebiete sind– Malnutrition, Parenterale Ernährung– Hepatische Enzephalopathie– Chronische Herzinsuffizienz– PAVK– Und .........