Φαρμακοκινητική

1. ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ..................................2 1.1 Η ΤΥΧΗ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΣΤΟΝ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟ ...............2 1.2 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΕΣ ΦΑΣΕΙΣ ..........................................4

1.2.1 ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΩΣΗ - ΔΙΑΛΥΤΟΠΟΙΗΣΗ.......................4 1.2.1.1 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ ΚΑΙ ΟΔΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ .......................................................4

1.2.1.1.1 ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΑΠΟ ΤΟ ΣΤΟΜΑ ΚΑΙ ΑΝΤΙΣΤΟΙΧΕΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ ............5 1.2.1.1.2 ΠΑΡΕΝΤΕΡΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΚΑΙ ΑΝΤΙΣΤΟΙΧΕΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ.....................7 1.2.1.1.3 ΤΟΠΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΚΑΙ ΑΝΤΙΣΤΟΙΧΕΣ ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ...............9

1.2.2 ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ..............................................................10 1.2.2.1 ΔΟΜΗ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΜΕΜΒΡΑΝΩΝ ....................11 1.2.2.2 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗΣ ............................11

1.2.2.2.1 ΠΑΘΗΤΙΚΗ ΔΙΑΧΥΣΗ .......................................11 1.2.2.2.2 ΔΙΗΘΗΣΗ ΜΕΣΑ ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΥΔΑΤΟΓΕΜΕΙΣ ΠΟΡΟΥΣ 14 1.2.2.2.3 ΕΝΕΡΓΟΣ ΜΕΤΑΦΟΡΑ ......................................14 1.2.2.2.4 ΔΙΕΥΚΟΛΥΝΟΜΕΝΗ ΔΙΑΧΥΣΗ ......................15 1.2.2.2.5 ΠΙΝΟΚΥΤΩΣΗ .....................................................15

1.2.3 ΚΑΤΑΝΟΜΗ ..................................................................16 1.2.3.1 ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΗ ΣΥΝΔΕΣΗ..........................................16

1.2.4 ΒΙΟΜΕΤΑΤΡΟΠΗ..........................................................19 1.2.4.1 ΠΡΩΤΗ ΦΑΣΗ ή ΦΑΣΗ ΜΗ ΣΥΝΘΕΤΙΚΩΝ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΩΝ .........................................................................20

1.2.4.1.1 ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ..........................21 1.2.4.1.2 ΑΝΑΓΩΓΙΚΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ...........................22 1.2.4.1.3 ΥΔΡΟΛΥΣΕΙΣ ......................................................22

1.2.4.2 ΔΕΥΤΕΡΗ ΦΑΣΗ ΒΙΟΜΕΤΑΤΡΟΠΗΣ ....................22 1.2.5 ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ..................................................................24

1.2.5.1 ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ (Renal exretion).................25 1.3 ΒΑΣΙΚΕΣ ΕΝΝΟΙΕΣ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗΣ ...................26

1.3.1 ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ .................................................29 1.3.2 ΒΙΟΪΣΟΔΥΝΑΜΙΑ.........................................................29

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2

1. ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ 1.1 Η ΤΥΧΗ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΣΤΟΝ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟ Η φαρμακοκινητική αποτελεί αναμφίβολα έναν από τους σημαντικότερους σύγχρονους κλάδους της φαρμακολογίας. Ασχολείται με την τύχη του φαρμάκου στον οργανισμό περιγράφοντας κατά τρόπο ποσοτικό τις δυναμικές αυξομειώσεις της συγκέντρωσής του στο αίμα και στους διάφορους ιστούς. Οι δυναμικές αυτές μεταβολές στη συγκέντρωση του φαρμάκου εκφράζονται σε συσχετισμό με τη χρονική διάρκεια από τη χορήγηση μέχρι την αποβολή του.

Η πορεία του φαρμάκου, από τη στιγμή της εισόδου του στον οργανισμό μέχρι την αποβολή του, περνά από διάφορες διαδοχικές φάσεις.

Συντομογραφικά οι φάσεις αυτές εκφράζονται από την αγγλική λέξη LADMER η οποία προέρχεται από τα αρχικά γράμματα των αγγλικών λέξεων Liberation, Absorption, Distribution, Metabolism, Elimination και Response. (εικόνα 1).

Η αλματώδης εξέλιξη, που σημειώθηκε τις τελευταίες δεκαετίες στον τομέα της χημικής ανάλυσης και της ηλεκτρονικής καταγραφής στοιχείων, επέτρεψε τη διεξαγωγή εμπεριστατωμένων φαρμακοκινητικών μελετών που προσδιορίζουν με ακρίβεια:

1. τους μηχανισμούς και το βαθμό απορρόφησης ενός φαρμάκου ανάλογα με τον τρόπο χορήγησης και το είδος ζώου.

2. τις συγκεντρώσεις που επιτυγχάνονται στο αίμα και στα διάφορα βιολογικά διαμερίσματα του οργανισμού, σε συνάρτηση πάντοτε με το χρόνο.

Εικόνα 1 LADMER – Φαρμακοκινητικές φάσεις

Φαρμακοκινητική 3

1. τον τρόπο και την ταχύτητα με την οποία αδρανοποιείται (βιομετατρέπεται).

2. τον τρόπο και την ταχύτητα με την οποία αποβάλλεται.

Στόχος κάθε φαρμακολογικής αγωγής είναι η επίτευξη επαρκούς συγκέντρωσης δραστικής ουσίας στο σημείο δράσης και η διατήρησή της για ένα συγκεκριμένο χρονικό διάστημα. Η ποσότητα διαθέσιμου φαρμάκου που φτάνει και απελευθερώνεται σε ένα συγκεκριμένο βιολογικό σύστημα εκφράζει το βαθμό βιοδιαθεσιμότητάς του.

Η σωστή γνώση των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων ενός φαρμάκου επιτρέπει την ορθολογική και αποτελεσματική αξιοποίηση των φαρμακοδυναμικών του ιδιοτήτων και κατ’ επέκταση τη σωστή του χρήση.

Συνοπτικά θα μπορούσε να λεχθεί ότι η φαρμακοκινητική δίνει απαντήσεις σε μια σειρά πρακτικών φαρμακολογικών ζητημάτων, όπως π.χ.:

• στον καταλληλότερο τρόπο και οδό χορήγησης ενός φαρμάκου.

ΔΙΑΛΥΤΟΠΟΙΗΣΗ

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ

ΒΙΟΜΕΤΑΤΡΟΠΗ

ΚΑΤΑΝΟΜΗ

ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΟ ΔΙΑΜΕΡΙΣΜΑ

ΚΕΝΤΡΙΚΟ ΔΙΑΜΕΡΙΣΜΑ(ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΚΟ)

ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ

Φαρμακολογικήενέργεια

Ελεύθερη φάσηφαρμάκου

Ελεύθεροιμεταβολίτες

Συνδεδεμένοιμεταβολίτες

Συνδεδεμένη φάσηφαρμάκου

Ιδιοσκεύασμα

Αποδέκτης

Εικόνα 2 Σχεδιάγραμμα φαρμακοκινητικής


• στο ύψος της θεραπευτικής του δόσης και τη συχνότητα χορήγησής της.

• στις ιδιομορφίες που παρατηρούνται από τη χορήγηση του ίδιου φαρμάκου σε διαφορετικά είδη ζώων.

• στον προσδιορισμό της τοξικής δόσης.

• στον προσδιορισμό του χρόνου διακοπής της θεραπείας ενός ζώου πριν από τη κατανάλωση των ζωοκομικών του προϊόντων (κρέας, γάλα, αυγά).

Στη συνέχεια γίνεται αναλυτική περιγραφή όλων των φάσεων που συνθέτουν τον κλάδο της φαρμακοκινητικής και επηρεάζουν την τύχη του φαρμάκου στον οργανισμό.

1.2 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΕΣ ΦΑΣΕΙΣ

1.2.1 ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΩΣΗ - ΔΙΑΛΥΤΟΠΟΙΗΣΗ Απαραίτητη προϋπόθεση για την απορρόφηση ενός φαρμάκου από το σημείο χορήγησής του είναι η απελευθέρωση της δραστικής ουσίας από τη φαρμακοτεχνική της μορφή και η διαλυτοποίησή της στο γαστρικό υγρό ή το σημείο έγχυσης. Η απελευθέρωση και η διαλυτοποίηση της δραστικής φαρμακευτικής ουσίας είναι άμεσα συνδεδεμένη με τις διάφορες φαρμακοτεχνικές μορφές και την οδό χορήγησής τους.

1.2.1.1 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ ΚΑΙ ΟΔΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Όλα σχεδόν τα φάρμακα παράγονται σήμερα από τη σύγχρονη φαρμακοβιομηχανία ως έτοιμα προϊόντα προς χρήση. Η εκτέλεση αναλυτικών συνταγών από το παραδοσιακό φαρμακείο αποτελεί όλο και περισσότερο νοσταλγική ανάμνηση.

Η σύγχρονη φαρμακοβιομηχανία προσφέρει στον κλινικό ιατρό ή κτηνίατρο ένα μεγάλο αριθμό φαρμακοτεχνικών μορφών οι οποίες καλύπτουν όλες τις κλασσικές μορφές χορήγησης και επεκτείνονται και σε πλέον εξειδικευμένες (εμφυτεύματα, διαλύματα και δισκία βραδείας απελευθέρωσης, προστατευμένα δισκία και κόκκους, σπόγγους, αερολύματα κ.λ.π.).

Η φαρμακοτεχνική μορφή ενός φαρμακευτικού προϊόντος ενσωματώνει τη δραστική φαρμακευτική ουσία σε μια συγκεκριμένη μορφή, ώστε να είναι δυνατή η χορήγησής της στον οργανισμό του ανθρώπου ή του ζώου. Παράλληλα όμως οι φυσικοχημικές ιδιότητες της φαρμακοτεχνικής μορφής διαμορφώνονται κατά τέτοιο τρόπο, ώστε να επιτρέπουν, μετά


τη χορήγησή της, την αποδέσμευση της δραστικής ουσίας και την όσο το δυνατόν καλύτερη απορρόφηση και κατανομή της.

Η ενσωμάτωση της δραστικής ουσίας σε μια συγκεκριμένη φαρμακοτεχνική μορφή γίνεται με τη βοήθεια των εκδόχων. Τα έκδοχα είναι συνήθως αδρανείς φαρμακολογικά ουσίες οι οποίες πέρα από τη μορφοποίηση προστίθενται με σκοπό π.χ. την αύξηση της σταθερότητας, τη μεταβολή της διαλυτότητας ή το βαθμό αποσάθρωσης, την κάλυψη μιας ανεπιθύμητης γεύσης, αλλά και για άλλους σκοπούς που εξυπηρετούν πάντοτε την επίτευξη της βέλτιστης δυνατής φαρμακολογικής ενέργειας.

Παρόλο που τα έκδοχα αυτά είναι φαρμακολογικά αδρανή, επηρεάζουν ωστόσο τη σταθερότητα ενός φαρμακευτικού προϊόντος, το βαθμό απορρόφησης και κατανομής του στον οργανισμό και κατ’ επέκταση το βαθμό βιοδιαθεσιμότητάς του.

Με βάση την οδό χορήγησής τους οι διάφορες φαρμακευτικές μορφές διακρίνονται σε χορηγούμενες από το στόμα, παρεντερικά, τοπικά και μέσω της αναπνευστικής οδού.

1.2.1.1.1 ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΑΠΟ ΤΟ ΣΤΟΜΑ ΚΑΙ ΑΝΤΙΣΤΟΙΧΕΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ Σήμερα υπάρχει ένας μεγάλος αριθμός στερεών και υγρών φαρμακευτικών μορφών οι οποίες χορηγούνται από το στόμα. Οι σημαντικότερες απ’ αυτές είναι τα δισκία, οι κάψουλες, οι βώλοι, οι σκόνες, οι κόκκοι, τα σιρόπια, τα διαλύματα, τα εναιωρήματα, οι πάστες.

Ο βαθμός αποσάθρωσης των στερεών μορφών, αποδέσμευσης και διαλυτοποίησης της δραστικής ουσίας στο γαστρεντερικό σωλήνα εξαρτάται άμεσα από τα έκδοχα και τη μέθοδο παρασκευής τους. Αξίζει εδώ να σημειωθεί ότι παρατηρούνται πολλές φορές σημαντικές διαφορές ως προς τις παραμέτρους αυτές μεταξύ διαφορετικών φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν ποσοτικά την ίδια δραστική ουσία και παρασκευάζονται από διαφορετικούς παρασκευαστές. Αυτό φυσικά έχει σαν συνέπεια να παρατηρούνται διαφοροποιήσεις στο βαθμό βιοδιαθεσιμότητας μεταξύ όμοιων φαρμακευτικών προϊόντων. Το γεγονός αυτό οδήγησε στην καθιέρωση μελετών βιοδιαθεσιμότητας και βιοϊσοδυναμίας, οι οποίες υποβάλλονται στις αρμόδιες αρχές κατά την αξιολόγηση και έκδοση της άδειας κυκλοφορίας ενός φαρμακευτικού προϊόντος.

Πέρα από τις παραδοσιακές μορφές φαρμάκων που χορηγούνται από το στόμα, τα τελευταία χρόνια αναπτύχθηκαν εξειδικευμένες μορφές, οι


οποίες εξυπηρετούν συγκεκριμένες σκοπιμότητες. Ενδεικτικά αναφέρονται τα επικαλυμμένα με ειδικό περίβλημα δισκία τα οποία περνούν αδιάλυτα από το στομάχι, ώστε να προστατεύουν το γαστρικό βλεννογόνο από τη δράση ιδιαίτερα καυστικών δραστικών ουσιών (π.χ. βουναμιδίνη). Άλλη κατηγορία εξειδικευμένων μορφών αποτελούν τα διάφορα ιδιοσκευάσματα βραδείας απελευθέρωσης, τα οποία εξασφαλίζουν σταδιακή απελευθέρωση της δραστικής ουσίας και παρατεταμένη φαρμακολογική ενέργεια. Αυτό επιτυγχάνεται με διάφορους τρόπους, όπως είναι η ενσωμάτωση της δραστικής ουσίας σε ειδικούς φορείς ή η σύνδεσή της σε ειδικά δυσδιάλυτα χημικά σύμπλοκα. Χαρακτηριστικό παράδειγμα τέτοιων φαρμακευτικών μορφών αποτελούν οι ειδικοί ανθελμινθικοί βώλοι παρατεταμένης δράσης οι οποίοι χορηγούνται στα μηρυκαστικά. Στην περίπτωση αυτή εξασφαλίζεται συνεχής ανθελμινθική κάλυψη σε συγκεκριμένη χρονική περίοδο και συνεχής επαφή του ανθελμινθικού με τα ενδοπαράσιτα, γεγονός ιδιαίτερα σημαντικό για την αποτελεσματικότητα κυρίως των ανθελμινθικών της ομάδας των βενζιμιδαζολών.

Θα πρέπει ωστόσο να τονιστεί ότι ο βαθμός βιοδιαθεσιμότητας που εξασφαλίζεται από τη χορήγηση των εξειδικευμένων αυτών μορφών δεν είναι πάντοτε αξιόπιστος εξαιτίας των ποικίλων και μεταβαλλόμενων παραγόντων που επικρατούν στον πεπτικό σωλήνα.

Η χορήγηση φαρμάκων από το στόμα αποτελεί στην κτηνιατρική σχεδόν μοναδικό τρόπο θεραπείας ζώων που εκτρέφονται σε εντατικές κτηνοτροφικές εκμεταλλεύσεις, όπου η εξατομικευμένη θεραπεία είναι εκ των πραγμάτων περιορισμένη. Ο πρακτικότερος τρόπος χορήγησης των φαρμάκων στα ζώα αυτά είναι η ανάμιξή τους στην τροφή (φαρμακούχα προμείγματα) ή διάλυσή τους στο πόσιμο νερό (υδατοδιαλυτές σκόνες ή κόκκοι). Άλλοι γενικά μέθοδοι χορήγησης φαρμάκων από το στόμα αποτελούν η απευθείας τοποθέτηση του φαρμάκου στο στόμα, η χρήση ειδικών ρινο-στομαχικών καθετήρων (ιδιαίτερα στα άλογα), η χρήση ειδικών πλαστικών συσκευών για τη χορήγηση βώλων ή ειδικών πιστολιών για τη χορήγηση υγρών (στα μηρυκαστικά κυρίως) και η χρήση ειδικών πλακών λήξεως.

Αναφορικά με τα πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα της χορήγησης φαρμάκων από το στόμα θα πρέπει να τονιστούν τα εξής:

Μειονεκτήματα Κάθε φάρμακο που χορηγείται από το στόμα εκτίθεται στη δράση του χαμηλού pH, των πεπτικών ενζύμων και της μικροβιακής εντερικής χλωρίδας. Οι παράγοντες αυτοί ποικίλλουν μεταξύ των διάφορων ειδών ζώων και θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την επιλογή του


τρόπου χορήγησης ενός φαρμάκου. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί η περίπτωση της χλωραμφαινικόλης η οποία χορηγούμενη από το στόμα στα μηρυκαστικά αδρανοποιείται από τη μικροβιακή χλωρίδα της μεγάλης κοιλίας.

Το μεγαλύτερο ποσοστό των φαρμάκων που χορηγούνται από το στόμα απορροφώνται από το λεπτό έντερο και ακολούθως μέσω της πυλαίας φλέβας φτάνουν στο ήπαρ όπου παρατηρείται σημαντικός βαθμός βιομετατροπής τους, προτού καταλήξουν στη γενική κυκλοφορία.

Σε σχέση με την παρεντερική χορήγηση παρατηρείται αργή απορρόφηση και συνεπώς βραδύτερη εκδήλωση της φαρμακολογικής ενέργειας. Απαιτούνται επίσης συγκριτικά μεγαλύτερες δόσεις.

Πολλά φάρμακα, όπως π.χ. η αδρεναλίνη, η ισταμίνη και όλα όσα έχουν πρωτεϊνική δομή, δε μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα, γιατί διασπώνται ολοσχερώς από τις πεπτικές εκκρίσεις.

Συχνά παρατηρούνται αλληλεπιδράσεις μεταξύ των χορηγούμενων από το στόμα φαρμάκων και συστατικών της τροφής. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί η εξουδετέρωση των τετρακυκλινών από τα ιόντα ασβεστίου, μαγνησίου και σιδήρου. Παράλληλα η σύσταση και η ποσότητα της τροφής μπορούν να επιβραδύνουν ή να παρεμποδίσουν την απορρόφηση.

Πλεονεκτήματα Η χορήγηση φαρμάκων από το στόμα είναι οικονομική, γεγονός ιδιαίτερα σημαντικό στην κτηνιατρική πρακτική. Δεν απαιτούνται συνθήκες στειρότητας και σπάνια παρατηρούνται οξείες αντιδράσεις.

1.2.1.1.2 ΠΑΡΕΝΤΕΡΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΚΑΙ ΑΝΤΙΣΤΟΙΧΕΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ Οι σημαντικότεροι οδοί παρεντερικής χορήγησης φαρμάκων περιλαμβάνουν την ενδομυϊκή (im), ενδοφλέβια (iv) και υποδόρια (sc) οδό. Εκτός από τις παραπάνω οδούς παρεντερικής χορήγησης υπάρχουν και μερικές άλλες, οι οποίες όμως, χρησιμοποιούνται σε εξαιρετικές περιπτώσεις και συχνά αποτελούν πολύπλοκη επέμβαση. Τέτοιες είναι η ενδοραχιαία, η επισκληρίδιος, η ενδοκρανιακή, η ενδοτραχειακή, η ενδοπεριτοναϊκή, η ενδοαρτηριακή, η ενδοκαρδιακή κ.λ.π.

Οι φαρμακοτεχνικές μορφές που χρησιμοποιούνται για την παρεντερική χορήγηση φαρμάκων είναι κυρίως στείρα υδατικά ή ελαιούχα διαλύματα. Στην περίπτωση των ελαιούχων διαλυμάτων παρατηρείται αργή απορρόφηση από το σημείο έγχυσης. Παρεντερικά χορηγούνται


επίσης στερεές φαρμακοτεχνικές μορφές κυρίως υπό μορφή εμφυτευμάτων. Με τον τρόπο αυτό επιτυγχάνεται βραδεία αποδέσμευση της δραστικής ουσίας και εκδήλωση παρατεταμένης φαρμακολογικής ενέργειας. Είναι αυτονόητο ότι τέτοιες μορφές καθώς επίσης τα ελαιούχα διαλύματα και τα υδατικά εναιωρήματα δεν πρέπει να χορηγούνται ενδοφλέβια εξαιτίας του κινδύνου εμβολής.

Η σταθερότητα των παρεντερικά χορηγούμενων διαλυμάτων που είναι ιδιαίτερα ευαίσθητη στις μεταβολές του pH και της θερμοκρασίας επιτυγχάνεται με τη βοήθεια ειδικών συντηρητικών και σταθεροποιητικών εκδόχων. Η ανάμιξη διαφορετικών φαρμάκων για παρεντερική χορήγηση θα πρέπει να γίνεται με ιδιαίτερη προσοχή και να λαμβάνονται υπόψη οι πιθανές αλληλεπιδράσεις που είναι δυνατόν να παρατηρηθούν.

Μεταξύ των διάφορων οδών παρεντερικής χορήγησης φαρμάκων παρατηρούνται σημαντικές διαφορές τόσο στο βαθμό απορρόφησής τους, όσο και στη συγκέντρωση που επιτυγχάνεται στο πλάσμα. Οι διαφοροποιήσεις αυτές αποτυπώνονται παραστατικά στη γραφική παράσταση της εικόνας 3.

Η ενδοφλέβια χορήγηση ενός φαρμάκου παρακάμπτει τους φραγμούς χορήγησης που συναντούν τα φάρμακα που χορηγούνται με άλλες οδούς παρεντερικής χορήγησης και εξασφαλίζει άμεσα υψηλή συγκέντρωση στο πλάσμα και ομοιόμορφη κατανομή της ολικής δόσης. Για την αποφυγή κινδύνων θα πρέπει τα διαλύματα που προορίζονται για ενδοφλέβια χορήγηση να είναι υδατικά, να μην είναι πολύ όξινα ή αλκαλικά και να είναι ισότονα. Η χορήγηση ελαφρώς υπέρτονων ή

υπότονων διαλυμάτων θα πρέπει να γίνεται με αργό ρυθμό. Βασικό πλεονέκτημα

της ενδοφλέβιας χορήγησης φαρμάκων

είναι η επίτευξη σε πολύ μικρό

χρονικό διάστημα

υψηλών και

Ενδοφ λέβ ια

Ενδομυ ϊκή

Υπ οδόρ ια

Απ ό το σ τόμα

Χρόνος μετά τη χορήγηση

Εικόνα 3 Συγκέντρωση φαρμάκου στο πλάσμα μετά από διαφορετικές οδούς χορήγησης


ελεγχόμενων συγκεντρώσεων, πράγμα ιδιαίτερα σημαντικό σε καταστάσεις οι οποίες απειλούν τη ζωή του ζώου. Αυτός ο τρόπος χορήγησης παρέχει επίσης τη δυνατότητα παρατεταμένης έγχυσης, με αποτέλεσμα τη διατήρηση σταθερού επίπέδου του φαρμάκου στο πλάσμα, καθώς και τη δυνατότητα ακριβούς δοσολογίας, που δεν είναι δυνατή πάντα με άλλους τρόπους χορήγησης.

Βασικό μειονέκτημα της ενδοφλέβιας χορήγησης είναι η γρήγορη πτώση της συγκέντρωσης του φαρμάκου και κατά συνέπεια η μικρής διάρκειας δράση του. Επιπλέον ο τρόπος αυτός χορήγησης συνοδεύεται συχνά από ανεπιθύμητες αντιδράσεις.

Ενδομυϊκά χορηγούνται υδατικά διαλύματα ή εναιωρήματα και ειδικά διαλύματα παρατεταμένης δράσης. Η απορρόφηση του φαρμάκου (με εξαίρεση τα διαλύματα παρατεταμένης δράσης) επιτυγχάνεται σε 10-30 λεπτά και η συγκέντρωσή του στο πλάσμα διατηρείται για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα απ’ ότι στην περίπτωση της ενδοφλέβιας χορήγησης. Μειονέκτημα της ενδομυϊκής χορήγησης είναι ο πόνος, ο περιορισμένος όγκος της ένεσης, σε σχέση με την ενδοφλέβια χορήγηση, και ο κίνδυνος τοπικού ερεθισμού και μόλυνσης. Επίσης, χρειάζεται μεγάλη προσοχή, ώστε ενέσιμα διαλύματα να μη γίνονται κατά λάθος ενδοφλέβια ή σε νεύρα.

Η υποδόρια χορήγηση έχει τα ίδια πλεονεκτήματα της ενδομυϊκής. Θα πρέπει ωστόσο να αποφεύγεται η υποδόρια χορήγηση ελαιούχων διαλυμάτων και εναιωρημάτων για την αποφυγή τοπικών αντιδράσεων. Η ταχύτητα απορρόφησης του φαρμάκου μετά από υποδόρια ένεση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το ρυθμό της κυκλοφορίας του αίματος στο σημείο της ένεσης. Η προσθήκη αγγειοδιασταλτικών ή αγγειοσυσταλτικών ουσιών στο διάλυμα επιταχύνει ή επιβραδύνει αντίστοιχα την ταχύτητα της απορρόφησης. Γενικά η ταχύτητα απορρόφησης και η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα μετά από υποδόρια ένεση είναι σχετικά μικρότερη απ’ ότι στην περίπτωση της ενδομυϊκής χορήγησης.

1.2.1.1.3 ΤΟΠΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΚΑΙ ΑΝΤΙΣΤΟΙΧΕΣ ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ Βασικός στόχος της τοπικής χορήγησης φαρμάκων είναι να περιοριστεί η φαρμακολογική ενέργεια σε μια συγκεκριμένη περιοχή. Πρόσφατα ωστόσο αναπτύχθηκαν ειδικές φαρμακοτεχνικές μορφές οι οποίες, ενώ χορηγούνται τοπικά (spot on) εκδηλώνουν διασυστημική δράση (π.χ. παρασιτοκτόνα). Η τοπική χρήση φαρμάκων περιορίζεται σε προσιτά όργανα, ιστούς ή κοιλότητες του σώματος. Τέτοια είναι το δέρμα, τα μάτια, τα αυτιά, ο μαστός, η μήτρα.


Υπάρχει ένας μεγάλος αριθμός φαρμακοτεχνικών μορφών που προορίζονται για τοπική χρήση. Ειδικότερα για επιδερμική χορήγηση χρησιμοποιούνται αλοιφές, κρέμες, σκόνες, πάστες, εκδόρια, αερολύματα, κ.λ.π. Η απορρόφηση των φαρμάκων επιδερμικής χρήσης είναι περιορισμένη εξαιτίας του φραγμού της επιδερμίδας. Ωστόσο, συχνά παρατηρείται μικρή απορρόφηση των φαρμάκων αυτών στη γενική κυκλοφορία, ιδίως όταν υπάρχει λύση της συνέχειας του δέρματος (τραύματα, εγκαύματα, δερματίτιδα).

Οι κυριότερες φαρμακοτεχνικές μορφές για τοπική χορήγηση επί των βλεννογόνων των οφθαλμών, της στοματικής κοιλότητας, του φάρυγγα, του κόλπου, της μήτρας, του μαστού, της ουρήθρας, περιλαμβάνουν διαλύματα, εναιωρήματα, υπόθετα, κρέμες, αλοιφές, σπόγγους, αερολύματα, αφρό. Οι μορφές αυτές χρησιμοποιούνται για την επίτευξη κυρίως αντιμικροβιακής, αντιφλεγμονώδους, αποσυμφορητικής, στικτικής, ή αναισθητικής δράσης. Η απορρόφηση από τους βλεννογόνους των τοπικής χρήσεως φαρμάκων είναι συχνά αρκετή για την εκδήλωση διασυστημικής ενέργειας.

1.2.2 ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ Η διαδικασία με την οποία ένα φάρμακο περνά από το σημείο χορήγησης στο κυκλοφορικό σύστημα και απ’ εκεί στα σημεία δράσης ονομάζεται απορρόφηση. Πρόκειται, δηλαδή, για τη διακίνηση του φαρμάκου δια μέσου μιας σειράς βιολογικών μεμβρανών που λειτουργούν σαν ανατομικοί φραγμοί (τοιχώματα εντέρου, τοιχώματα αιμοφόρων αγγείων, κυτταρικές μεμβράνες).

Είναι αυτονόητο, ότι ο τρόπος χορήγησης ενός φαρμάκου καθορίζει το είδος και τον αριθμό των βιολογικών μεμβρανών που πρέπει να διαπεράσει, για να καταλήξει στη γενική κυκλοφορία και από εκεί σ’ όλο το σώμα.

Οι βιολογικές μεμβράνες αποτελούν ένα είδος ανατομικών φραγμών, που λειτουργούν επιλεκτικά σε σχέση με τις ενδογενείς και εξωγενείς ουσίες που τις διαπερνούν. Πρόκειται δηλαδή για ημιπερατές μεμβράνες η δομή των οποίων παίζει σημαντικό ρόλο στην απορρόφηση.

Ανεξάρτητα από το είδος του ιστού που λειτουργεί σαν βιολογικός φραγμός (επιθήλιο εντέρου, τοιχώματα αιμοφόρων αγγείων, επιθήλιο νεφρικών σωληναρίων, επιδερμίδα, ενδομήτριο, κυψελοειδής ιστός μαστού, κ.λ.π.), η διακίνηση των φαρμάκων γίνεται δια μέσου της κυτταρικής μεμβράνης, που σε τελική ανάλυση αποτελεί και το βιολογικό φραγμό. Έτσι η δομή της κυτταρικής μεμβράνης έχει καθοριστική σημασία στη διαδικασία της απορρόφησης.


1.2.2.1 ΔΟΜΗ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΜΕΜΒΡΑΝΩΝ Όπως φαίνεται στην εικόνα 4, όλες οι κυτταρικές μεμβράνες αποτελούνται από μια διπλή στιβάδα φωσφολιπιδίων η οποία εξωτερικά

και εσωτερικά περιβάλλεται από ένα στρώμα πρωτεϊνών.

Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι η μεμβράνη δεν είναι συνεχής. Σε ορισμένα σημεία διακόπτεται από

μικροσκοπικά κανάλια, που

δημιουργούνται από μεγάλα μόρια πρωτεϊνών τα οποία εξέχουν και από τις δύο πλευρές της μεμβράνης. Τα κανάλια αυτά, που αποκαλούνται και υδατογεμείς πόροι, ενώνουν το εξωκυτταρικό περιβάλλον με το εσωτερικό, επιτρέποντας έτσι την εκλεκτική διακίνηση μικρομοριακών στοιχείων, κυρίως κατιόντων και ανιόντων. Ο αριθμός των υδατογεμών πόρων ποικίλλει από ιστό σε ιστό.

Διπλή στιβάδα φωσφολιπιδίων

Στρώμα πρωτεϊνών

Πρωτεΐνες μεγάλου μοριακού βάρους Υδατογεμής

πόρος Εικόνα 4 Δομή βιολογικών μεμβρανών

1.2.2.2 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗΣ Υπάρχουν πέντε βασικοί τρόποι με τους οποίους οι διαλυμένες ουσίες διαπερνούν τις βιολογικές κυτταρικές μεμβράνες. Αυτοί είναι οι εξής:

1. Παθητική διάχυση. 2. Διήθηση μέσα από τους υδατογεμείς πόρους 3. Ενεργός μεταφορά. 4. Διευκολυνόμενη διάχυση. 5. Πινοκύτωση.

1.2.2.2.1 ΠΑΘΗΤΙΚΗ ΔΙΑΧΥΣΗ Η παθητική διάχυση αποτελεί το σημαντικότερο τρόπο με τον οποίο η πλειοψηφία των φαρμάκων διέρχεται τους βιολογικούς φραγμούς.

Η απλή διάχυση στηρίζεται στους νόμους της ώσμωσης, σύμφωνα με τους οποίους, τα μόρια μιας ουσίας διαπερνούν την ημιπερατή μεμβράνη, προς την κατεύθυνση της χαμηλότερης οσμωτικής πίεσης με τάση την εξίσωση της συγκέντρωσης και στις δύο πλευρές της ημιπερατής μεμβράνης.

Η παθητική διάχυση προϋποθέτει μια διαφορά συγκέντρωσης της υπό


διάχυση ουσίας στις δυο πλευρές της μεμβράνης. Η δύναμη που κινεί τα μόρια στην παθητική διάχυση είναι ανάλογη του βαθμού διαφοράς συγκέντρωσης εκατέρωθεν της μεμβράνης και δεν απαιτεί κατανάλωση ενέργειας.

Κύριο χαρακτηριστικό γνώρισμα των βιολογικών μεμβρανών είναι η λιποειδής τους δομή. Αποτελούν δηλαδή ένα λιποειδή φραγμό, γεγονός που σημαίνει ότι με το μηχανισμό παθητικής διάχυσης ευνοείται η διακίνηση μόνο λιποδιαλυτών ουσιών. Πράγματι, η ταχύτητα διάχυσης των φαρμάκων δια μέσου των βιολογικών μεμβρανών εξαρτάται απόλυτα από το βαθμό λιποδιαλυτότητάς τους. Τα λιποδιαλυτά φάρμακα διαχέονται ταχύτατα σε σχέση με τα λιγότερο λιποδιαλυτά που διαχέονται με αργό ρυθμό.

Ο βαθμός λιποδιαλυτότητας μιας φαρμακευτικής ουσίας εκφράζεται από το συντελεστή ελαιοϋδατομερισμού της (lipid water partition coefficient). Ο συντελεστής αυτός εκφράζεται με την ακόλουθη εξίσωση:

ΣΥΝΤΕΛΕΣΤΗΣ ΕΛΑΙΟΫΔΑΤΟΜΕΡΙΣΜΟΥ = )(

)(g

gΤΟΤΗΤΑΥΔΑΤΟΔΙΑΛΥΟΤΗΤΑΛΙΠΟΔΙΑΛΥΤ

Όσο μεγαλύτερος είναι ο συντελεστής ελαιοϋδατομερισμού μιας φαρμακευτικής ουσίας, τόσο μεγαλύτερη είναι η λιποδιαλυτότητά της και συνεπώς η ικανότητα διάχυσής της δια μέσου της βιολογικής μεμβράνης.

Η λιποδιαλυτότητα μιας οργανικής ουσίας έχει άμεση σχέση με το βαθμό ιονισμού της. Η μη ιονισμένη μορφή μιας χημικής ένωσης είναι και η περισσότερο λιποδιαλυτή. Κατά συνέπεια η παθητική διάχυση επηρεάζεται και από το βαθμό ιονισμού του φαρμάκου.

Στη συνέχεια ο βαθμός ιονισμού μιας ένωσης εξαρτάται από την τιμή της ηλεκτρολυτικής διάστασης pKa και από το pH του περιβάλλοντος στο οποίο βρίσκεται η ένωση.

Είναι γνωστό ότι υπάρχει άμεση σχέση μεταξύ pH και βαθμού ηλεκτρολυτικής διάστασης (pKa). Η σχέση αυτή εκφράζεται από τις εξισώσεις του Henderson-Hasselbach που είναι:

1. για τα οξέα: pKa = pH + log ΙΟΝΙΣΜΕΝΟ

ΜΟΡΙΟΙΟΝΙΣΜΕΝΟΜΗ

2. και για τις βάσεις: pKa = pH + logΙΟΝΙΣΜΕΝΟΜΗ

ΜΟΡΙΟΙΟΝΙΣΜΕΝΟ


Από τις εξισώσεις αυτές προκύπτει πως η τιμή της ηλεκτρολυτικής διάστασης (pKa) για ένα οξύ ή μια βάση ισούται προς τη τιμή του pH που προκαλεί ιονισμό στο 50% της ουσίας. Με άλλα λόγια, όταν μια φαρμακευτική ουσία ευρίσκεται σε περιβάλλον όπου η τιμή του pH είναι ίση με τη τιμή του pKa, τότε τα μισά μόρια της ουσίας αυτής ευρίσκονται σε αδιάστατη μορφή και τα άλλα μισά σε ιονισμένη. Τα παραπάνω δεν έχουν μόνο θεωρητική αξία, αλλά εξηγούν και αρκετά φαινόμενα με κλινικό ενδιαφέρον.

Όπως είναι γνωστό, τα περισσότερα φάρμακα είναι ασθενή οξέα ή βάσεις και συνεπώς σε ένα υδατικό διάλυμα ευρίσκονται και στις δύο μορφές, ιονισμένη και μη. Όμως, οι διαφορετικές τιμές pH που επικρατούν στα διάφορα διαμερίσματα του οργανισμού επηρεάζουν σημαντικά το βαθμό ιονισμού τους.

Είναι προφανές ότι φάρμακα που είναι οξέα έχουν μικρό βαθμό ιονισμού σε χαμηλή τιμή pH άρα και υψηλό βαθμό απορρόφησης, ενώ φάρμακα που είναι βάσεις απορροφώνται καλύτερα σε υψηλές τιμές pH, γιατί εκεί έχουν μικρό βαθμό ιονισμού.

Το γεγονός αυτό έχει τεράστια σημασία, δεδομένου ότι τα διάφορα βιολογικά διαμερίσματα του οργανισμού έχουν διαφορετικό pH (π.χ. στομάχι 1.4, πλάσμα 7,4).

Έτσι λοιπόν στο στομάχι των μονογαστρικών ζώων (pH 2-4) απορροφώνται πολύ καλά όξινες φαρμακευτικές ουσίες που έχουν pΚα 2,5-10 και οι οποίες σε όξινο περιβάλλον ευρίσκονται σε μη ιονισμένη μορφή. Τέτοιες ουσίες είναι

π.χ. η ασπιρίνη, η υδροχλωρική τετρακυκλίνη, η φαινυλβουταζόνη, η σουλφαδιαζίνη, τα βαρβιτουρικά κ.λ.π.

pH Μη ιονισμένο (%)

1 99,00 2 90,90 3 50,00 4 9,09 5 1,00 6 0,10

Πίνακας 1 Βαθμός ιονισμού σε σχέση με το pH

Αντίθετα, οι αλκαλικές φαρμακευτικές ουσίες οι οποίες έχουν pΚα 4.5-9, όπως π.χ. τα αλκαλοειδή, η νατριούχος αμπικιλλίνη, η αμινοφυλλίνη, λόγω υψηλού βαθμού ιονισμού στο στομάχι δεν απορροφώνται.

Όπως προκύπτει από τον πίνακα 1 η σχέση pH και βαθμού ιονισμού δεν είναι γραμμική, αλλά σιγμοειδής. Δηλαδή μικρή αλλαγή στην τιμή του pH προκαλεί σημαντική αλλαγή στο βαθμό ιονισμού του φαρμάκου, εφόσον φυσικά οι τιμές του pH και του pKa είναι ίσες ή πολύ κοντινές.


1.2.2.2.2 ΔΙΗΘΗΣΗ ΜΕΣΑ ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΥΔΑΤΟΓΕΜΕΙΣ ΠΟΡΟΥΣ Με διήθηση περνούν τις βιολογικές μεμβράνες μη λιποδιαλυτά φάρμακα μικρού μοριακού βάρους, που παρασυρόμενα από το διαλύτη νερό διέρχονται δια μέσου των υδάτινων πόρων της μεμβράνης.

Ο αριθμός των πόρων δεν είναι σταθερός, αλλά αυξομειώνεται ανάλογα με διάφορες συνθήκες (π.χ. εμπύρετες καταστάσεις).

Υπάρχουν δύο ειδών πόροι: οι ηλεκτρικά φορτισμένοι και αυτοί που δε διαθέτουν ηλεκτρικό φορτίο. Δια μέσου των πρώτων διέρχονται υδατοδιαλυτά φάρμακα ιονισμένα με αντίθετο ηλεκτρικό φορτίο τα οποία δεν είναι λιποδιαλυτά.

Το είδος του ηλεκτρικού φορτίου της βιολογικής μεμβράνης ποικίλλει, π.χ. η μεμβράνη των ερυθρών αιμοσφαιρίων είναι διαπερατή μόνο για ανιόντα, ενώ εκείνη των νευρικών κυττάρων κυρίως για κατιόντα.

Στην περίπτωση δε που οι πόροι δεν είναι ηλεκτρικά φορτισμένοι, είναι διαπερατοί για ουδέτερα μόρια που το μοριακό τους βάρος δεν ξεπερνά τα 150 - 140.

Γενικά, η διήθηση εξαρτάται από τη διαφορά υδροστατικής πίεσης μεταξύ του εξωτερικού και εσωτερικού διαμερίσματος, από το πάχος της μεμβράνης, από τον αριθμό των πόρων και το τυχόν ηλεκτρικό τους φορτίο. Με διήθηση διέρχονται τις βιολογικές μεμβράνες ανόργανοι και οργανικοί ηλεκτρολύτες και ιονισμένες σουλφοναμίδες.

1.2.2.2.3 ΕΝΕΡΓΟΣ ΜΕΤΑΦΟΡΑ Η ενεργός μεταφορά πραγματοποιείται με τη βοήθεια ειδικού φορέα και με κατανάλωση ενέργειας (ΑΤΡ). Ο μηχανισμός αυτός καθιστά δυνατή τη διέλευση δια μέσου των βιολογικών μεμβρανών μορίων ανεξάρτητα από τη βαθμίδωση της συγκέντρωσής τους εκατέρωθεν της βιολογικής μεμβράνης και στην περίπτωση ιόντων αντίθετα προς το ηλεκτροχημικό δυναμικό τους. Όπως ακριβώς συμβαίνει στην περίπτωση μεταφοράς του νατρίου και καλίου. (αντλία νατρίου - καλίου).

Η ενεργός μεταφορά πραγματοποιείται ως εξής: Το μεταφερόμενο φαρμακευτικό μόριο συνδέεται στην εξωτερική επιφάνεια της μεμβράνης με ειδικό φορέα και σχηματίζεται ένα σύμπλοκο φάρμακο-φορέας. Το σύμπλοκο αυτό μετακινείται από την εξωτερική πλευρά της μεμβράνης προς την εσωτερική ενάντια πολλές φορές στη βαθμίδωση της συγκέντρωσής του, πράγμα που προϋποθέτει την κατανάλωση ενέργειας.


Η απελευθέρωση του φαρμάκου από το φορέα γίνεται με τη βοήθεια ενζύμων στην εσωτερική επιφάνεια της μεμβράνης. Ο φορέας επανέρχεται με την κατανάλωση ενέργειας (ΑΤΡ) στην εξωτερική επιφάνεια, όπου μεταμορφώνεται σε ενεργό μορφή έτοιμη να δεχτεί και να μεταφέρει νέο φαρμακευτικό μόριο.

Αξίζει να σημειωθεί ότι κάθε φάρμακο ή ομάδα φαρμάκων χρειάζεται ειδικό φορέα. Η σύνδεση του φαρμάκου με το φορέα διέπεται από τους ίδιους μηχανισμούς που ισχύουν για τη σύνδεση φαρμάκου-υποδοχέα. Έτσι φάρμακα με μεγαλύτερη προσήλωση στο φορέα εκτοπίζουν φάρμακα με μικρότερη προσήλωση σ’ αυτόν. Οι φορείς θεωρούνται ότι είναι ένζυμα ή τουλάχιστον έχουν πρωτεϊνική δομή.

Με ενεργό μεταφορά περνούν τις βιολογικές μεμβράνες όχι μόνο τα ιόντα καλίου, νατρίου, σιδήρου, ασβεστίου, αλλά επίσης τα αμινοξέα, οι σακχαρούχες ενώσεις (όπως π.χ. οι αμινογλυκοσίδες), ισχυρά οργανικά οξέα και βάσεις, γλυκοσίδια καρδιάς, μερικές βιταμίνες του συμπλέγματος Β, η τεστοστερόνη και η οιστραδιόλη.

Στο σημείο αυτό θα πρέπει να αναφερθεί ότι ο μηχανισμός της ενεργού μεταφοράς έχει ιδιαίτερη σημασία στην απέκκριση των φαρμάκων. Μεγάλος αριθμός φαρμάκων τα οποία είναι ισχυρά οξέα (π.χ. πενικιλλίνες, σαλικυλικά, φαινυλβουταζόνη) ή ισχυρές βάσεις (π.χ. ισταμίνη , νεοστιγμίνη, χολίνη) απεκκρίνονται με ενεργό σωληναριακή απέκκριση.

1.2.2.2.4 ΔΙΕΥΚΟΛΥΝΟΜΕΝΗ ΔΙΑΧΥΣΗ Η διευκολυνόμενη διάχυση είναι ένας μηχανισμός μεταξύ παθητικής διάχυσης και ενεργού μεταφοράς. Προϋποθέτει την ύπαρξη φορέα, αλλά χωρίς κατανάλωση ενέργειας και χωρίς να γίνεται ενάντια στη βαθμίδωση της συγκέντρωσης του μορίου εκατέρωθεν της βιολογικής μεμβράνης.

Με τον τρόπο αυτό διέρχονται τις βιολογικές μεμβράνες η βιταμίνη Β12, η γλυκόζη, η γλυκερόλη, η ουρία, ουσίες δηλαδή, οι οποίες δύσκολα διαλύονται στα λίπη και έχουν μέγεθος μεγαλύτερο από τη διάμετρο των υδατικών πόρων.

1.2.2.2.5 ΠΙΝΟΚΥΤΩΣΗ Η πινοκύτωση είναι ένας άλλος τρόπος ενεργού μεταφοράς κατά τον οποίο παρατηρείται εγκόλπωση ενός διαλύματος του εξωκυτταρικού χώρου από ένα μικρό τμήμα της κυτταρικής μεμβράνης. Στη συνέχεια γίνεται αποκοπή του τμήματος αυτού της κυτταρικής μεμβράνης και του περιεχομένου του μέσα στο κύτταρο.


Η πινοκύτωση ως μηχανισμός απορρόφησης φαρμάκων έχει πολύ περιορισμένη σημασία. Σαν παράδειγμα απορρόφησης με πινοκύτωση αναφέρεται η απορρόφηση ανοσοσφαιρινών από το βλεννογόνο του λεπτού εντέρου στα νεογέννητα μοσχάρια.

Όταν η μεταφερόμενη ουσία είναι στερεά, τότε η διαδικασία αυτή ονομάζεται φαγοκύτωση

1.2.3 ΚΑΤΑΝΟΜΗ Με την είσοδο του φαρμάκου στη γενική κυκλοφορία του αίματος αρχίζει η κατανομή του σ’ ολόκληρο τον οργανισμό. Το σημείο συνάντησης του φαρμάκου με τον υποδοχέα για την εκδήλωση δράσης δε βρίσκεται μέσα στην κυκλοφορία του αίματος, αλλά στους ιστούς.

Συνεπώς το φάρμακο πρέπει να βγει από τη γενική κυκλοφορία και, αφού διαχυθεί στο περικυτταρικό υγρό, να περάσει τις κυτταρικές μεμβράνες και να διεισδύσει στους ιστούς.

Αυτό σημαίνει ότι είναι υποχρεωμένο να περάσει δια μέσου πολλών βιολογικών φραγμών μέχρι τη σύνδεσή του με τον υποδοχέα και την εκδήλωση της φαρμακολογικής ενέργειάς του.

Η ποσότητα λοιπόν του φαρμάκου, που φτάνει στους ιστούς και τα όργανα, προσδιορίζεται, μεταξύ άλλων, από το βαθμό αιμάτωσης των ιστών και την ικανότητα του φαρμάκου να διαπερνά τις βιολογικές μεμβράνες που συναντά στην πορεία του.

Ο κυριότερος όμως παράγοντας που επηρεάζει την κατανομή του φαρμάκου στους ιστούς είναι το φαινόμενο της σύνδεσής του με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

1.2.3.1 ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΗ ΣΥΝΔΕΣΗ Η εκδήλωση φαρμακολογικής ενέργειας οφείλεται στην ικανότητα του φαρμάκου να συνδέεται με ειδικούς υποδοχείς που είναι κυρίως πρωτεϊνικής δομής και που ευρίσκονται στους ιστούς. Εκτός όμως από αυτό το είδος των υποδοχέων, που ονομάζονται και κύριοι υποδοχείς, υπάρχουν και οι δευτερεύοντες ή "βουβοί" υποδοχείς (silent receptors). Η σύνδεση δε του φαρμάκου με τους τελευταίους δεν προκαλεί άμεση φαρμακολογική ενέργεια.


Οι πιο σημαντικοί "βουβοί" υποδοχείς είναι οι πρωτεΐνες του πλάσματος και ειδικότερα η αλβουμίνη. Εκτός από τις πρωτεΐνες του πλάσματος υπάρχουν στους ιστούς πρωτεΐνες οι οποίες δρουν σαν βουβοί υποδοχείς. Αναμφίβολα, από φαρμακοκινητικής πλευράς, ο βαθμός σύνδεσης ενός φαρμάκου με τις πρωτεΐνες του πλάσματος έχει τεράστια σημασία, γιατί επηρεάζει αποφασιστικά την κατανομή του, δηλαδή την ποσότητα και το ρυθμό με τον οποίο φτάνει το φάρμακο στους κύριους υποδοχείς.

ΦΑΡΜΑΚΟ ΠΟΣΟΣΤΟ ΣΥΝΔΕΣΗΣ

Σουλφαδιμεθοξίνη 81% Σουλφισοξαζόλη 68% Σουλφαδιαζίνη 17% Χλωραμφαινικόλη 39% Θειοπεντάλη 75% Μορφίνη 12% Προπρανολόλη 97% Αμφεταμίνη 27% Διγιτοξίνη 89% Διγοξίνη 27%

Πίνακας 2 Βαθμός πρωτεϊνικής σύνδεσης διαφόρων φαρμάκων

Όπως είναι γνωστό, το πλάσμα αποτελείται κατά 93% από νερό και 7% από διάφορα διαλυμένα σ’ αυτό στερεά συστατικά που είναι κυρίως πρωτεΐνες (ιδίως αλβουμίνη).

Η αλβουμίνη λοιπόν έχει την ιδιότητα να συνδέει διάφορα φαρμακευτικά μόρια στην επιφάνειά της. Ο βαθμός πρωτεϊνικής σύνδεσης των διάφορων φαρμάκων εξαρτάται από τη χημική τους δομή. Η σύνδεση αυτή εκφράζεται ποσοστιαία και μπορεί να είναι υψηλή (>80%), μέτρια (50-80%) και χαμηλή (<50%).(πίνακας 2)

Στον πίνακα 3 παρατίθενται μερικά παραδείγματα φαρμάκων με υψηλό ποσοστό πρωτεϊνικής σύνδεσης στο σκύλο.

Το υψηλό ποσοστό πρωτεϊνικής σύνδεσης επηρεάζει σημαντικά τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες ενός φαρμάκου. Συγκεκριμένα, εμποδίζει την εκτοαγγειακή κυκλοφορία και την κατανομή του στους ιστούς. Ταυτόχρονα, παρατηρείται επιβράδυνση του ρυθμού νεφρικής απέκκρισης (αφού τα συνδεδεμένα με τις πρωτεΐνες του πλάσματος μόρια του φαρμάκου, δε διηθούνται στα νεφρικά σωμάτια). Αυτό έχει σαν συνέπεια την αύξηση της ημιπεριόδου αποβολής (χρόνος υποδιπλασιασμού).


Μόνο η ελεύθερη μορφή φαρμάκου, που δε συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, είναι βιοδιαθέσιμη και φαρμακολογικά δραστική. Θα

πρέπει να τονιστεί όμως ότι η πρωτεϊνική σύνδεση έχει αναστρέψιμο χαρακτήρα και ότι παρατηρείται μια ισορροπία μεταξύ της συνδεδεμένης και της ελεύθερης ποσότητας φαρμάκου. Έτσι λοιπόν, το σύμπλοκο πρωτεΐνη-φάρμακο αποτελεί ένα είδος "δεξαμενής" δραστικού φαρμάκου που απελευθερώνεται ανάλογα με την απομάκρυνση της ελεύθερης φάσης του φαρμάκου από τον οργανισμό.

Η πρωτεϊνική σύνδεση έχει λοιπόν δυναμικό χαρακτήρα και επηρεάζεται από μια σειρά

παραγόντων, όπως τη συγκέντρωση των πρωτεϊνών στο πλάσμα, την προσήλωση του φαρμάκου προς τους υποδοχείς σύνδεσης, τις παθολογικές καταστάσεις που επηρεάζουν τη συγκέντρωση ορισμένων ενδογενών ουσιών στο πλάσμα (όπως π.χ. ελεύθερα λιπαρά οξέα) και την παρουσία άλλων φαρμάκων ή μεταβολιτών τους που ανταγωνίζονται τα ίδια σημεία υποδοχέων.

ΦΑΡΜΑΚΟ % ΣΥΝΔΕΣΗΣ ΜΕ ΤΙΣ ΑΛΒΟΥΜΙΝΕΣ

Φαινυλβουταζόνη 98

Διαζεπάμη 98

Διγιτοξίνη 90

Δικουμαρόλη 98

Ριφαμπικίνη 89

Σουλφινπυραζόνη 99

Χλωροπρομαζίνη 97

Τολβουταμίδη 93

Πίνακας 3 Φάρμακα με υψηλό ποσοστό πρωτεϊνικής σύνδεσης

Εδώ, αξίζει να σημειωθεί ότι οι υποδοχείς σύνδεσης των φαρμάκων στις πρωτεΐνες του πλάσματος δεν είναι εξειδικευμένοι για κάθε φάρμακο ξεχωριστά. Δηλαδή πολλά φάρμακα μπορεί να ανταγωνίζονται τους ίδιους υποδοχείς. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα το φάρμακο που έχει μεγαλύτερη προσήλωση να εκτοπίζει αυτό με μικρότερη, με συνέπεια να αυξάνεται η ελεύθερη μη συνδεδεμένη ποσότητά του. Αυτό μπορεί στη συνέχεια να οδηγήσει στην εκδήλωση τοξικών φαινομένων, αφού η συγκέντρωση της ελεύθερης μη συνδεδεμένης φάσης του φαρμάκου ξεπερνά κατά πολύ τα θεραπευτικά επίπεδα.

Χαρακτηριστικά παραδείγματα του φαινομένου αυτού είναι η ταυτόχρονη χορήγηση του αντιπηκτικού βαρφαρίνη και του αντιφλεγμονώδους φαινυλβουταζόνης. Επειδή και τα δύο φάρμακα έχουν πολύ ψηλό ποσοστό πρωτεϊνικής σύνδεσης, η φαινυλβουταζόνη έχοντας μεγαλύτερη προσήλωση στους πρωτεϊνικούς υποδοχείς εκτοπίζει τη βαρφαρίνη με αποτέλεσμα τη σημαντική αύξηση της συγκέντρωσης της ελεύθερης μη συνδεδεμένης φάσης της και ως εκ τούτου την εκδήλωση


τοξικότητας, η οποία εκφράζεται με αιμορραγικά φαινόμενα.

Παρόμοιες περιπτώσεις παρατηρούνται από την ταυτόχρονη χορήγηση π.χ. σουλφοναμιδών και τολβουταμίδης. Στην περίπτωση αυτή οι σουλφοναμίδες εκτοπίζουν την τολβουταμίδη με συνέπεια την εκδήλωση υπογλυκαιμικού κώματος. Επίσης οι σουλφοναμίδες και τα σαλικυλικά εκτοπίζουν τη χωλερυθρίνη (bilirubin) με αποτέλεσμα την εμφάνιση ίκτερου.

Όσο υψηλότερο είναι το ποσοστό πρωτεϊνικής σύνδεσης ενός φαρμάκου, τόσο μεγαλύτερες είναι οι τοξικές συνέπειες από την εκτόπισή του. Το υψηλό ποσοστό πρωτεϊνικής σύνδεσης (π.χ. σουλφοναμίδες) είναι αυτό που επιβάλλει τη χορήγηση υψηλών αρχικών δόσεων εφόδου και στη συνέχεια χαμηλών δόσεων συντήρησης.

1.2.4 ΒΙΟΜΕΤΑΤΡΟΠΗ Κάθε ξενοβιοτική ουσία που εισέρχεται στον οργανισμό μεταβολίζεται. Υπόκειται σε οξειδο-αναγωγικές και υδρολυτικές αντιδράσεις που έχουν σαν τελικό στόχο την αδρανοποίηση και αποβολή της.

Ο όρος ‘’μεταβολισμός’’ συνδέεται κυρίως με τις ενζυματικές και βιοχημικές μεταβολές των βασικών θρεπτικών συστατικών της τροφής, που παρέχουν ενέργεια και δομικά υλικά στα κύτταρα. Στην περίπτωση μεταβολισμού των φαρμάκων, ο όρος ‘’βιομετατροπή’’ θεωρείται καταλληλότερος, παρ’ όλο που στην πραγματικότητα πρόκειται για τους ίδιους μηχανισμούς. Το προϊόν της βιομετατροπής του φαρμάκου λέγεται μεταβολίτης.

Σχηματικά θα μπορούσε να λεχθεί ότι η βιομετατροπή του φαρμάκου αποτελεί την απαρχή της φάσης απομάκρυνσής του από τον οργανισμό. Και αυτό γιατί τελικός στόχος της είναι η χημική μετατροπή του φαρμάκου κατά τέτοιο τρόπο, ώστε σε πρώτη φάση να το καταστήσει φαρμακολογικά αδρανές και σε δεύτερη φάση να διευκολύνει την απέκκρισή του.

Αν και η βιομετατροπή οδηγεί στη δημιουργία μεταβολιτών που δεν παρουσιάζουν φαρμακολογική δράση, εντούτοις υπάρχουν περιπτώσεις που ο τελικός μεταβολίτης έχει μεγαλύτερη φαρμακολογική δράση από το μητρικό φάρμακο.

Για παράδειγμα, η προντοζίλη (prontosil) βιομετατρέπεται σε σουλφανιλαμίδη (sulfanilamide), οι προαμπικιλλίνες, ετακιλλίνη (hetacillin), πιβαμπικιλλίνη (pivampicillin), ταλαμπικιλλίνη (talampicillin) υδρολύονται σε αμπικιλλίνη. Γενικά θεωρείται ότι ο μεταβολίτης είναι ατοξικός ή τουλάχιστον


λιγότερο τοξικός από το μητρικό φάρμακο. Παρ’ όλα αυτά υπάρχουν περιπτώσεις όπου συμβαίνει το αντίθετο, όπως π.χ. στην περίπτωση του paraoxon (ισχυρός αναστολέας της χολινεστεράσης), που είναι μεταβολίτης του παραθείου (parathion). Γι’ αυτό ακριβώς το λόγο εγκαταλείφθηκε ο παλαιότερα χρησιμοποιούμενος όρος "αποτοξίνωση" και καθιερώθηκε σαν πιο δόκιμος ο όρος βιομετατροπή.

Η όλη διαδικασία βιομετατροπής του φαρμάκου αποτελείται από δύο φάσεις. (εικόνα 5)

Η πρώτη φάση

ίσης

, οι οπο

ημ

d

ι τ

περιλαμβάνει οξειδωτικές κυρίως αντιδράσεις, όπως επ αντιδράσεις αναγωγής και υδρόλυσης ίες οδηγούν στη δημιουργία ή αποκάλυψη μιας χαρακτηριστικής χ ικής ομάδας στο μόριο του φαρμάκου που λέγεται λαβή (han le). Η λαβή αυτή είναι το σημείο από το οποίο ξεκινά η δεύτερη

φάση βιομετατροπής, που περιλαμβάνει συνθετικές ή συζευκτικές αντιδράσεις ο οποίες καταλήγουν σ η δημιουργία του τελικού μεταβολίτη. Ο τελευταίος είναι κατά κανόνα περισσότερο πολικός από το μητρικό φάρμακο. Αυτό σημαίνει ότι έχει υψηλότερη υδατοδιαλυτότητα με αποτέλεσμα τη διευκόλυνση της απομάκρυνσής του κατά τη φάση της νεφρικής απέκκρισης.

ΤΕΛ ΙΚ Ο Σ ΜΕΤΑΒΟ Λ ΙΤΗ Σ

Φ ΑΡΜ ΑΚΟ ΜΕΤΑΒΟ Λ ΙΤΗ Σ

Π ΡΩ Τ Η Φ ΑΣΗ

Λ αβή

Ο ξε ίδω ση /Α να γω γή /Υδρ ό λυσ η

ΔΕΥΤ ΕΡΗ Φ ΑΣΗ(ΣΥΖΕΥΞΗ )

Σ υζευ γμ ένη λα β ή

ΤΕ Λ ΙΚΟ Σ ΜΕΤΑ ΒΟ Λ ΙΤΗ Σ

Εικόνα 5 Φάσεις βιομετατροπής

Αναλυτικότερα, η περιγραφή των δύο φάσεων της βιομετατροπής έχει ως εξής:

1.2.4.1 ΠΡΩΤΗ ΦΑΣΗ ή ΦΑΣΗ ΜΗ ΣΥΝΘΕΤΙΚΩΝ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΩΝ Όπως ήδη αναφέρθηκε, η φάση αυτή περιλαμβάνει οξειδωτικές, αναγωγικές και υδρολυτικές αντιδράσεις, οι οποίες οδηγούν στη δημιουργία ή την αποκάλυψη μιας χαρακτηριστικής χημικής ομάδας στο μόριο του φαρμάκου, της λαβής. Στη συνέχεια η λαβή ενώνεται (στη δεύτερη φάση) με ενδογενείς υδρόφιλες ουσίες για τη δημιουργία του


τελικού μεταβολίτη, ο οποίος και απεκκρίνεται.

1.2.4.1.1 ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ Οι οξειδωτικές αντιδράσεις αποτελούν το μεγαλύτερο μέρος των αντιδράσεων της πρώτης φάσης. Οι κυριότερες κατηγορίες οξειδωτικών αντιδράσεων είναι οι ακόλουθες:

Υδροξυλίωση αρωματικών δακτυλίων R-C6 H5 R-C6 H5-ΟΗ ⎯⎯→⎯ −OH

Παραδείγματα:

Φαινοβαρβιτάλη → π-υδροξυφαινοβαρβιτάλη

Φαινυλβουταζόνη → οξυφαινβουταζόνη

Χλωροπρομαζίνη → 7-υδοξυχλωροπρομαζίνη

Αλειφατική υδροξυλίωση R-C6 H4-CH3 R-CH-CH R-C6 H5-COOH+H2Ο ⎯⎯→⎯ −OH ⎯→⎯O

R-CH2-CH2-CH2-CH3 R-CH2-CH2-CHOH-CH3 ⎯⎯→⎯ −OH


Hexobarbital Ketohexobarbital →

Meprobamate Hydroxymeprobamat →

Ν - απαλκυλίωση R-N-(CH3)2 R-NH-CH3+HCHO R-NH2+HCHO ⎯⎯→⎯ −OH ⎯⎯→⎯ −OH


Αμιδοπυρίνη →4-αμινοαντιπυρίνη+HCHO

Κωδεϊνη νορκωδεϊνη →

Ο - απαλκυλίωση R-O-CH3 [R-O-CH2OH] R-OH+HCHO ⎯⎯→⎯ −OH →


Κωδεϊνη μορφίνη →

Φαινακετίνη →Ν-ακετυλο-π-αμινοφαινόλη

Απαμίνωση R-CH2-NH2 [R-CH2-CHOH-NH2] R-CH2-CHO+NH3 ⎯⎯→⎯ −OH →



Αμφεταμίνη φαινυλακετόνη →

Ν - οξείδωση R-C6H4-NH2 R-C6H4-NH-OH ⎯⎯→⎯ −OH


Χλωροπρομαζίνη →N-oξείδιο χλωροπρομαζίνης

1.2.4.1.2 ΑΝΑΓΩΓΙΚΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ Οι κυριότερες αναγωγικές αντιδράσεις είναι οι ακόλουθες:

Νιτροαναγωγές R-NO2 R-NO R-NHOH R-NH2 ⎯→⎯ 2H ⎯→⎯ 2H ⎯→⎯ 2H


Χλωραμφαινικόλη αρυλαμίνη →

Αζωαναγωγές R-N=N-R R-NH-NH-R →R-NH2+R-NH2 ⎯→⎯ 2H


Προντοζίλη →σουλφανιλαμίδη

1.2.4.1.3 ΥΔΡΟΛΥΣΕΙΣ R-CO-OR R-COOH+R-OH ⎯⎯→⎯ −OH


Προκαΐνη →π-αμινοβενζοϊκό οξύ + διαιθυλαμιναιθανόλη

Ακετυλοχολίνη χολίνη + οξικό οξύ →

Ακετυλοσαλικυλικό οξύ σαλικυλικό οξύ + οξικό οξύ →

1.2.4.2 ΔΕΥΤΕΡΗ ΦΑΣΗ ΒΙΟΜΕΤΑΤΡΟΠΗΣ Η δεύτερη φάση βιομετατροπής περιλαμβάνει συνθετικές ή συζευκτικές αντιδράσεις οι οποίες οδηγούν στην προσθήκη κάποιου υδατοδιαλυτού μορίου στο σημείο της λαβής που απελευθερώθηκε από την πρώτη φάση. Η κατάληξη είναι η δημιουργία ενός τελικού μεταβολίτη, ο οποίος είναι κατά κανόνα περισσότερο πολικός (υδατοδιαλυτός) από το μητρικό φάρμακο.


Η επιλογή του δότη για την πραγματοποίηση της σύζευξης εξαρτάται από τη χημική ομάδα με την οποία ενώνεται. Οι κυριότεροι δότες είναι το γλυκουρονικό οξύ, διάφορα αμινοξέα (γλυκίνη, κυστίνη), ακετυλο και θειικές ομάδες.

Αναλυτικότερα, οι κυριότερες συζευκτικές αντιδράσεις της δεύτερης φάσης είναι οι ακόλουθες:

Σύνθεση γλυκουρονιδίων (γλυκουρονιδοποίηση) Η γλυκουρονιδοποίηση είναι από τους συνηθέστερους τρόπους της τελικής φάσης βιομετατροπής των φαρμάκων και γενικά όλων των ξενοβιοτικών ουσιών στον οργανισμό, πράγμα το οποίο οφείλεται στην εξαιρετικά υψηλή πολικότητα και υδροφιλικότητα του τελικού μεταβολίτη.

Κατά την αντίδραση αυτή σχηματίζεται ένα παράγωγο του β-D-γλυκουρονικού οξέος (γλυκουρονίδιο) που προέρχεται από την αντίδραση του φαρμάκου με το UDP-α-D-γλυκουρονικό οξύ σύμφωνα με την αντίδραση που παρουσιάζεται στην εικόνα 6.

Παραδείγματα: Σαλικυλαμίδη →γλυκουρονίδιο σαλικυλαμίδης Σαλικυλικό οξύ →γλυκουρονίδιο ο-καρβοξυφαινυλιδίου Γενικά σύζευξη με γλυκουρονικό οξύ μπορούν να υποστούν ενώσεις που έχουν στο μόριο τους τις χημικές ομάδες -OH, -NH2, COOH, =NH, -SH. Οι αντιδράσεις γλυκουρονιδοποίησης καταλύονται από τα ένζυμα γλυκουρονιδοτρανσφεράσες.

Ακετυλίωση Με το μηχανισμό αυτό βιομετατρέπονται τα παράγωγα της ανιλίνης, της

Εικόνα 6 Γλυκουρονιδοποίηση


σουλφανιλαμίδης, το π-αμινοσαλικυλικό οξύ, η ισονιαζίδη και η αμινοπυρίνη. Η αντίδραση περιλαμβάνει την αμίνη, το ακετυλοσυνένζυμο Α και μια ειδική ακετυλάση.

Μεθυλιώσεις Φάρμακα που έχουν στο μόριο τους τις χημικές ομάδες -ΟΗ,-NH2, =NH, -SH, μεθυλιώνονται από την S-αδενοσυλομεθειονίνη. Η αντίδραση καταλύεται από μεθυλοτρασφεράσες. Σαν παράδειγμα μεθυλίωσης αναφέρεται η βιομετατροπή της νοραδρεναλίνης σε νορμετανεφρίνη.

Σύζευξη με θειικό οξύ (εστεροποίηση) Σύζευξη με θειικό οξύ υπόκεινται οι φαινόλες, οι αλκοόλες και οι αρωματικές αμίνες. Δότης της θειικής ρίζας είναι το 3'-φωσφο-αδενοσινο-5-φωσφοθειικό οξύ (PAPS).

Αντίδραση σύζευξης

Ομάδες που συζευγνύονται

Ενδογενής δότης Ένζυμο που καταλύει την αντίδραση

Γλυκουρονιδο-ποίηση

-ΟΗ, -ΝΗ2, -COOH, >NH, -SH

UDP-γλυκουρονικό οξύ γλυκουρονιδοτρανσφεράση

Ακετυλίωση Ar-NH2, RNH2, -SO2NH2

Ακετυλοσυνένζυμο Α ακετυλάση

Μεθυλίωση Ar-OH, -NH2, >NH, -SH S-αδενοσυλομεθειονίνη μεθυλοτρανσφεράση

Εστεροποίηση Ar-OH, ArNH2, R-OH PAPS σουλφοτρανσφεράση

Σύζευξη με γλυκίνη

ArCOOH Πρωτεΐνη γλυκινο-Ν-ακετυλάση

Ar=αρωματικός πυρήνας R=αλκύλιο ή ετεροκυκλικό μόριο

Πίνακας 4 Οι σημαντικότερες αντιδράσεις της δεύτερης φάσης βιομετατροπής (συζεύξεις)

Σύζευξη με γλυκίνη Η σύζευξη με γλυκίνη απαιτεί την παρουσία του συνενζύμου Α, της γλυκίνης και του ενζύμου γλυκινο-Ν-ακετυλάση και αφορά κυρίως τα αρωματικά οξέα, όπως π.χ., το μυκοστατικό βενζοϊκό οξύ.

Στον πίνακα 4 περιλαμβάνονται οι κυριότερες αντιδράσεις σύζευξης (δεύτερης φάσης βιομετατροπής)

1.2.5 ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ Η απέκκριση ενός φαρμάκου αποτελεί την τελική φάση της διαδικασία αποβολής του από τον οργανισμό, που αρχίζει με τη βιομετατροπή. Ένα φάρμακο μπορεί να αποβληθεί είτε υπό μορφή κάποιου μεταβολίτη -


που είναι και η συνηθέστερη περίπτωση - είτε υπό μορφή αμετάβλητη ή ακόμη και με τους δύο τρόπους.

Τα περισσότερα φάρμακα απεκκρίνονται με τα ούρα από τα νεφρά και λιγότερα με τη χολή, τα κόπρανα, τον εκπνεόμενο αέρα. Ελάχιστες ποσότητες ανιχνεύονται στο σάλιο, τον ιδρώτα, το γάλα, το σπέρμα.

1.2.5.1 ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ (Renal exretion) Η νεφρική απέκκριση αποτελεί αναμφίβολα τον κυριότερο μηχανισμό απέκκρισης των φαρμάκων και των μεταβολιτών τους. Όπως ήδη αναφέρθηκε, η απέκκριση αποτελεί την τελική φάση της απομάκρυνσης (elimination), η οποία αρχίζει με τη βιομετατροπή και η οποία καθιστά το φάρμακο περισσότερο υδρόφιλο, γεγονός που ευνοεί τη νεφρική του απέκκριση. Πράγματι, με τη νεφρική απέκκριση ευνοούνται μόνο πολικές υδρόφιλες φαρμακούχες ενώσεις.

Η νεφρική απέκκριση των φαρμάκων και των μεταβολιτών τους ακολουθεί την ίδια διαδικασία που ισχύει για το σχηματισμό των ούρων και την απέκκριση από τον οργανισμό των ενδογενών μεταβολιτών. Η διαδικασία της νεφρικής απέκκρισης πραγματοποιείται με τους εξής τρεις βασικούς μηχανισμούς:

ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗ ΔΙΗΘΗΣΗ (Glomerular filtration) Η σπειραματική διήθηση γίνεται, όπως είναι γνωστό στα νεφρικά σωμάτια και ειδικότερα στο αγγειώδες σπείραμα που περικλείεται από το Βωμάνειον έλυτρο (κάψουλα του Bowman).

Πρόκειται για διήθηση των διάφορων συστατικών του αίματος. Τα τριχοειδή αγγεία που συνθέτουν το αγγειώδες σπείραμα κατακρατούν μόνο τις μεγαλομοριακές ενώσεις, δηλαδή τις πρωτεΐνες του πλάσματος, ενώ το διήθημα που διοχετεύεται στο Βωμάνειον έλυτρο περιέχει όλες τις μικρομοριακές ενώσεις μεταξύ αυτών και την ελεύθερη μη συνδεδεμένη με τις πρωτεΐνες του πλάσματος φάση των φαρμάκων. Τα φάρμακα που είναι συνδεδεμένα με τις πρωτεΐνες του πλάσματος δεν περνούν το αγγειώδες σπείραμα.

ΣΩΛΗΝΑΡΙΑΚΗ ΕΚΚΡΙΣΗ (Tubular secretion) Τα φάρμακα τα οποία περνούν δύσκολα στα ούρα με σπειραματική διήθηση (μεγαλομοριακές λιπόφιλες) απεκκρίνονται από τον οργανισμό με ενεργητική σωληναριακή απέκκριση στα εσπειραμένα σωληνάρια Α’ και Β’ τάξεως του νεφρικού σωματίου (νεφρώνα).

Η ενεργητική σωληναριακή απέκκριση απαιτεί την ύπαρξη φορέα και κατανάλωση ενέργειας. Οι φορείς δεν είναι ειδικοί για κάθε ουσία γι’ αυτό


όταν η συγκέντρωση μιας φαρμακευτικής ουσίας ξεπεράσει κάποια όρια εξαντλούνται οι φορείς και επηρεάζεται η ενεργός έκκριση του φαρμάκου στα νεφρικά σωληνάρια.

Σε αντίθεση με τη σπειραματική διήθηση η σωληναριακή έκκριση δεν επηρεάζεται από την πρωτεϊνική σύνδεση π.χ. η κλοξακιλλίνη και η αμπικιλλίνη, που απεκκρίνονται με τους ίδιους μηχανισμούς, έχουν τον ίδιο χρόνο ημιζωής στις αγελάδες (2 ώρες), παρά το γεγονός ότι η κλοξακιλλίνη έχει 80% πρωτεϊνική σύνδεση και η αμπικιλλίνη 20%.

Η ενεργητική σωληναριακή απέκκριση αφορά τα φάρμακα εκείνα που είναι οξέα (όπως π.χ. πενικιλλίνη G, φαινυλβουταζόνη, ακετυλοσαλικυλικό οξύ) ή βάσεις (όπως π.χ. κινίνη).

Άλλα παραδείγματα φαρμάκων που απεκκρίνονται με ενεργητική σωληναριακή απέκκριση είναι η φουροσεμίδη, η δοπαμίνη, η νεοστιγμίνη, η τριμεθοπρίμη. Με τον ίδιο τρόπο απεκκρίνονται τα αμινοξέα χολίνη και ισταμίνη.

ΣΩΛΗΝΑΡΙΑΚΗ ΕΠΑΝΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ (Tubular reabsorption) Η διατήρηση του νερού στον οργανισμό γίνεται με την ενεργό επαναπορρόφηση ιόντων νατρίου και καλίου από το πρόουρο στα εσπειραμένα σωληνάρια Α’ τάξεως. Αυτό οδηγεί στην μεταβολή της συγκέντρωσης ιόντων μέσα και έξω από τα εσπειραμένα σωληνάρια με αποτέλεσμα να επαναπορροφάται με παθητική διάχυση νερό, ώστε να εξισορροπείται η συγκέντρωση ιόντων. Η παθητική όμως, επαναπορρόφηση νερού από το πρόουρο οδηγεί στην αύξηση της συγκέντρωσης των φαρμάκων στο πρόουρο σε σχέση με εκείνη στο πλάσμα, με αποτέλεσμα ένα ποσοστό από τα φάρμακα αυτά να επαναπορροφάται από το πρόουρο με παθητική διάχυση. Το ποσοστό επαναπορρόφησης εξαρτάται από το βαθμό ιονισμού, τη λιποδιαλυτότητα και το μοριακό βάρος του φαρμάκου.

1.3 ΒΑΣΙΚΕΣ ΕΝΝΟΙΕΣ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗΣ Όπως τονίστηκε και στην αρχή του κεφαλαίου αυτού, η φαρμακοκινητική μελετά τις μεταβολές της συγκέντρωσης του φαρμάκου στον οργανισμό σε σχέση με το χρόνο.

Αν απλοποιημένα δεχτούμε ότι ο οργανισμός αποτελεί ένα ενιαίο διαμέρισμα (μονοδιαμερισματικό μοντέλο), τότε οι μεταβολές των επίπεδων του φαρμάκου στο αίμα αντανακλούν και τις γενικότερες μεταβολές της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο σώμα.

Έτσι λοιπόν, η φαρμακοκινητική χρησιμοποιεί τον προσδιορισμό της


συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος σε σχέση με το χρόνο σαν το συνηθέστερο τρόπο της απεικόνισης της διαδρομής του φαρμάκου στον οργανισμό.

Εικόνα 7 Παραστατική απεικόνιση συγκέντρωσης φαρμάκου στο πλάσμα μετά από ενδομυϊκή χορήγηση

Όταν ένα φάρμακο χορηγείται με οποιοδήποτε εκτοαγγειακό τρόπο, τότε σε σύντομο χρονικό διάστημα εμφανίζεται στο αίμα, όπου η συγκέντρωση του (C) αυξάνει σταδιακά, μέχρι να φτάσει τη μέγιστη δυνατή συγκέντρωση (C max).

Με την είσοδο του φαρμάκου στην κυκλοφορία του αίματος αρχίζει ταυτόχρονα η φάση της κατανομής, βιομετατροπής, και απομάκρυνσής του. Στην αρχική φάση ο ρυθμός απορρόφησης και κατανομής είναι μεγαλύτερος από εκείνον της απομάκρυνσης.

Η επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα επιτυγχάνεται όταν ο ρυθμός απορρόφησης είναι ίσος με το ρυθμό απομάκρυνσης. Ακολούθως ο ρυθμός απομάκρυνσης ξεπερνά το ρυθμό απορρόφησης, γιατί η διαθέσιμη ποσότητα φαρμάκου στο σημείο χορήγησης μειώνεται και αντίστοιχα η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα αρχίζει να μειώνεται επίσης.

Οι πιο πάνω μεταβολές απεικονίζονται παραστατικά στο διάγραμμα συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα (εικόνα 7) από το οποίο μπορούν να εξαχθούν οι εξής κλινικά χρήσιμες πληροφορίες:

• Το ανοδικό σκέλος της καμπύλης αντανακλά το ρυθμό απορρόφησης και κατανομής του φαρμάκου στους ιστούς. Όσο πιο κατακόρυφο είναι το σκέλος αυτό, τόσο πιο γρήγορη είναι η απορρόφηση και τόσο πιο αργά κατανέμεται.


Χ ΡΟ Ν Ο Σ

Β

A U C

A

Γ

Θ

Ζ

Ι

Λ

Η

Κ

Δ

Ε

ΕΠΕΞΗΓΗΣΕΙΣ ΣΧΕΔΙΑΓΡΑΜΜΑΤΟΣ

A ΦΑΣΗ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗΣ ΚΑΙ ΚΑΤΑΝΟΜΗΣ

H ΜΕΓΙΣΤΗ ΑΝΕΚΤΗ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗ

B ΜΕΓΙΣΤΗ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗ ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ (Cmax)

Θ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ ΖΩΝΗ

Γ ΦΑΣΗ ΑΠΟΜΑΚΡΥΝΣΗΣ Ι ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΖΩΝΗ

Δ ΧΡΟΝΟΣ ΕΠΙΤΕΥΞΗΣ ΜΕΓΙΣΤΗΣ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗΣ

Κ ΤΕΛΕΥΤΑΙΑ ΑΝΙΧΝΕΥΣΙΜΗ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗ

E ΚΑΤΩΤΑΤΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗ

Λ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΔΡΑΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΟΥ

Ζ ΠΙΘΑΝΗ ΤΟΞΙΚΗ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗ A.U.C ΕΠΙΦΑΝΕΙΑ ΚΑΤΩ ΑΠΌ ΤΗΝ ΚΑΜΠΥΛΗ

• Η κορυφή της καμπύλης απεικονίζει τη μέγιστη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα (C max) που επιτυγχάνεται μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης σε συγκεκριμένο χρόνο (t max).

• Το πτωτικό σκέλος της καμπύλης αντανακλά το ρυθμό βιομετατροπής και απέκκρισης του φαρμάκου από τον οργανισμό. Όσο πιο κατακόρυφο είναι το σκέλος αυτό, τόσο πιο γρήγορα το φάρμακο απομακρύνεται.

• Η εκδήλωση φαρμακολογικής ενέργειας αρχίζει, μόλις η συγκέντρωση του φαρμάκου ξεπεράσει την κατώτατη αποτελεσματική συγκέντρωση


και διατηρείται όσο η συγκέντρωσή του παραμένει πάνω από το όριο αυτό. Η ένταση της φαρμακολογικής ενέργειας είναι συνήθως ανάλογη του ύψους της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα, η οποία αυξανόμενη μπορεί να φτάσει τη λεγόμενη μέγιστη ανεκτή συγκέντρωση πέραν από την οποία είναι δυνατόν να εμφανιστούν τοξικά φαινόμενα.

• Η ολική ποσότητα του φαρμάκου που απορροφήθηκε στη γενική κυκλοφορία του αίματος εκφράζεται και υπολογίζεται από την επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (A.U.C - Area Under Curve). Η μέτρηση της επιφάνειας αυτής αποτελεί σημαντική φαρμακοκινητική παράμετρο με τεράστια πρακτική σημασία δεδομένου ότι εκφράζει το βαθμό βιοδιαθεσιμότητας ενός φαρμάκου.

1.3.1 ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ Ο όρος ‘’βιοδιαθεσιμότητα’’ εκφράζει τη σχετική ποσότητα του χορηγούμενου φαρμάκου που φτάνει στη γενική κυκλοφορία και το ρυθμό που αυτό συμβαίνει. Μ' αυτή την έννοια η μέτρηση της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη δείχνει το βαθμό βιοδιαθεσιμότητας ενός φαρμάκου.

Ο όρος αυτός έχει μεγάλη πρακτική σημασία στη σύγκριση διάφορων φαρμακευτικών σκευασμάτων που περιέχουν ποσοτικά την ίδια δραστική ή δραστικές ουσίες, διότι στην πράξη αποδεικνύεται ότι όμοια φαρμακευτικά προϊόντα που παράγονται από διαφορετικούς παρασκευαστές συχνά παρουσιάζουν διαφορετικό βαθμό βιοδιαθεσιμότητας.

Το φαινόμενο αυτό οφείλεται σε διαφοροποιήσεις των φυσικοχημικών χαρακτηριστικών των πρώτων υλών ( δραστικών και εκδόχων) και των συνθηκών παρασκευής της φαρμακοτεχνικής μορφής.

Η διαπίστωση διαφορετικής βιοδιαθεσιμότητας μεταξύ δύο ή περισσότερων ιδιοσκευασμάτων που παράγονται από διαφορετικούς παρασκευαστές και που αποδεδειγμένα περιέχουν την ίδια ποσότητα δραστικού οδήγησε στην καθιέρωση του όρου βιοϊσοδυναμία.

1.3.2 ΒΙΟΪΣΟΔΥΝΑΜΙΑ Ο όρος ‘’βιοϊσοδυναμία’’ περιλαμβάνει τη σύγκριση της βιοδιαθεσιμότητας διαφορετικών ιδιοσκευασμάτων με ποσοτικά ίδια δραστικά.

Οι μελέτες βιοϊσοδυναμίας αποτελούν σημαντικό κριτήριο αξιολόγησης


όμοιων φαρμάκων και στηρίζονται στη σύγκριση των εξής τριών φαρμακοκινητικών παραμέτρων σε σχέση με ένα συγκεκριμένο πρότυπο:

1. Στην επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (A.U.C).

2. Στη μέγιστη συγκέντρωση (C max).

3. Στο χρόνο που αντιστοιχεί στη μέγιστη συγκέντρωση (t max).


ΠρωτεϊνεςΦΣ ΜΣ

Χημική αντίδραση

Φαρμακευτικές αλληλ\δράσεις

Αλληλ\δράσεις κατά την απορρόφηση

Κυττα-ρικές μεμ-βράνες

Φ Φ

Φ Φ

Επί-δραση στην απορ-ρόφηση

Αίμα

Κυττα-ρικές μεμ-βράνες


Πρωτεϊνες

ΦΣ ΜΣ

Ανταγωνισμός για τη πρωτεϊνική σύνδεση

Επί-δραση στη διάβαση στους και από τους

Βιομετατροπή

ΦΕ

ΦΕ

Βιομετατροπή

Επίδραση στη βιομετατροπή

ΜΕ

ΜΕ

ΦΕ

ΦΕ


Επίδραση στη σύνδεση με τις πρωτεϊνες στους ιστούς

Υ

Υ

ΜΕ

ΜΕ

Ιστοί Κυτταρικές μεμβράνες εκκριτικών οργάνων

Επίδραση στην απέκ-κριση

Συνεργιστική ή ανταγωνιστική αλληλεπίδρα-ση

Φάρμακο Α

Φάρμακο Β

ΑΛΛΗ-ΛΕΠΙ-ΔΡΑΣΕΙΣ

Φαρμακοκινητική

Documents

Transcript of Φαρμακοκινητική