P . KIN, H. Komander, B. Meyer und U. Lendering 1591

Liebigs Ann. Chem. 1984, 1591 - 1596

1 ,6-Anhydrofuranosen, XIV’)

Selektive Monotosylierung der 1,6-Anhydro-P-~-rnannofuranose

Peter Koll *, Herbert Komander, Bernd Meyer und Ursula Lendering

Fachbereich Chemie der Universitat Oldenburg, Organische Chemie I, Postfach 2503, D-2900 Oldenburg

Eingegangen am 10. Januar 1984

Die Monotosylierung der 1,6-Anhydro-P-~-mannofuranose (1) mit Tosylchlorid in Pyridin liefert hochselektiv das 5-0-Tosylat 2a (79%). Daneben konnten in geringer Menge das 3-0-MOnO- tosylat 3 a (0.4%) sowie die 2,5- und 3,5-Di-0-tosylate 4a (3.5%) bzw. 5 a (1.2%) isoliert werden. Die Identifizierung der Produkte erfolgte durch H-NMR-Spektroskopie unter Berilcksichtigung der Daten fur die Acetate 2b, 3b , 4 b und 5b . Die beobachteten Selektivitaten werden unter Beachtung elektronischer und sterischer Faktoren interpretiert.

1,6-Anhydrofuranoses, XIV I ) . - Selective Monotosylation of 1,6-Anhydro-P-bmannofuranose

Monotosylation of 1,6-anhydro-P-~-rnannofuranose (1) with p-toluenesulfonyl chloride in pyridine gives the 5-0-tosylate 2 a in high yield (79%). As by-products of the reaction small amounts of the 3-0-monotosylate 3a (0.4%) as well as the 2,5- and 3,5-di-O-tosyIates 4 a (3.5%) and 5 a (1.2%), respectively, are isolated. Product identification was achieved by ‘H NMR spectroscopy in comparison with the data for the acetates Zb, 3b, 4b , and 5b. Observed selectivities are rationalized by concerning steric and electronic effects.

In der Kohlenhydratchemie ist die Untersuchung und synthetische Nutzung unter- schiedlicher Reaktivitaten von sekundaren Hydroxygruppen von besonderer Bedeu- tung”. Insbesondere selektive Acylierungen und Sulfonierungen sind breit untersucht 2,3).

Im Rahmen unserer Arbeiten uber die Chemie der 1,6-Anhydrohexofuranosen ’) konnten wir bereits uber die selektive Monotosylierung der 1,6-Anhydro-P-o-gluco- furanose4’ und der 1,6-Anhydro-cc-~-galactofuranose ’) berichten. Hierbei wurde im Falle der gluco-Verbindung eine besonders hohe Selektivitat in bezug auf die Tosylie- rung der axialen Hydroxygruppe in 5-Stellung beobachtet (Ausbeute ca. 75%). Die galacto-Verbindung hingegen lieferte ein wesentlich komplexeres Reaktionsgemisch, in dem jedoch auch ein Monotosylat, das 3-O-Monotosylat, rnit ca. 40% das Hauptpro- du kt bildet .

Irn folgenden wird uber entsprechende Untersuchungen” an der 1,6-Anhydro-P-~- mannofuranose (1) berichtet, die wie die vorgenannten lsomeren ebenfalls relativ leicht zuganglich ist 637).

1,6-Anhydro-(3-~-rnannofuranose~~~) (1) wurde bei 0 - 5 “ C in wasserfreiern Pyridin rnit 1 .I rnol p-Toluolsulfonylchlorid, das in mehreren Portionen zugegeben wurde, 140 Stunden behandelt. Nach Aufarbeitung in ublicher Weise konnte mit 75proz. Aus-

0 Verlag Chemie GmbH, D-6940 Weinheim, 1984 0170-2041/84/0909- 1591 $ 02.50/0

1592 P. K N , H. Komander, B. Meyer und U. Lendering

beute durch direkte Kristallisation ein Hauptprodukt gewonnen werden, das als das 5-0-Monotosylat 2a identifiziert wurde. Daneben wurden drei weitere Verbindungen erkannt. Chromatographische Auftrennung der Mutterlaugen ergab weitere 4% 2a, das bemerkenswerterweise ziemlich schwerlbslich in Chloroform ist , was bei der Aufar- beitung zur Vermeidung von Ausbeuteverlusten beachtet werden muR. Eines der Ne- benprodukte erwies sich als das 3-0-Monotosylat 3a, dessen Ausbeute nur 0.4% betrug und nicht weiter charakterisiert wurde. Daneben wurden zwei Ditosylate isoliert. Auf- grund der 'H-NMR-Spektren (vgl. Tab. 1) konnten diese als die 2 3 - und 3,5-Di-0- tosylate 4a und 5a erkannt werden, die in Ausbeuten von 3.5% und 1.2% erhalten wurden. Die Produktidentifizierung erfolgte in allen Fallen unter Zuhilfenahme der NMR-Spektren der jeweiligen acylierten Verbindungen 2b, 3b, 4b und 5b (vgl. Tab. 1).

1

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Die Monotosylierung der 1,6-Anhydro-~-~-mannofuranose (1) zeigt somit groRe Ahnlichkeit mit dem Verhalten der 1 ,6-Anhydro-~-o-glucofuranose4'. Allerdings gibt es einen Unterschied. Im Falle der gluco-Verbindung wird neben dem 5-0-Tosylat als Hauptprodukt als einziges weiteres Monotosyldt das 2-0-Tosylat gefunden, bei der Umsetzung von 1 hingegen das 3-0-Tosylat 3a. Diese Befunde konnen unter Beruck- sichtigung der Arbeiten von Box" wie folgt interpretiert werden:

Wahrend im Falle der 1,6-Anhydro-a-~-galactofuranose die Selektivitat der Tosylie- rung wesentlich auch durch sterische Effekte bestimmt wird", dominieren im Falle von 1 und des gluco-Isomeren4) elektronische Effekte. Im Ubergangszustand der Acy- lierung mul3 ein Nucleophil zur Verfugung stehen, das als Akzeptor fur das Proton der zu veresternden Hydroxygruppe dienen kann. Aus entropischen Griinden ist die Reak- tion stark begunstigt, wenn dieses Nucleophil intramolekular angeboten werden kann. Im Falle der Acylierung mit Saurechloriden in Pyridin sind die freien Elektronenpaare von Ether- oder Alkoholsauerstoffen hinreichend basisch, um als derartige Akzeptoren dienen zu konnen. (Diese Basizitat reicht jedoch nicht im Falle der Veresterung mit Saureanhydriden, so daR hier vollig andere Produktverteilungen beobachtet werdcn konnen.)

Wie aus der Abbildung l(a) ersichtlich, stehen dem Wasserstoff einer axialen Hy- droxygruppe in 5-Stellung von 1,6-Anhydrohexofuranosen zwei Sauerstoffe zur Verfu- gung, wobei die Orbitale dieser Sauerstoffe noch zusatzlich durch sterische AbstoBung aktiviert sind (,,b-Effekt''9)). Die Ausbildung ciner Wasserstoffbrucke von 5-OH zu diesen Sauerstoffen im Ubergangszustand der Acylierung fiihrt zu einer gunstigen Er- niedrigung der Elektronendichte in den freien Orbitalen. Die Hydroxygruppe in

Liebigs Ann. Chem. 1984

1,6-Anhydrofuranosen, XIV 1593

5-Stellung sollte daher besonders bevorzugt reagieren, was auch den Beobachtungen sowohl an 1 als auch dem g/uco-Isomeren4’ entspricht.

a b

Abb. 1. Aktivierung der Substituenten in 1,6-Anhydrohexofuranosen bei Acylierungsreaktionen mit Saurechloriden in Pyridin: (a) Aktivierung der axialen Hydroxygruppe in 5-Stellung der f3-Reihe; (b) 1,6-Anhydro-f3-~-mannofuranose (1); (c) 1,6-Anhydro-~-~-glucofuranose; (d) 1,6-

Anhydro-a-D-galact ofuranose

Die vorliegenden Beobachtungen finden in alteren Befunden von Foster et

In 1 steht auch der Hydroxygruppe in 2-Stellung [vgl. Abb. l(b)] ein freies, allerdings nicht aktiviertes Orbital von 1-0 zur Ausbildung einer Wasserstoffbrucke zur Verfu- gung. 2-0 selbst kann daruberhinaus als Akzeptor fur 3-OH dienen. In diesem System stehen dann der Hydroxygruppe in 3-Stellung zwei freie Elektronenpaare als Akzepto- ren fur das acylierende Agens zur Verfugung, 2-0 hingegen nur eines. Entsprechend wird in geringer Menge nur das 3-0-Tosylat 3a bei der Tosylierung von 1 beobachtet, nicht jedoch das 2-0-Tosylat (Verhaltnis 2a: 3a wie 200: 1).

Anders sind die Verhaltnisse beim in 2-Stellung epimeren gluco-Isomeren [vgl. Abb. 1(c)I4’. Hier kann lediglich der Wasserstoff der Hydroxygruppe in 2-Stellung (sieht man von 5-OH ab) eine Briicke zum freien, nicht aktivierten Orbital an 4-0 aus- bilden. In Nachbarschaft von 3-OH findet sich kein entsprechender Akzeptor. Daher erfolgt bei der 1,6-Anhydro-~-~-glucofuranose konkurrierende Monotosylierung in ge- ringem MaRe nur in 2-Stellung. Aus sterischen Grunden (exo-Orientierung) ist der An- teil dieses Monotosylates an der Produktverteilung verglichen mit den Verhaltnissen beim manno-Isomeren jedoch grol3er (Verhaltnis 5-Tosylat : 2-Tosylat wie 13 : l)4).

Dieses Konzept 9, zur Interpretation selektiver Acylierungen laRt sich auch auf den Fall der 1,6-Anhydro-a-~-galactofuranose~’ und anderer Isomer der a-Reihe anwen- den. Hier fehlt die Wechselwirkung von 5-OH mit den durch P-Effekt aktivierten Orbi-

Liebigs Ann. C‘hem. 1984

an der Modell- verbindung cis-2-Phenyl-l,3-dioxolan-5-ol mit analoger Geometrie ihre Entsprechung.

1594 P. KOII, H. Komander, B. Meyer und U. Lendering

talen zweier Ringsauerstoffatome. Jedoch lassen sich auch hier einfache Wasserstoff- briickenbindungsmuster im Ubergangszustand formulieren. In der galacto-Verbindung [vgl. Abb. l(d)] nutzt 2-OH die Akzeptoreigenschaft des nicht aktivierten freien Orbi- tals an 1-0, 3-OH diejenige von 4-0. In der umgeklappten, energetisch etwas ungiinsti- geren Wannenkonformation des 1,3-Dioxanringes kann daruberhinaus 5-OH eine Wasserstoffbrucke zu 2-0 ausbilden. Alle drei Hydroxygruppen sollten daher monoto- syliert werden, was auch beobachtet wird”. Allerdings ist die Reaktivitat der 2- und 5-Position geschwacht. Beide Positionen sind endo-standig und daher gegeniiber der exo-standigen Hydroxygruppe in 3-Stellung sterisch benachteiligt. Daruberhinaus er- fordert Tosylierung von 5 - 0 das Umklappen in eine energetisch ungiinstigere Konfor- mation und die sich nach Umklappen ausbildende Wasserstoffbriickenbindung zu 2 - 0 verringert den Angriff der acylierenden Spezies auf diese Position. Die experimentellen Befunde stehen hiermit im Einklang (2-Tosylat: 3-Tosylat: 5-Tosylat wie 2: 10: 1)’).

In der Reihe der 1,6-Anhydrohexofuranosen weist somit die manno-Verbindung 1 die hochste bisher beobachtete Selektivitat in bezug auf die Monotosylierung auf. Es ist nicht zu erwarten, dai3 die bisher nicht untersuchten Isomeren mit P-allo-, p-altro-, a-gulo-, a-ido- und a-talo-Konfiguration mit ghnlich hoher Selektivitat reagieren wer- den.

Frau M . Rundshugen und Herrn D. Neemeyer danken wir fur die Durchfuhrung der Analysen, dem Fonds der Chemischen Industrie fur finanzielle Forderung.

Experimenteller Teil Die angegebenen Schmp. sind nicht korrigiert. - Drehwerte wurden in einer 10-cm-Kdvette

mit einem Perkin-Elmer-Polarimeter Modell 241 MC bestimmt. - NMR-Spektren: Bruker WM 400. - Alle Reaktionen wurden dilnnschichtchromatographisch an Kieselgel (Merck) ver- folgt (Laufmittel Essigester). - Saulenchromatographie: Kieselgel 60 (Merck).

Tosylierung der 1,6-Anhydro-~-~-munnofurunose (1): 5.00 g (31.0 mmol) l 6 l 7 ) , in 150 ml was- serfreiem Pyridin geldst, wurden nach Zusatz von 3.55 g (18.6 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid 20 h bei 0°C belassen. Darauf wurden nach jeweils 24 h weitere 2.35 g (12.3 mmol) und 0.6 g (3.1 mmol) Tosylchlorid zugefilgt. Nach weiteren 72 h bei 0°C wurde die Losung mit 40 ml Was- ser versetzt und das LOsungsmittel i. Vak. unter mehrfachem Zusatz von Toluol weitgehend ent- fernt. Der zurilckgebliebene Sirup wurde intensiv rnit 50 ml Eis/Wasser behandelt und der kristal- line Niederschlag mehrfach mit eiskaltem Wasser gewaschen. Umkristallisation des Rohproduk- tes aus Methanol lieferte insgesamt 7.30 g 2a. Die Mutterlaugen wurden zunachst an Kieselgel mit Essigester als Elutionsmittel chromatographiert. Hierbei konnten als 1. Fraktion 0.1 3 g 4a ge- wonnen werden, sowie aus den letzten Fraktionen weitere 0.37 g 2a. Erneute Chromatographie der Mischfraktionen an Kieselgel mit Elutionsmittel Ether/Benzol (2: 1) ergab in folgender Rei- henfolge: 0.38 g 4a, 0.17 g 5a und 0.04 g 3a.

I , 6-AnhydroJ-O-tosyl-~-~-munnofuranose (2a): Neben den durch direkte Kristallisation ge- wonnenen 7.30 g wurden weitere 0.37 g 2a durch die Saulenchromatographie isoliert, Gesamtaus- beute 79%. 2a kristallisiert aus AcetonIHexan in zwei Modifikationen: als Blattchen mit (Schmp. 135-137°C) und als Nadeln mit Schmp. 138- 139°C. [a];’= -26.1 (c=O.6 in Aceton).

C13Hl,0,S (316.3) Ber. C 49.36 H 5.10 Gef. C 49.41 H 4.93

I , 6-Anhydro-3-O-rosyl-~-D-munnofuranose (3a): Aus der Mutterlauge des Tosylierungsan- satzes wurden 0.04 g (0.04%) 3a als Sirup isoliert, der lediglich durch das NMR-Spektrum (vgl. Tab. 1) charakterisiert wurde.

Liebigs Ann. Chem. 1984

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1.2

1596 P . K M , H. Komander, B. Meyer und U. Lendering

I,6-Anhydro-2,5-di-O-tosyl-/3-~-rnannofrtranose (4a): Insgesamt wurden 0.51 g (3.5%) 4a aus den Mutterlaugen des Tosylierungsansatzes als Sirup mil [a]? = - 30.3 (c= 1.0 in Aceton) isoliert.

I,6-Anhydro-3,5-di-O-tosyl-~-~-mflnnofurflnose (5a): Aus der Mutterlauge des Tosylierungs- ansatzes wurden 0.17 g (1.2%) 5a mit Schmp. 153- 154°C und [a]: = -3.5 (c = 1.6 in Aceton)

abgetrennt. C2,H2,0,S, (470.5) Ber. C 51.06 H 4.71 4a: Gef. C 50.70 H 4.53 Sa: Gef. C 51.16 H4.55

Allgetneine Acerylierungs~~orscbrijt: Jeweils 100 mg der voranstehend beschriebenen Substanzen wurden in 10 ml wasserfreiem Pyridin gclost und rnit 4 ml Acetanhydrid versetzt. Nach 18 h bei Raumtemp. wurde das Acylierungsmittel i. Vak. entfernt nnd 5-6mal rnit Toluol i. Vak. zur Enrfernung restlichen Pyridins nachdestilliert . Kristallisation aus einem geeigneten Liisungsmittel er- gab Ausbeuten zwischen 90 und IOO'%.

2,3-Di-O-aceiyl-l,6-anhydro-S-O-fosyl-/3-~mannofuranose (2b): Entsprechend voranstehender allgemeiner Vorschrift wurde 2a acyliert; Schmp. 131 - 132°C (aus Ether), [a]? = - 73.3 (c =

0.5 in CHCI,). CI7H2,,O9S (400.4) Ber. C 51.00 H 5.04 Gef. C 50.91 H 4.91

2,S-Di-O-acefyl-l, 6-anhydro-3-O-fosyl-/3-~-manno furanose (3 b): Acetylierung von 3a entspre- chend der allgemeinen Vorschrift ergab 3b als Sirup. 3b wurde lediglich durch das NMR- Spektrurn (vgl. Tab. 1) charakterisiert.

3-0-Aceiyl-I, 6-anhydro-2,5-di-O-losyl-/l-~-mannofriranose (4 b): Durch Acctylierung von 4a wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift 4b mit Schrnp. 167 - 169'C (aus Chloroform/ Hexan) und [a];' = -49.3 (c = 0.5 in CHCI,) erhalten.

2-O-Acer~~l-I,6-anhydro-3,S-di-O-tosyl-~-~-mannofurano.~e (Sb): Entsprechend der Acylie- rungsvorschrift wurde 4a zu 5 b umgesetzt; Schmp. 145 - 147OC (aus Ether), [a]? = -3.0 (c =

C,,H2,Ol0S2 (512.6) Ber. C 51.55 H 4.72 0.3 in CHCl3).

4b: Gef. C 51.61 H 4.74 5b: Gef. C 51.46 H 4.67

I ) XIII. Mitteilung: P. Koll, H.-G. John und J . KopL Liebigs Ann. Chem. 1982, 639. 2, A. H . Haines, Adv. Carbohydr. Chem. Biochem. 33, 11 (1976). 3, D . H . Ball und F. W. Purrish, Adv. Carbohydr. Chern. Biochem. 23, 233 (1968). 4, P. KO11 und J. Schulz, Carbohydr. Res. 68, 365 (1979).

P. KOII, J . Schulz und U. Behrens, Chern. Ber. 112, 2068 (1979). 6 , K . Heyns, P. Koll und H . Paulsen, Chem. Ber. 104, 830 (1971). 71 P. Koll, H . 4 . John und J. Schulz, Liebigs Ann. Chem. 1982, 613. x, Erste Versuche sind beschrieben bei: H.-G. John, Dissertation, Univ. Oldenburg 1981. 9, V . G . S . Box, Heterocycles 19, 1939 (1982); 20, 677 und 1641 (1983).

lo ) A . B. Fosrer, K. W. Buck, A . R . Perry und J . M. Wehher, J . Chem. Soc. 1Y63, 4171; A. 5. Foster, K . W . Buck, J . M. Duxbury, A . R . Perry und J . M. Webber, Carbohydr. Res. 2 , 122 (1 966).

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Liebigs Ann. Chem. 1984