Y DESPUES DE LA METFORMINA ¿QUE ASOCIAR?

INHIBIDORES de DPP-4

12/11/2010

Rosario Serrano redGDPS; GdT Diabetes SoMaMFYC

12-13 Noviembre 2010

• Eficacia vs otros AO

• Eficacia duradera? ( celula β )

• Efectos adversos

• Seguridad cardiovascular

• Prescripción en situaciones

especiales

2

Factores a tener en cuenta al elegir el 2º fármaco

• Introducción

• Eficacia vs otros AO

• Efectos adversos

• Seguridad CV

• Prescripcion en situaciones especiales

• Posicion en las Guias

• Conclusiones

3

Sumario

Inhibidores de DPP-IV

Estructura molecular diferente

Farmacocinética diferente. Dosis terapéutica diferente.

Eficacia similar

Inhibidores de DPP-IV

Inhibidores de DPP-IV

Metabolismo y Eliminación diferente

• Introducción

• Eficacia vs otros AO

• Efectos adversos

• Seguridad CV

• Prescripcion en situaciones especiales

• Posicion en las Guias

• Conclusiones

7

Sumario

Inhibidores de la DPP-4 Metanálisis de Amori

Diferencias en la HbA1c vs placebo y otros ADOs

Amori RE et al. JAMA. 2007; 298:194-206

-0,74

+0,21

Phung et al. JAMA 2010; 303:1410-8

Efecto de antidiabéticos no insulínicos añadidos a metformina:

Control glucémico, ganancia de peso e hipoglucemias

A1C

Peso

H

I

H

i

p

o

Hipo

METANÁLISIS AGENCIA CANADIENSE DE

MEDICAMENTOS Y TECNOLOGIAS TRATAMIENTO EN

LA SEGUNDA LÍNEA DEL DIABÉTICO TIPO 2

Efecto protector sobre la célula β

Efecto sobre la célula β

Efecto sobre la célula β

HOMA- Proinsulin/insulin ratio*

0

10

20

30

40 0.00

-0.05

-0.10

-0.15

-0.20

-0.25 Pla

cebo-s

ubtr

acte

d H

OM

A-

change f

rom

base

line

Pla

cebo-s

ubtr

acte

d

pro

insu

lin-t

o-i

nsu

lin c

hange

from

base

line

Sitagliptin 100 mg qd

Metformin 500 mg bid

Metformin 1000 mg bid

Sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg bid

Sitagliptin 50 mg + metformin 1000 mg bid

*Difference in LS mean change from baseline ± SE

Williams-Herman D et al. Poster presented at 2007 ADA Annual Meeting.

Terapia combinada Sitagliptin y Metformina mejora funcion -cell en T2DM

Efecto sobre la célula β

Sumario

• Eficacia vs otros AO

• Efectos adversos

• Seguridad CV

• Prescripcion en situaciones especiales

• Posicion en las Guias

• Conclusiones

15

16

Seguridad de IPP4 en DM2 :

Revisión sistemática y meta-análisis

Amori. Jama 2007;298:194-206

Estudios RR ( 95% IC)

CEFALEA Todos IDPP4 vs. comparador

Sita vs. comparador

Vilda vs. comparador

13

5

8

1.38 ( 1.10 - 1. 72 )

1.24 ( 0.82 - 1.87 )

1.47 ( 1.12 - 1.94 )

TOS Todos IDPP4 vs. comparador

Sita vs. comparador

Vilda vs. comparador

5

3

2

1.07 ( 0.65 -1.78 )

0.95 ( 0.54 - 1.66 )

1.86 ( 0.57 - 6.11 )

NASOFARINGITIS Todos IDPP4 vs. comparador

Sita vs. comparador

Vilda vs. comparador

12

5

7

1.17 ( 0.98 - 1.40 )

1.38 ( 1.06 - 1.81 )

1.02 ( 0.80 - 1.29 )

SINUSITIS Todos IDPP4 vs. comparador

Sita vs. comparador

Vilda vs. comparador

3

2

1

0.61 ( 0.31 - 1.12 )

0.81 ( 0.41 - 1.58 )

0.20 ( 0.05 - 0.78 )

INFEC. ORINA Todos IDPP4 vs. comparador

Sita vs. comparador

Vilda vs. comparador

5

4

1

1.52 ( 1.04 - 2.21 )

1.42 ( 0.95 - 2.11 )

2.71 ( 0.85 - 8.68 )

17

Riesgo de infecciones …. ( DPP8,DPP9)

Meta-analisis :

RR 1.17 ( 95% IC 0.98 - 1.40 ) nasofaringitis 1

RR 1.52 ( 95% IC 1.04 - 2.21 ) infección orina 1

RR 1.34 ( 95% IC 1.10 -1.64 ) todas infecciones 2

CD26 / DPP4 amplia distribución tisular .........células T y sistema IMMUNE

DPP8 / DPP9 ....efectos tóxicos : alopecia , trombocitopenia , anemia , EM..

Culp1930.wmv

Pancreatitis y sitagliptina

18

Recomienda monitorizar a los pacientes y interrumpir

el tratamiento si se sospecha de pancreatitis

( náuseas, vómitos, anorexia , dolor abdominal persitente , que aveces se irradia a hombro )

FDA notifica 88 casos de PA (58 hospitalizados )

45 asociados a factores de riesgo ( DM, obesidad y dislipemia )

Pancreatitis /pancreatitis aguda: 0.08 /100 pacientes/año en sitagliptina ( 4/4708)

0.10/100 pacientes/año en no -expuestos ( 4/3942)

Pancreatitis crónica: 0.04 /100 pacientes/año en sitagliptina

0.03 /100 pacientes/año en no-expuestos

Int J Clinical Practice 2010

19

Incremento de riesgo de pancreatitis aguda

y enfermedad biliar en DM2

Diabetes Care 2009;32 :834-838

Pancreatitis DM2 n 337067 nDM n 337067 RR ( 95%IC)

EDAD N Casos % incidencia

100.000 año N Casos

% incidencia

100.000 año DM/nDM

Todas edades

18-30

31-44

45-54

55-64

>64

Género

Mujer

Hombres

334.930

13.553

78.051

119.823

91.526

31.977

148.288

186.642

2.551

81

584

862

723

301

1.058

1.493

421.87

409.50

439.11

396.59

432.75

446.02

395.28

442.99

336.410

13.628

78.518

120.354

91.859

32.051

148.868

187.542

827

9

105

272

273

168

370

457

149.29

52.85

86.93

135.76

177.18

272.27

152.43

146.84

2.83(2.61-3.06) 7.75(3.89-15.43)

5.05(4.10-6.22)

2.92(2.55-3.35)

2.44(2.13-2.81)

1.64(1.36-1.98)

2.59(2.30-2.92)

3.02(1.38-1.98)

E. Biliar

Todas edades

18-30

31-44

45-54

55-64

>64

Género

Mujer

Hombres

330.742

13.354

77.222

118.355

90.335

31.476

145.557

185.185

8.322

309

1.574

2.839

2.357

1.243

4.387

3.935

1.411.24

1.607.90

1.209.08

1.338.58

1.447.37

1.901.88

1.697.79

1.187.75

333.529

13.557

78.030

119.356

90.942

31.644

147.073

186.456

4.019

72

599

1.300

1.286

762

2.179

1.840

737.31

426.42

501.45

658.97

850.41

1.265.68

918.15

597.86

1.91(1.84-1.99) 3.77(2.92-4.87)

2.41(2.19-2.65)

2.03(1.90-2.17)

1.70(1.59-1.82)

1.50(1.37-1.65)

1.85(1.76-1.95)

1.99(1.88-2.10)

< 45 a 5.26 ( 4.31-6.42)

> 45 a 2.44 ( 2.23-2.66)

20

DM y pancreatitits: Estudio poblacional de

prevalencia y incidencia en DM y no DM (UK)

PO EASD 2010

DM2 n 74 810 nDM n 2.825 782 RR

Género EDAD N Casos Personas

año

%

incidencia N Casos

Personas

año

%

Incidencia

DM/nDM

Mujeres

18 -39

40 - 49

50 - 59

60 - 69

70 - 79

80 -

Todas

edades

1075

2603

5203

8625

10095

6522

34123

4

2

4

18

15

16

59

3431

8668

17062

27900

31597

17774

106431

116,6

23,1

23,4

64,5

47,5

90,0

55,4

601850

213151

192829

144650

112157

89191

1153828

243

134

172

177

162

153

1041

1238321

701512

638809

477894

362284

248257

3667076

19,6

19,1

26,9

37,0

44,7

61,6

28,4

5,94

1,2

0,86

1,74

1,06

1,46

1,95

Hombres

18 -39

40 - 49

50 - 59

60 - 69

70 - 79

80 -

Todas

edades

1077

3565

8190

11935

11172

4686

40625

1

8

20

17

24

5

75

3332

11578

26681

38336

34422

12394

126744

30,1

69,1

75,0

44,3

69,7

40,3

59,1

420244

220086

194050

138404

90418

46736

1109938

189

186

166

154

144

95

934

1311322

717250

638239

450689

284501

126602

3528603

14,4

25,9

26,0

34,2

50,6

75,0

26,5

2,09

2,66

2,88

1,29

1,37

0,53

2,23

Total Todas 74.748 134 234.175 57,5 2.263.766 1.975 7.195.680 27,4 2,09

Girnon . Diab Obes Metab 2010

RR de pancreatitis en DM2 tratados con

exenatida, sitagliptina o metformina y/o

glyburide

21

1

Curr Med Res Opin 2009 ; 25: 1019-1027

nº cas nº

pacientes RA (%) RR 95% IC

Exenatide

Metfor / glyburide

Sitagliptina

Metfor / glyburide

37

36

19

19

27.996

27.983

16.267

16.281

0.13

0.13

0.12

0.12

1.0

1.0

1.0

1.0

0.6-1.7

ref.

0.5-2.0

ref.

www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/Committees-MeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolic- DrugsAdvisoryCommittee/UCM149589.

Obesidad, DM2, estimulación receptor GLP-1

y Pancreatitis aguda

• Introducción

• Eficacia vs otros AO

• Efectos adversos

• Seguridad CV

• Prescripcion en situaciones especiales

• Posicion en las Guias

• Conclusiones

24

Sumario

Efectos CV

• Diabetes Mellitus -Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes – Reaffirms HbA1c as the primary efficacy endpoint for glucose reduccion but

notes vulnerability of patiens with DM to CV disease

– Aks sponsors to demostrate that new therapies for type 2 diabetes do not unacceptably increase CV risk

– CV assessment of already approved treatments to be addressed separately in the near future

• Discussed CV assessment in the pre and post-approval setting for drugs and biologics developed to treat type 2 diabetes

• Panel included endocrinologists, diabetologists, cardiologists, statisticians, and drug safety experts

26

Endocrinologic and metabolic Drugs.

Advisory Committee Meeting

http://www.fda.gov/cder/guidance

Eventos CV : IDPP-4 vs. SU

27 Nauck ( no publicado / EASD )

Autor y año IDPP-4 SU

Eventos

CV

IDPP4

Eventos

CV

SU

Nauck et al. 2007

Seck et al. 2010

Ferrannini et al. 2009

Matthews et al. 2010

Filosof &Gastier 2010

Sitaglip

Sitaglip

Vildaglip

Vildaglip

Vildaglip

Glipizide

Glipizide

Glimepiride

Glimepiride

Gliclazida

n.r

n.r

12/1.389

n.r

7/513

n.r

n.r

22/1.383

n.r

12/494

RR 0.53 ( 95% IC 0,3-0,91 , p= 0.029 )

28

Valoración sistemática de eventos CV en el

programa de desarrollo de saxagliptina

Saxagliptina (n 3356 ) Control (n 1251 )

Eventos CV 38 (1.1 %) 23 (1.8 %)

Muerte CV /

IAM / AVC

23 (0.7 %) 18 (1.4 %)

RR 0.4 ( 95% IC ; 0.24 -0.82 )

Postgrad Med 2010 May ; 122 (3) : 16-27

29

Valoración sistemática de eventos CV en el

programa de desarrollo de saxagliptina

Saxagliptina (n 3356 ) Control (n 1251 )

Eventos CV 38 (1.1 %) 23 (1.8 %)

Muerte CV /

IAM / AVC

23 (0.7 %) 18 (1.4 %)

RR 0.4 ( 95% IC ; 0.24 -0.82 )

Postgrad Med 2010 May ; 122 (3) : 16-27

"Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with DM" trial

(SAVOR-TIMI 53),multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled Phase 4 study (5 years)

Sumario

• Eficacia vs otros AO

• Efectos adversos

• Seguridad CV

• Prescripcion en situaciones especiales

• Posicion en las Guias

• Conclusiones

30

Prescripcion en situaciones especiales Prescripción en situaciones especiales

Sumario

• Eficacia vs otros AO

• Efectos adversos

• Seguridad CV

• Prescripcion en situaciones especiales

• Posicion en las Guias

• Conclusiones

32

Conclusiones

• Los IDPP-4 son eficaces en monoterapia y

terapia combinada.

• Tienen efecto neutro en el peso y sin riesgo

de hipoglucemias .

• El perfil de seguridad y tolerancia es similar a

los comparadores .

• Perfil favorable de eventos CV ….

35

Petra .60 años .IMC 33. Ama de

casa. Vida activa

“Vamos a añadir un medicamento, aunque no mas

pastillas para mejorar su control”