Ένθεμα Δεξαμεθαζόνης (Ozurdex) «Στοχεύοντας νέα ......Il-7 Il-8...

of 24/24
Ζνκεμα Δεξαμεκαηόνθσ (Ozurdex) “Aπό τθ Θεωρία ... ςτθ Πράξθ” Αλζξανδροσ Χαρώνθσ, MD Σμιμα Αμφιβλθςτροειδοφσ & Οφκαλμικών Φλεγμονών Ιατρικό Κζντρο Οφκαλμολογίασ Athens Vision 47 ο Πανελλινιο Οφκαλμολογικό υνζδριο, Θεςςαλονίκθ 2014 Δορυφορικό υμπόςιο Allergan - Nexus
  • date post

    28-Jan-2021
  • Category

    Documents

  • view

    2
  • download

    0

Embed Size (px)

Transcript of Ένθεμα Δεξαμεθαζόνης (Ozurdex) «Στοχεύοντας νέα ......Il-7 Il-8...

  • Ζνκεμα Δεξαμεκαηόνθσ (Ozurdex)“Aπό τθ Θεωρία ... ςτθ Πράξθ”

    Αλζξανδροσ Χαρώνθσ, MDΣμιμα Αμφιβλθςτροειδοφσ & Οφκαλμικών Φλεγμονών

    Ιατρικό Κζντρο Οφκαλμολογίασ Athens Vision

    47ο Πανελλινιο Οφκαλμολογικό υνζδριο, Θεςςαλονίκθ 2014Δορυφορικό υμπόςιο Allergan - Nexus

    http://www.google.gr/url?url=http://www.oculist.net/downaton502/prof/ebook/duanes/pages/v4/v4c056.html&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ei=VD5zU--eKInJ0AXc3oCADQ&ved=0CDQQ9QEwBA&sig2=36dmrsKys4fnrrOmez7M1w&usg=AFQjCNHPtbZX8HghoCnsNSynCM9J6RSCAg

  • κοπόσ

    • Βαςικζσ αρχζσ παθοφυςιολογίασ

    • Αγγειακό οίδημα ωχράσ (RVO, DME)

    • Κλινικά δεδομζνα

    • Ozurdex ωσ θεραπεία πρώτησ γραμμήσ

  • Ζκφραςθ πολλαπλών φλεγμονωδών μεςολαβθτών ςτο υαλοειδζσ (RVO) 1–4

    Control group

    28.28 ± 20.7944.30 ± 29.0439.28 ± 19.7053.33 ± 41.1916.26 ± 13.59

    188.24 ± 167.7851.83 ± 37.58

    193.61 ± 184.02251.43 ± 172.11

    30.22 ± 22.8433.89 ± 23.9424.98 ± 21.14

    1121.89 ± 282.14154.52 ± 117.99

    CRVO group

    55.45 ± 35.31**120.30 ± 117.24

    73.70 ± 45.57*84.55 ± 50.2529.80 ± 18.96*

    3427.40 ± 5429.3998.65 ± 67.28

    4722.50 ± 5572.01*432.90 ± 254.40*

    69.60 ± 44.94*72.80 ± 44.41*59.55 ± 38.85

    1442.60 ± 508.03229.95 ± 136.42

    IL-1βIL-1raIL-2Il-4Il-5Il-6Il-7Il-8 (CXCL8)Il-9Il-10Il-12 (p70)IL-13Il-15Il-17

    Eotaxin (CCL11)

    b-FGF

    G-CSF

    GM-CSF

    IFN-γ

    IP-10 (CXCL10)

    MCP-1 (CCL2)

    MIP-1α (CCL3)

    MIP-1β (CCL4)

    PDGF-BB

    RANTES (CCL5)

    TNF-α

    VEGF

    Control group

    44.41 ± 34.54

    395.91 ± 276.74

    37.76 ± 27.90

    415.78 ± 318.96

    31.35 ± 24.16

    1166.39 ± 1589.52

    4167.85 ± 3503.72

    41.98 ± 32.35

    358.02 ± 336.57

    35.30 ± 29.48

    171.93 ± 289.71

    158.11 ± 106.30

    215.17 ± 106.40

    CRVO group

    79.65 ± 48.14*

    494.15 ± 289.97

    88.25 ± 67.62*

    601.05 ± 348.09

    57.25 ± 35.22*

    15556.50 ± 12124.48*

    20562.90 ± 11522.90*

    69.25 ± 43.79

    1432.20 ± 1327.06*

    133.05 ± 175.30

    171.95 ± 173.30

    234.90 ± 149.19*

    8036.85 ± 10522.13*

    1. Suzuki Y, et al. Jpn J Ophthalmol 2011;55:256–63; 2. Noma H, et al. Ophthalmology 2009;116:87–93.3. Yoshimura T, et al. PLoS One 2009;4:e8158; 4. Shimura M, et al. Acta Ophthalmol 2008:86:377–84.

    Concentration of intravitreal cytokines and chemokines1

    *P

  • 30% των οφκαλμών με RVO + ME ζχουν VEGF εντόσ φυςιολογικών ορίων 1,2

    P=0.00112000

    1000

    100

    10

    VEG

    F le

    vel i

    n v

    itre

    ou

    s fl

    uid

    (p

    g/m

    l)

    BRVO(n=25)

    Control(n=14)

    10000

    1000

    100

    10

    VEG

    F le

    vel i

    n v

    itre

    ou

    s fl

    uid

    (p

    g/m

    l)

    Control(n=16)

    CRVO(n=27)

    1. Noma H, et al. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2006;244:309–15; 2. Noma H, et al. Ophthalmology 2009;116:87–93.

    P=0.0046

  • ...ενώ τα επίπεδα τθσ IL6 διαφζρουν μεταξφ RVO και controls…

    VEGF IL-6

    10000

    1000

    100

    10

    VEG

    F le

    vel i

    n v

    itre

    ou

    s fl

    uid

    (p

    g/m

    l)

    Control(n=16)

    CRVO(n=27)

    P=0.00461000

    100

    1

    0.1

    IL-6

    in v

    itre

    ou

    s fl

    uid

    (p

    g/m

    l)

    Control(n=16)

    CRVO(n=27)

    10

    Mιπωσ θ ςυγκζντρωςθ τθσ IL6 είναι καλφτεροσ βιοδείκτθσ ςε RVO + ME ?

    1. Noma H, et al. Ophthalmology 2009;116:87–93.

    P

  • Χαμθλι ςυςχζτιςθ VEGF και ME 1,2

    30% τθσ διακφμανςθσ του ME ςχετίηεται με τα επίπεδα του VEGF…

    BRVO

    Ret

    inal

    th

    ickn

    ess

    of

    mac

    ula

    r e

    de

    ma

    (µm

    )

    r2=0.31

    900

    700

    200

    VEGF level (pg/ml)

    300

    400

    500

    500

    800

    1000

    0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500

    CRVO

    Ret

    inal

    th

    ickn

    ess

    m)

    400

    VEGF in vitreous fluid (pg/ml)

    500

    1000

    10 100

    600

    700

    800

    900

    100001000

    r2=0.29

    1. Noma H, et al. Am J Ophthalmol 2011;152:669–77; 2. Noma H, et al. Ophthalmology 2009;116:87–93.

    Correlation between the severity of macular edema and vitreous fluid levels of VEGF1

    Correlation between the severity of macular edema and vitreous fluid levels of VEGF2

  • …ενώ 50% τθσ διακφμανςθσ του ME ςχετίηεται με τα επίπεδα τθσ IL6 1

    30% διακφμανςθσ

    του CFT ςχετίηεται με

    τα επίπεδα του VEGF – 50%

    ςχετίηεται με τθν IL61

    800

    600

    500

    300

    Pre

    op

    era

    tive

    fove

    al t

    hic

    kne

    ss (

    µm

    )

    400

    101 102 103

    IL-6 (pg/ml)

    600

    1. Shimura M, et al. Acta Ophthalmol 2008;86:377–84.

    Relationship between vitreous level of IL-6 and preoperative foveal thickness1

    r=0.730, P

  • Μιπωσ όμωσ θ κλινικι ανταπόκριςθ ςε αντιVEGF ςχετίηεται με τα επίπεδα του VEGF ; …

    • DME προ + μετά ranibizumab1

    • Ποςοτική ανάλυςη μεςολαβητών (ΠΘ)

    • Καλφτεροσ δείκτησ βαρφτητασ DME (CFT) = ΙCAM-1

    • Eπίπεδα + μείωςη ICAM-1 ανταπόκριςη ςτη Rx

    1. Muni RH et al, ASRS, Toronto Aug. 2013

  • Πακοφυςιολογία Αγγειακοφ Οιδιματοσ Ωχράσ 1

    • Αυξημζνη αγγειακή διαπερατότητα

    • Μονοπάτια με/χωρίσ ςυμμετοχή του VEGF

    • Leukostasis

    • Intracellular (Muller cell) swelling

    Aquaporin-4 (AQP4)

    Vehicle - Control Triamcinolone

  • Cellular Activation(RPE, Retinal Müller Glial, Endothelial Cells), MicrogliaResident Macrophages

    Rupture of Ocular Barriers

    Inflammatory cell infiltrationLeakage

    What are the earliest events?

    Πακοφυςιολογία Αγγειακοφ Οιδιματοσ Ωχράσ 2Υπόθεση Behar-Cohen et al

    IBA1 Microglia

    ILM

    INL

    ONL

    Images provided courtesy of Professor Francine Behar-Cohen.1. Xu H, et al. Prog Retin Eye Res 2009;28:348–68.

  • Διαβθτικι Αμφιβλθςτροειδοπάκεια –υςτθματικι Φλεγμονι

    • T1,T2 DM = “Meta-inflammation” i.e. metabolically driven inflammation1

    • Διζγερςη λόγω μεταβολικοφ stress

    • Ζκφραςη πολλαπλών μεςολαβητών φλεγμονήσ (IKK/NFκB)2

    • DCCT data - ↑ baseline hsCRP CSME + ςκληρά εξιδρώματα ωχράσ

    ↑ baseline ICAM 1 εξιδρώματα ωχράσ3

    • Shifts in Th1/Th2 (towards Th2) DME4

    • PO minocycline data – phase 1/2

    n=5, ↑ VA (+4-5 letters), ↓ CFT (-10%), ↓ FA leaks (-30%) at 6 months5

    • Systemic infliximab data6

    1..Hotamisligil GS, Nature 2006;444:860-8672. Ye J, Biochem Biophys Res Commun 2008;374:405-4083. Muni RH et al, JAMA 2013;131(4):514-5214. Itoi K et al, Ophthalmologica 2008;222(4):249-2535. Cukras CA et al, Invest Ophthalmol Vis Sci 2012;53(7):3865-38746. Sfikakis PP et al, Diabetes Care 2010;33(7):1523-1528

  • Διαβθτικι Αμφιβλθςτροειδοπάκεια –Σοπικι Φλεγμονι

    • Τοπική φλεγμονή «Ενιςχυτήσ»

    • Endothelial NO > altered hemodynamics

    • VEGF expression

    • Leukostasis > CAP occlusion, ROS cell death, local amplification of inflammation1

    • Microglial activation + migration (M1>M2 phenotype, aggregation)2

    • Intravitreal triamcinolone data

    • Iluvien data

    • Ozurdex data

    1. Langmann T, J Leuk Biol 2007;81:1345-13512. Xu H, et al. Prog Retin Eye Res 2009;28:348–68

    IBA1 Microglia

    ILM

    INL

    ONL

  • Κορτικοςτεροειδι – Μελζτεσ «απαξίωςθσ» 1DRCRnet ΣΑ vs laser 2+3 yrs1

    • N=840, laser vs 1mgTA vs 4mgTA

    • Aρχικό πλεονζκτημα (4 μήνεσ, 4mg TA)• Yπο-ομάδα αρχικήσ όραςησ 20/200 - 20/320• Επιβράδυνςη εξζλιξησ ΔΑ ςτα 3 ζτη (4mg TA)2

    1. DRCRnet, Arch Ophthalmol 2009;127(3):245-2512. DRCRnet , Arch Ophthalmol 2009;127(12):1566-1571

  • Κορτικοςτεροειδι – Μελζτεσ «απαξίωςθσ» 2DRCRnet ΣΑ vs laser vs ranibizumab 2 yrs1

    • Ψφακία = Πλεονζκτημα ΤΑ + laser Ranibizumab groups

    1. DRCRnet, Ophthalmology 2011 Apr 118(4):609-614

    N=854 N=198 Ψphakic at baseline

  • Koρτικοςτεροειδι - Μελζτεσ «απαξίωςθσ» 3Tριαμςινολόνθ (1mg, 4mg) ςε BRVO

    • Mζςη Δ ςε ΟΟ / 12 μήνεσ = +4.2 letters (SOC) +5.7 (1mg) +4.0 (4mg)

    • SOC = μζςη 1.5 (1.3-1.7) grid laser ςυνεδρίεσ / 12 μήνεσ

    • 1mg = μζςη 2.2 (2.1-2.4) ενζςεισ / 12 μήνεσ

    • 4mg = μζςη 2.1 (2.0-2.3) ενζςεισ / 12 μήνεσ• Σριαμςινολόνθ OXI ΑΝΩΣΕΡΗ του laser – με περιςςότερεσ επιπλοκζσ

  • Οzurdex – Mελζτεσ «κακιζρωςθσ» 1GENEVA BRVO/CRVO1

    Mea

    n B

    CV

    A im

    pro

    vem

    ent

    (no

    . of

    lett

    ers)

    Dex Implant 0.7 mg/ 0.7 mg (n=341)Sham/Dex Implant 0.7 mg (n=327)

    10

    Baseline0

    4

    2

    6

    8

    12

    Days from first dose

    30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

    *

    *

    *

    *

    Sham

    Dex Implant 0.7 mg Dex Implant 0.7 mg/ 0.7 mg

    Sham/Dex Implant 0.7 mg

    Initial treatment

    Re-treatment

    Baseline M12 3 6 9 12

    Mea

    n c

    han

    ge f

    rom

    bas

    elin

    e (l

    ette

    rs)

    -5

    5

    10

    15

    20

    25 CRUISE HORIZON RVO

    Month

    0

    Ranibizumab 0.5 mg

    Ranibizumab 0.3/0.5 mg

    Sham/0.5 mg

    +16.2*+14.9*+9.4*

    +12.0*+8.2*+7.6*

    *p

  • Trials≥15-letter

    gain(% pts)

    ≥15-letter loss

    (% pts)

    Reduction in CRT (%)

    Ocular AEs

    IOP >10mmHg CataractSx IOP >25mmHg

    Querques134.6% CRVO 6.1% CRVO 55.3% CRVO

    0 6.1%28.6% BRVO 0% BRVO 55.9% BRVO

    Augustin251%

    (CRVO + BRVO)NA Reduction

    05.7%

    19.5% (BRVO)

    Pommier355.9% M3

    NA55.2% at M3 6.0%

    NA35.1% M6 28.1% at M6 15.8%

    Dodwell4 NA NA NA27% (CRVO)

    NA0 (BRVO)

    Ozurdex - Μελζτεσ «κακιζρωςθσ» 2Δεδομζνα Επανακεραπείασ

    1. Querques L, et al. Ophthalmologica 2013;229:21–5; 2. Augustin A, et al. EVER Congress 2012; 3. Pommier S and Meyer F. Acta Ophthalmologica, 90: 0. doi: 10.1111/j.1755-3768.2012.S042.x; 4. Dodwell DG, Krimmel DA. ARVO Congress 2012.

  • Ozurdex – Δεδομζνα Επανακεραπείασ 3

    Time (days)

    8.5 months

    5.5 months

    0 50 100 150 200 250 300

    Mean time between 1st and 2nd OZURDEX® injections

    Mean time between 2nd and 3rd Ozurdex® injections

    Loewenstein A. Draft re-treatment proposal presented at COPHy 2013; anticipated publication Ophthalmologica August 2013.

  • Θεραπευτικζσ Επιλογζσ Φλεβικών Θρομβώςεων

    BRVOPhotocoagulation1

    Dexamethasone intravitreal implant 700 μg2

    Ranibizumab3

    Bevacizumab(not licensed)4

    Triamcinolone acetonide (contraindicated)5

    CRVO

    Dexamethasone intravitreal implant 700 μg2

    Ranibizumab3

    Bevacizumab(not licensed)4

    Triamcinolone acetonide (contraindicated)5

    Photocoagulation1*

    *Should be used for the treatment of ischaemia or neovascularisation of the anterior/posterior segment, not recommended for treatment of ME secondary to CRVO.

    Aflibercept(not licensed)6

    Aflibercept

    1. Coscas G, et al. Ophthalmologica 2011;226:4–28; 2. OZURDEX® Summary of Product Characteristics; 3. Lucentis® Prescribing Information; 4. Avastin® Summary of Product Characteristics; 5. KenalogTM Summary of Product Characteristics; 6. Eylea Summary of Product Characteristics.

  • Οzurdex – Θεραπεία 1θσ γραμμισ;

    • Βιοδείκτεσ μονοπατιών «φλεγμονισ»

    SdOCT (υπερανακλαςτικά κοκκία, SRF)

    Moριακοί δείκτεσ (ICAM-1, VEGF, IL6)

    Δημογραφικά δεδομζνα (ηλικία)

    • Bιοδείκτεσ μονοπατιών VEGF

    + FA (perfusion index)

    • Χρονικι εξζλιξθ αγγειακοφ οιδιματοσ

    DME > RVO («διάςπαςη αιματο-αμφιβληςτροειδικοφ φραγμοφ»)

    • Ανάλυςθ αποτελεςματικότθτασ - αςφάλειασ

  • Οzurdex – Θεραπεία 1θσ γραμμισ;

    • Ψευδοφακία

    • Μετά από υαλοειδεκτομι

    • Χωρίσ «προφίλ γλαυκώματοσ»

    • Αντζνδειξθ αντι VEGF αγωγισ

    εγκυμοςφνη, πρόςφατο αγγειακό ςφμβαμα, προφίλ «αγγειακοφ κινδφνου»

    • Χαρακτθριςτικά χρονιότθτασ ι «αντοχισ» ςε αντι VEGF αγωγι

    δεδομζνα sd OCT, oπτική οξφτητα, διάρκεια ςυμπτωμάτων

    • υνυπάρχουςα ατροφία ΜΕ

    GA or at risk for GA

  • υμπεραςματικά

    • φνκετθ πακοφυςιολογία αγγειακοφ οιδιματοσ ωχράσ

    VEGF dependent + independent pathways

    • Nεότερεσ πλατφόρμεσ κορτιηονοκεραπείασ επαναπροςδιορίηουν τον κεραπευτικό τθσ ρόλο

    • Πολλαπλζσ κεραπευτικζσ επιλογζσ > ανάγκθ εξατομικευμζνθσ προςζγγιςθσ βάςει βιοδεικτών – όχι μόνο βάςει ςυγκριτικισ ανάλυςθσ αποτελεςματικότθτασ + αςφάλειασ

  • www.athensvision.gr