BIOXHMEIA, TOMOΣ II – ΠANEΠIΣTHMIAKEΣ EKΔOΣEIΣ KPHTHΣ

ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΩΝ (Systems Biology): Μια δυναμική βιολογική προσέγγιση !!! 1

Kwashiorkor

KwashiorkorKwashiorkor

2

Ο μεταβολισμός αποτελείται από εξαιρετικά διασυνδεόμενες πορείες

Η οξείδωση σακχάρων, λιπών καιλ όζ

πολυσακχαρίτες πρωτείνεςλίπη

λιπαρά οξέα λ όλ αμινοξέα Η οξείδωση σακχάρων, λιπών και

πρωτεινών συγκλίνει στο Ac-CoAπου οξειδώνεται περαιτέρω (K. Krebs - αναπν. αλυσίδα) ΑΤΡ

γλυκόζηγλυκερόλη αμινοξέα

ATP: Σύσπαση μυών, ενεργός μεταφορά, ενίσχυση σημάτων,βιοσυνθέσεις…

πυροσταφυλικόβιοσυνθέσεις…

Η υδρόλυση ενός μορίου ΑΤΡ μεταβάλει το λόγο προιόντα/αντιδρόντα στη κατάσταση ισορροπίας μιας

Ac-CoΑ 6Ρ- Γλυκόζη

5Ρ-πεντόζες στη κατάσταση ισορροπίας μιας συζευγμένης αντίδρασηςκατά μερικές τάξεις μεγέθους

Krebs

5Ρ πεντόζες

Β θέ

H+

Βιοσυνθέσεις

ATPH+

FADH2 NADH ATPΑΤΡ

3

ATP, υδρόλυση δεσμών υψηλής ενέργειας

Ηλεκτροστατικήάπωση

ΔG¨0 = -30.5 ΚJ/mol

ΔG¨0 : πρότυπη μεταβολή ελεύθερης ενέργειας

ΔG¨0 :4

Η μεταβολή ελεύθερης ενέργειας κατά μια χημική αντίδραση είναι η διαφορά ελεύθερης ενέργειας προϊόντων και αντιδρόντων

ΔG = Gproducts - Greactants

DG < 0 αυθόρμητη, εξεργονική αντίδραση

DG > 0 ενδεργονική αντίδραση

DG = 0 η αντίδραση είναι σε ισορροπία

Για την αντίδραση: A + B C + D

ΔG = ΔG’o + RT ln ([C][D] / [A][B])ΔG = ΔG + RT ln ([C][D] / [A][B])

όπου DG’o = -RT ln K η πρότυπη μεταβολή ελ ενέργειας (1Μ pH 7 κλπ)όπου DG = -RT ln Keq η πρότυπη μεταβολή ελ. ενέργειας (1Μ, pH 7 κλπ)

Σε ισορροπία : Keq = [C][D] / [A][B] και επομένως ΔG = 0Σε ισορροπία : Keq [C][D] / [A][B] και επομένως ΔG 0

Κ1 Χ Κ2 5

Σε συζευγμένες ενζυμικές αντιδράσεις οι πρότυπες ελ. ενέργειες προστίθενται

Οι σταθερές ισοροπίαςλλ λ άζπολλαπλασιάζονται

γλυκόλυσηΚεφ. 14, σελ 4226

Μεταβολικές πορείες και θέσεις ελέγχου

Α Γλυκόλυση

λ όζ

Πολυσακχαρίτες

Α. Γλυκόλυση

Γλυκαγόνη(F-6-P)

γλυκόζη

F-6-P

Κινάση : ΦωσφατάσηAφυδρογονάση 3Ρ-γλυκεριναλδεύδης

πυροσταφυλικό

γ ρ ης

γαλακτικόNADHΝΑD+

πυροσταφυλικό

Ac-CoΑ

γαλακτικό

Β. Κύκλος κιτρικού οξέοςKrebs

Η επάρκεια ΑΤΡ αναστέλλει δυο ένζυμα του κύκλου, ισοκιτρική και α-κετογλουταρική αφυδρογονάση

H+ FADH2 NADH ATP

5Ρ πεντόζες7

Γ. Ρύθμιση της πορείας των Ρ-πεντοζών

λ όζ

πολυσακχαρίτεςΝADP+

(G6PD)

γλυκόζη

6Ρ- Γλυκόζη

( )

πυροσταφυλικό 5Ρ-πεντόζες

Ac-CoΑ

Krebs+5P-ριβόζη

NADPH

H+

Βιοσυνθέσεις

5Ρ- Ριβόζη

NADPH

ATPH+

FADH2 NADH ATP

Λιπαρά οξέαNoυκλεοτόδια 8

Δ. Καταβολισμός και σύνθεση λιπαρών οξέων1. Ρύθμιση της μεταφοράς λιπαρώνοξέων στα μιτοχόνδρια

2. Ρύθμιση της πρώτης αντίδρασηςκατά την σύνθεσης λιπαρών οξέων

Ε Σύ θ δόΕ. Σύνθεση και αποικοδόμηση γλυκογόνου Κοκκία γλυκογόνου

στο ήπαρ

Στ. Ρύθμιση της Γλυκονεογένεσης Πορείες πυροσταφυλικού

9

Πορείες που ακολουθεί το πυροσταφυλικό

+ ΝΑD+

γλυκονεογένεση

Οξειδωτική αποκαρβοξυλίωση

β οξείδωση

βιοσύνθεση

β-οξείδωσηΚ. Krebs

εγκέφαλος

ακετοξικό, 3-υδροξυ βουτυρικό 10

Κάθε όργανο έχει μοναδικό μεταβολικό προφίλ

1. Μεταβολικό προφίλ εγκεφάλου1. Μεταβολικό προφίλ εγκεφάλου

Σε φυσιολογική δίαιτα ο εγκέφαλος καταναλώνει γλυκόζη, και αντίθετα με άλλα όργανα εξαρτάται απόλυτα από αυτήν

φυσιολογική δίαιτα γλυκόζη

ασιτίακετονοσώματαόργανα, εξαρτάται απόλυτα από αυτήν

(120g/day, ~ 60% της συνολικής γλυκόζης)

~60-70 % ξοδεύονται στη συντήρηση του

γλυκόζη κετονοσώματα

ηλεκτροχημικού δυναμικού που διαμορφώνει η αντλία Να+, Κ+

Σε ασιτία κετονοσώματα (ακετοξικό 3-

Ac-CoΑ

Σε ασιτία, κετονοσώματα (ακετοξικό, 3-υδροξυ βουτυρικό) από το ήπαρ υποκαθιστούν μερικώς τη γλυκόζη

Krebs

NADH

ATPΥψηλή κατανάλωση γλυκόζης υποδηλώνει νευρική δραστηριότητα Αντλία Να+Κ+

ηλεκτροχημική βαθμίδωσηGLUT311

Η γλυκόζη μεταφέρεται στα εγκεφαλικά κύτταρα με τον μεταφορέα GLUT3

Ο μεταφορέας GLUT3 έχει ΚΜ ~ 1.6 mΜΟ μεταφορέας GLUT3 έχει ΚΜ 1.6 mΜ

Η ενδοκυττάρια συγκέντρωση γλυκόζηςείναι ~ 1mM, και η συγκέντρωση

λά 4 7 M ( 85 /dl)στο πλάσμα ~4.7mM (~85 mg/dl) μετά από ολονύκτια νηστεία.

Εαν η συγκέντρωση στο πλάσμα ελαττωθείη γ ρ η μστα ~2 mM (~40 mg/dl), πλησιάζει την Κmτου GLUT3 ~ 1.6 mΜ), ΚΙΝΔΥΝΟΣ!!!

Η γλυκόζη του αίματος κατανέμεται στα νευρικά κύτταρα μέσω αρτηριολίωνκύτταρα μέσω αρτηριολίων

Μυς 12

2. Μεταβολικό προφίλ των μυών

Τά κύρια καύσιμα των μυών είναι γλυκόζη, λιπαρά οξέα και κετονοσώματα

Αερόβια ηρεμία

Έντονη αναερόβια δραστηριότητραγλυκογόνο κλπ

Η γλυκόζη χρησιμοποιείται σε αιφνίδιαέντονη δραστηριότητρα και μετατρέπεται σε γαλακτικό (αναερόβια καύση)

λιπαρά οξέα,γλυκόζη αίματος, κετονοσώματα

γ υ ογό ο

ATP

Τα λιπαρά οξέα είναι η κύρια πηγή ενέργειας για τους μύες σε ηρεμία, αλλά και κύρια πηγή για τον καρδιακό μυ (αερόβια καύση). ΝΑD+ πυροσταφυλικόγ ρ μ ( ρ β η)

Με εξάιρεση τον καρδιακό μύ, οι μύες αποθηκεύουν γλυκογόνο και περίπου ¾ του

λ ύ λ ό β ί

Ac-CoΑγαλακτικό NADH

συνολικού γλυκογόνου βρίσκεται στους σκελετικούς μύες.

Σε αντίθεση με το ήπαρ, τόσο οι μύες όσο και Krebs

η μ ή ρ, μ ςο εγκέφαλος στερούνται φωσφατάσης της 6-Ρ γλυκόζης και έτσι δεν εξάγουν, αλλά συγκρατουν γλυκόζη NADH ATP

Cori13

Το πυροσταφυλικό που μετατρέπεται σε γαλακτικό μετακινείται στο ήπαρ, όπου αφού οξειδωθεί (πάλι σε πυροσταφυλικό) χρησιμοποιείται στηόπου αφού οξειδωθεί (πάλι σε πυροσταφυλικό) χρησιμοποιείται στη

γλυκονεογένεση

γλυκογονο

Φωσφατάση 6-Ρ γλυκόζης

Ο κύκλος του Cori (Cori cycle) Οι αλληλομετατροπές μεταξύ μυών και ήπατος

Η+ ΝΗ3

Λιπώδης ιστός 14

3. Μεταβολικό προφίλ του λιπώδους ιστού

Α. Τα λιπαρά οξέα συντίθενται στο ήπαρ, ύ λ όλ ξ δ ύεστεροποιούνται με γλυκερόλη και ταξιδεύουν

με τη μορφή τριακυλ-γλυκερολών (TAG) μέσω VLDL (Very Low Density Lipoproteins).

Η πρόσληψη λιπαρών οξέων από τα λιποκύτταρα προϋποθέτει υδρόλυση από Ινσουλινο-επαγόμενη λιπάση.

Άρα η ινσουλίνη ελέγχει την είσοδο λιπαρών οξέων στο λιπώδη ιστό !!

Λιποκύτταρο

αποθήκευση15

3. Μεταβολικό προφίλ του λιπώδους ιστού

Β. Τα λιπαρά οξέα (σε μορφή Ακυλ-CoA) εστεροποιούνται στο λιπώδη ιστό με γλυκερόλη εσ ερο ο ού α σ ο ώδη σ ό με γ υ ερό ηκαι αποθηκεύονται ως TAG δημιουργώντας μια τεράστια δεξαμενή μεταβολικού καυσίμου

Ο TAG λ ύ δ λύΟι TAG στα λιποκύτταρα υδρολύονται και επανεστεροποιούνται διαρκώς

Η 3-Ρ γλυκερόλη προέρχεται από τη γλυκόλυση,γ ρ η ρ ρχ η γ η,άρα ο λιπώδης ιστός χρειάζεται γλυκόζη για να αποθηκεύσει TAG (γλυκονεογένεση ??)

Λιποκύτταροο ύ αρο

απελευθέρωση16

3 Μεταβολικό προφίλ του λιπώδους ιστού3. Μεταβολικό προφίλ του λιπώδους ιστού

Γ. TAG υδρολύονται από επινεφρινο-επαγόμενηλιπάση σε λιπαρά οξέα και γλυκερόλη,

Τα λιπαρά οξέα είτε απελευθερώνονται στο πλάσμα, είτε επανεστεροποιούνται ΕΑΝ υπάρχει επάρκεια 3-Ρ γλυκερόλης

Άρα η συγκέντρωση γλυκόζης στα λιποκύτταρα καθορίζει την απελευθέρωση λιπαρών οξών στη κυκλοφορία !!φ ρ

Ο λιπώδης ιστός δεν είναι απλά αποθηκευτικός ιστός που απελευθερώνει ή αποθηκεύει λιπαρά οξέα ανάλογα με με τις μεταβολικές ανάγκες Λειτουργεί επίσης ως ενδοκρινές όργανο το οποίο εκκρίνειανάλογα με με τις μεταβολικές ανάγκες. Λειτουργεί επίσης ως ενδοκρινές όργανο το οποίο εκκρίνει πεπτιδικές ορμόνες, τις αδιποκύνες (adipocyte hormones).

Νεφροί17

4. Μεταβολικό προφίλ των νεφρών

Παραγωγή ούρων και αποβολή μεταβολικών αποβλήτων

Το ανθρώπινο πλάσμα διηθείται ~60 φορές κάθε ημέρα

Το νερό και τα υδατο-διαλυτά συστατικά πχ η γλυκόζηεπαναπροσροφώνται στα νεφρικά σωληνάρια ρ ρ φ φρ η ρ

Θυμηθείτε: Ο συν-μεταφορέας νατρίου-γλυκόζης εκμεταλλεύεται τη βαθ ίδ ση Να+ (α λία Να+ Κ+) α α ε αφέρε λ όζη σ οβαθμίδωση Να+ (αντλία Να+ Κ+) για να μεταφέρει γλυκόζη στο εσωτερικό του κυττάρου.

Σε παρατεταμένη ασιτία οι νεφροί καθίστανται σημαντική θέση γλυκονεογένεσης και μπορούν να παράγουν μέχρι και το ½ της γλυκόζης του αίματος

ήπαρ18

5. Μεταβολικό προφίλ του ήπατος

Το μεγαλύτερο μέρος των ενώσεων που απορροφώνται από το έντερο (σάκχαρα, ίπη, αμινοξέα) περνούν πρώτα από το ήπαρ, το οποίο προμηθεύει με καύσιμα τα υπόλοιπα όργαναπρομηθεύει με καύσιμα τα υπόλοιπα όργανα (εγκέφαλος, μύες κλπ).

Η γλυκόζη που προσλαμβάνεται -> 6-Ρ γλυκόζη

Το μεγαλύτερο μέρος -> γλυκογόνο

Η περίσσεια -> Ac-CoA -> λιπαρά οξέα TAG VLDL ->Η περίσσεια -> Ac-CoA -> λιπαρά οξέα, TAG, VLDL -> μύες, λιπώδης ιστός, καρδιά

Η γλυκόζη επανασυντίθεται (γλυκονεογένεση) από:

γαλακτικό και αλανίνη (μύες),

Γλυκερόλη (λιπώδης ιστός)

Hepatic Artery

Γλυκερόλη (λιπώδης ιστός)

Γλυκογενετικά αα (τροφές).

ομοιοσταση19

Ομοιόσταση Γλυκόζης

Η πρόσληψη τροφής και η ασιτία προκαλούν συγκεκριμένες μεταβολικές αλλαγές

Κύκλος σίτισης ασιτίας (starved fed cycle)Κύκλος σίτισης-ασιτίας (starved – fed cycle)

1. Μετα-απορροφητική κατάσταση (Postabsorptive state) μετά το δείπνο. 2. Αρχική περίοδος νηστείας (Early fasting state) κατά τη διάρκεια της νύχτας.ρχ ή ρ ς η ς ( y g ) η ρ ης χ ς3. Κατάσταση επανασίτισης (Refed state) μετά το πρωινό γεύμα.

στο αίμα

ΙνσουλίνηΗ ρύθμιση της μεταβολικής ομοιόστασης (διατήρηση σταθερής συγκέντρωσης

γλυκόζης σ

Φυσιολογικά επίπεδα

η( ήρη η ρής γ ρ ηςγλυκόζης στο αίμα) πραγματοποιείται πχ με νευρική σηματοδότηση από τον εγκέφαλο και έκκριση σηματοδοτικών μορίων πχ ορμονών

υγκέντρω

σηΓλυκαγόνη

επίπεδα

Συ

Ινσουλίνη- μετα-απορροφητική20

1. Μετα-απορροφητική κατάσταση - Ινσουλίνη

Η γλυκόζη διεγείρει τη έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του πανγκρέατος πουΗ γλυκόζη διεγείρει τη έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του πανγκρέατος, που σηματοδοτεί τη κατάσταση επάρκειας (fed state) και διεγείρει την αποθήκευσηκαυσίμων με ποικίλους τρόπους:

-> Επάγει τη πρόσληψή γλυκόζης στους μύες, στο λιπώδη ιστό και στο ήπαρ (επαγωγή μεταφορέα GLUT4 και γλυκοκινάσης)

-> Επιταχύνει τη γλυκόλυση και την παραγωγή Ac-CoA στο ήπαρ και τους μυες (ενεργοποίηση PFK και πυροσταφυλικής δευδρογονάσης) ρ φ ής ρ γ ης)

-> Ενεργοποιεί τη σύνθεση γλυκογόνου στους μύες και το ήπαρ (ενεργοποίηση συνθάσης του γλυκογόνου) αναστέλλει την υδρόλυσητου γλυκογόνου), αναστέλλει την υδρόλυση γλυκογόνου (αναστολή φωσφορυλάσης γλυκογόνου), καταστέλλει τη γλυκονεογένεσηστο ήπαρή ρ

-> Αυξάνει τη σύνθεση λιπαρών οξέων στο ήπαρκαι τη σύνθεση TAG στο λιπώδη ιστό (ενεργοποίηση Ac CoA καρβοξυλάσης και

β-πανγκρεατικό κύτταροό ί(ενεργοποίηση Ac-CoA καρβοξυλάσης και

λιποπρωτεινικής λιπάσης)ΑΤΡ –ελεγχόμενος δίαυλος Κ+

Αρχικη περιοδος21

2. Αρχική περίοδος νηστείας (Early fasting state) κατά τη διάρκεια της νύχτας

Η συγκέντρωση γλυκόζης στο αίμα ελαττώνεται προκαλώντας ελάττωση στην έκκριση ινσουλίνης και αύξηση της έκκρισης γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα του πανγκρέατος

Η γλυκαγόνη σηματοδοτεί τη κατάσταση πείνας στοχεύοντας

κυρίως στο ήπαρ :κυρίως στο ήπαρ :

-> ενεργοποιεί την αποικοδόμηση και αναστέλλει τη σύνθεση γλυκογόνου

-> ενεργοποιεί τη γλυκονεογένεση στο ήπαρ => μεγάλες ποσότητες γλυκόζης απελευθερώνονται στη κυκλοφορία για να διατηρήσουν τη συγκέντρωση γλυκόζης στο αίμα σε επαρκή επίπεδα

-> αναστέλλει τη σύνθεση λιπαρών οξέων

επανασίτιση22

3. Περίοδος επανασίτισης (πρωινό γεύμα)- Refed State

Τα λίπη καταβολίζονται όπως και μετά από ένα κανονικό γεύμα.

Η γλυκόζη του αίματος ΔΕΝ απορροφάται από το ήπαρ, αλλά από περιφερειακούς ιστούς. Αντίθετα το ήπαρ συνεχίζει να συνθέτει γλυκόζη αποθηκεύοντας γλυκογόνογλυκόζη αποθηκεύοντας γλυκογόνο.

Εάν το ήπαρ αποθηκεύσει επαρκώς γλυκογόνο και η συγκέντρωση ή ρ η ρ ς γ γ η γ ρ ηγλυκόζης συνεχίζει να αυξάνεται, τότε το ήπαρ αρχίζει να συνθέτει λιπαρά οξέα από την περίσσεια γλυκόζης.

Παρατεταμένη ασιτια23

Παρατεταμένη ασιτία

ακετοξικό, 3-υδροξυ βουτυρικό3 υδροξυ βουτυρικό

Προτεραιότητες: Παροχή επαρκούς γλυκόζης στον εγκέφαλο και προστασία πρωτεϊνών

-Κινητοποίηση TAG του λιπώδους ιστού, γλυκονεογένεση στο ήπαρ, χρησιμοποίηση λιπαρών οξέων από τον μυϊκό ιστό.- Σύνθεση κετονοσωμάτων από το ήπαρ, απελευθέρωση προς εγκέφαλο και καρδιά(μετά από εβδομάδες είναι το κύριο καύσιμο του εγκεφάλου)

- Μετά την εξάντληση των αποθεμάτων TAG αρχίζει αποικοδόμηση πρωτεινών που οδηγεί σε δυσλειτουργία καρδιάς, ήπατος και νεφρών και τελικά στο θάνατοηγ ργ ρ ς, ή ς φρ

Διαβήτης24

Σακχαρώδης διαβήτης -Diabetes Mellitus

Τύπου Ι: Ινσουλινο-εξατώμενος, νεανικός, αυτό-άνοσοςΤύπου ΙΙ: Aνθεκτικότητα στην ινσουλίνη

Χαρακτηρίζεται από:

-> υψηλή συγκέντρωση γλυκόζης στο αίμα που αποβάλλεται στα ούρα-> υψηλή συγκέντρωση γλυκόζης στο αίμα, που αποβάλλεται στα ούρα

-> υπερπαραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ

-> υπο-χρησιμοποίηση γλυκόζης από άλλα όργανα

-> μεταστροφή στη κατανάλωση λιπών παρά υδατανθράκων

-> παραγωγή κετονοσωμάτων και αδυναμία των νεφρών να διατηρούν οξεοβασική ισορροπίαοξεοβασική ισορροπία

->Ελάττωση του pH στο αίμα, αφυδάτωση και κώμα

Λεπτίνη25

Θερμιδική ομοιόσταση και παχυσαρκία - Obesity

Knock out ποντίκι

που στερείται γονιδίου

WT

λεπτίνης

Παχυσαρκία: παράγoντας υψηλού κινδύνου για διαβήτη και καρδιοαγγειακά νοσήματαΠαχυσαρκία: παράγoντας υψηλού κινδύνου για διαβήτη και καρδιοαγγειακά νοσήματα

Αιτία παχυσαρκίας: ---- καταναλώνεται περισσότερη τροφή απ’ ότι χρειάζεται και η περίσσεια αποθηκεύεται ως λίπος …

Λεπτίνη και σωματικό βάρος: Η λεπτίνη παράγεται αναλογικά με τη μάζα του λιπώδους ιστού. Αύξηση του λιπώδους ιστού -> αύξηση λεπτίνης -> ελάττωση όρεξης, ελάττωση σύνθεσης λιπαρών οξέων, και αντιστρόφως …

άσκηση26

Η επιλογή των καυσίμων κατά την άσκηση καθορίζεται από την ένταση και τη διάρκεια της δραστηριότητας. Η ταχύτητα θα εξαρτηθεί από το ρυθμό παραγωγής ATP

1 Αγώνας δρόμου 100μ (Sprint):1. Αγώνας δρόμου 100μ (Sprint): Χρησιμοποιείται το υπάρχον ATP, η αναερόβιαγλυκόλυση του μυικού γλυκογόνου προςγαλακτικό και η φωσφορική κρεατίνη που αναγεννά ATP σε έντονες μυικές συστολέςδιάρκειας 5-6 sec

2 Αγώνας δρόμου 1000μ (Med length sprint):2. Αγώνας δρόμου 1000μ (Med. length sprint): Τελεία οξείδωση μυϊκού γλυκογόνουπρος CO2 (χαμηλότερος ρυθμός παραγωγής ATP)

3. Μαραθώνιος : Τελεία οξείδωση μυϊκού και ηπατικού γλυκογόνου και τελεία οξείδωση λιπαρών οξέων από τον λιπώδη ιστό προς CO2 (ακόμη χαμηλότερος ρυθμός παραγωγής ATP)

Η χαμηλή συγκέντρωση γλυκόζης στο αίμα -> υψηλή γλυκαγόνη / χαμηλή ινσουλίνη -> μετακίνηση λιπαρών οξέων στο μυικό ιστό, β-οξείδωση -> Ac-CoA -> αναστολή Κύκλου Krebs + αναστολή διοχέτευσης γλυκόζης ->διατήρηση γλυκόζης για αναερόβια οξείδωση.

αιθανόλη27

Η αιθανόλη παρεμβαίνει δραστικά στις μεταβολικές διεργασίες του ήπατος

EtOH + NAD+ -> Aκεταλδεύδη + NADH (κυτταροπλασματική αλκοολική δευδρογονάση)

Aκεταλδεύδη + NAD+ -> οξικό + NADH (μιτοχονδριακή δευδρογονάση αλδεύδης)

Οξ ό C A ΑΤΡ λ C A ΑΜΡ ΡΡjΟξικό + CoA +ΑΤΡ -> ακετυλο- CoA +ΑΜΡ + ΡΡj (θειοκινάση)

Ο καταβολισμός EtOH –σε υπερβολικές δόσεις- προκαλεί πολλαπλά μεταβολικάΟ καταβολισμός EtOH σε υπερβολικές δόσεις προκαλεί πολλαπλά μεταβολικά προβλήματα:

Α. Συσσώρευση NADH εις βάρος του NAD+ με αποτέλεσμα:

1. ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΤΗΣ ΟΞΕΙΔΩΣΗΣ ΓΑΛΑΚΤΙΚΟΥ ΣΕ ΠΥΡΟΣΤΑΦΥΛΙΚΟ με συνέπεια:- ΣΥΣΣΩΡΕΥΣΗ ΓΑΛΑΚΤΙΚΟΥ και οξέωση- ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΤΗΣ ΓΛΥΚΟΝΕΟΓΕΝΕΣΗΣ και υπογλυκαιμεία.ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΤΗΣ ΓΛΥΚΟΝΕΟΓΕΝΕΣΗΣ και υπογλυκαιμεία.

2. ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΤΗΣ ΟΞΕΙΔΩΣΗΣ και ΕΠΑΓΩΓΗ ΤΗΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ ΛΙΠΑΡΩΝ ΟΞΕΩΝ ΣΤΟ ΗΠΑΡ με συνέπεια:

ΣΥΣΣΩΡΕΥΣΗ ΤΡΙΑΚΥΛ ΓΛΥΚΕΡΟΛΩΝ (TAG) δ ί ΛΙΠΩΔΕΣ ΗΠΑΡ (f tt- ΣΥΣΣΩΡΕΥΣΗ ΤΡΙΑΚΥΛ-ΓΛΥΚΕΡΟΛΩΝ (TAG) που οδηγεί σε ΛΙΠΩΔΕΣ ΗΠΑΡ (fatty liver) 28

Η αιθανόλη παρεμβαίνει δραστικά στις μεταβολικές διεργασίες του ήπατος

EtOH + NAD+ -> Aκεταλδεύδη + NADH (κυτταροπλασματική αλκοολική δευδρογονάση)

Aκεταλδεύδη + NAD+ -> οξικό + NADH (μιτοχονδριακή δευδρογονάση αλδεύδης)

Οξικό + CoA +ΑΤΡ -> ακετυλο- CoA +ΑΜΡ + ΡΡj (θειοκινάση)

Β. To oξικό οξύ μετατρέπεται σε Acetyl CoA στο ήπαρ. Ομως η περεταίρω αξιοποίηση του Acetyl-CoA στο κύκλο του κιτρικού οξέος παρεμποδίζεται από την υψηλή συγκέντρωση NADH (αναστολή της ισοκιτρικής και α-

λ ή δ ά ) έ ΣΥΣΣΩΡΕΥΣΗκετογλουταρικής αφυδρογονάσης) με συνέπεια τη ΣΥΣΣΩΡΕΥΣΗ ΑΚΕΤΑΛΔΕΥΔΗΣ ΣΤΟ ΗΠΑΡ που αντιδρά και καταστρέφει πρωτεΐνες του ήπατος.

Γ. Η αιθανόλη μεταβολίζεται σε ακεταλδεύδη και οξικό από -και επάγοντας το-μικροσωμικό σύστημα οξείδωσηςαιθανόλης (Ethanol inducible microsomal ethanol-oxidizing system (MEOS), που χρησιμοποιεί το κυτόχρωμα P450 και δ ί λ ύθ ξ δ έ ίζ (f di l )δημιουργεί ελεύθερες οξειδωτικές ρίζες (free oxygen radicals), που καταστρέφουν ιστούς και βιομόρια 29

Δ. To ήπαρ καταστρέφεται !!!

Τ ί δ ά άδΤρία διακριτά στάδια:

- Ανάπτυξη λιπώδους ήπατος Fatty Liver

- Αλκοολική ηπατίτιδα – μερικός κυτταρικός θάνατος

-Κίρρωση μη αναστρέψιμη βλάβη που αναστέλλει πολλές-Κίρρωση, μη αναστρέψιμη βλάβη που αναστέλλει πολλές ηπατικές βιοχημικές λειτουργίες, όπως μετατροπή αμμωνίας σε ουρία. Η αμμωνία είναι τοξική για το νευρικό σύστημα και μπορεί να προκαλέσει κώμα και θάνατο.μπορεί να προκαλέσει κώμα και θάνατο.

Κίρρωση προκαλείται στο 25% των αλκοολικών και 75% των περιπτώσεων κίρρωσης είναι αποτέλεσμα αλκοολισμού.

Μη αλκοολική κίρρωση προκαλείται από Ιικής αιτιολογίας ηπατίτιδα.

30

ΑσκήσειςStryer Σελ. 9737, 8, 9, 12

Lehninger Kεφ. 234, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13.

31

Kwashiorkor

The name is derived from one of the languages of coastal Ghana translated literally "first second"The name is derived from one of the languages of coastal Ghana, translated literally first-second , and means "rejected one", reflecting the development of the condition in the older child who has been

weaned from the breast, often as the result of the birth of a sibling.

Kwashiorkor

Nigerian relief camps during the Nigerian–Biafran War 32

BIOXHMEIA, TOMOΣ II – ΠANEΠIΣTHMIAKEΣ EKΔOΣEIΣ KPHTHΣ

33

BIOXHMEIA, TOMOΣ II – ΠANEΠIΣTHMIAKEΣ EKΔOΣEIΣ KPHTHΣ

34

BIOXHMEIA, TOMOΣ II – ΠANEΠIΣTHMIAKEΣ EKΔOΣEIΣ KPHTHΣ

35

BIOXHMEIA, TOMOΣ II – ΠANEΠIΣTHMIAKEΣ EKΔOΣEIΣ KPHTHΣ

36

BIOXHMEIA, TOMOΣ II – ΠANEΠIΣTHMIAKEΣ EKΔOΣEIΣ KPHTHΣ

37

Obese People Produce More Heat

Body can deal with excess calories:

1. Storage

2. Extra exercise

3. Production of heat

3838

Ρύθμιση της ενζυμικής λειτουργικότητας μέσω αντιστρεπτής μ η ης ζ μ ής ργ η ς μ ρ ήςομοιοπολικής τροποποίησης (φωσφορυλίωση, αδενυλίωση)

39