Ανιδιαβηική αγωγή με DPPIV.static.livemedia.gr/emedip/documents/al15264_us63...Η...

Αντιδιαβητική αγωγή με DPPIV.Ιδιαίτερα χαρακτηριστικά και ιδιότητες

της λιναγλιπτίνης.

Δ.Σκούτας

Ειδικός Παθολόγος-Διαβητολόγος

Διδάκτωρ Ιατρικής Σχολής ΔΠΘ

Αναστολείς DPPIV

Οι αναστολείς των DPPIV ενισχύουν την δράση της ινκρετίνης

Λιναγλιπτίνη

Η λιναγλιπτίνη είναι ένας αναστολέας του ενζύμου DPP-4 ενός ενζύμου το οποίο εμπλέκεται στην απενεργοποίηση των

ινκρετινών ορμονών GLP-1 και GIP(παρόμοιο με τη γλυκαγόνηπεπτίδιο-1, γλυκοζοεξαρτώμενο ινσουλινοτροπικό πολυπεπτίδιο).

Η λιναγλιπτίνη αυξάνει γλυκοζοεξαρτώμενα την έκκριση της ινσουλίνης και μειώνει την έκκριση της γλυκαγόνης κι έτσι οδηγεί σε συνολική βελτίωση της ομοιόστασης της γλυκόζης.

Η λιναγλιπτίνη δεσμεύεται εκλεκτικά στο DPP-4 και επιδεικνύει >10.000 φορές εκλεκτικότητα έναντι της δραστικότητας των DPP-8 ή DPP-9 in vitro.

Δεν αποτελεί υπόστρωμα για το κυτόχρωμα P450 και συνεπώς παρουσιάζει μικρό κίνδυνο φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων.


Μετά από του στόματος χορήγηση δόσης 5 mg σε υγιείς εθελοντές ή ασθενείς, η λιναγλιπτίνηαπορροφήθηκε ταχέως, με μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος (διάμεση τιμή Tmax) να λαμβάνουν χώρα 1.5 ώρα μετά τη χορήγηση της δόσης.

Ο αποτελεσματικός χρόνος ημιζωής για

συσσώρευση της λιναγλιπτίνης, όπως προσδιορίσθηκε με από του στόματος χορήγηση πολλαπλών

δόσεων 5 mg λιναγλιπτίνης, είναι περίπου 12 ώρες.

Είναι όλοι οι DPPIV ίδιοι?

Φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά των αναστολέων DDPIV

Source: Adapted from Heise et al., Diabetes Obes Metab. 2009;11(8):786–94

Η Linagliptin παρέχει αναστολή του DPP-4 που διαρκεί, στους ασθενείς με ΣΔτ2

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Αναστολή DPP-4 %

Οι συγκεντρώσεις πλάσματος στη σταθερή κατάσταση επιτυγχάνονται με την 3η χορήγηση λιναγλιπτίνης 5mg, παρέχοντας αναστολή του DPP-4 >91% στα μέγιστα επίπεδα

Χρόνος μετά τη χορήγηση [h]Σταθερή κατάσταση λιναγλιπτίνης 5 mgάπαξ ημερησίως, από του στόματος χορήγηση

Χορήγησηlinagliptin 5 mg

Χορήγησηlinagliptin 5

mg

~ 5% της από του στόματος χορηγούμενης λιναγλιπτίνης απεκκρίνεται μέσω των νεφρών

Η μεγαλύτερη ποσότητα της λιναγλιπτίνης απεκκρίνεται αμετάβλητη από τη χολή και το γαστρεντερικό

Μεταβολισμός:

~90 % μεταφέρεται αμετάβλητη

~10% (ανενεργό) μεταβολίτης

~ 95% της από του στόματος χορηγούμενης λιναγλιπτίνης απεκκρίνεται μέσω χολής και GI

Απέκκριση1:

~95% συνδεδεμένο σε πρωτεϊνες πλάσματος(ουσιαστικά στο DPP-4)

Απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα:~30%, με ή χωρίς τροφή

Λήψη δισκίου: 5 mg QD, ανεξάρτητα τροφής

Απορρόφηση:

Η λιναγλιπτίνη απεκκρίνεται κυρίως μέσω της χολής

DPPIV Inhibitors

Sitagliptin Saxagliptin Vildagliptin Alogliptin Linagliptin

GFR >50 100mg/d 5mg/d 100mg/d 25mg/d 5mg/d

GFR 30-50 50mg/d 2.5mg/d 50mg/d 12.5mg/d 5mg/d

GFR <30 25mg/d 2.5mg/d 50mg/d 6.25mg/d 5mg/d

Η Λιναγλιπτίνη ως μονοθεραπεία

Πηγή: Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:258–267.

Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της λιναγλιπτίνης έναντι

εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με ανεπαρκή

γλυκαιμικό έλεγχο - μονοθεραπεία

Η Λιναγλιπτίνη μειώνει σημαντικά την HbA1c στη μονοθεραπεία

Σημείωση: Αρχική HbA1c: 8.0% ομάδα λιναγλιπτίνης ; 8.0% ομάδα placebo;FAS LOCF.


Προσαρμοσμένη HbA1c (%) μέση (SE)

Εβδομάδα 6 Εβδομάδα 12 Εβδομάδα 18 Εβδομάδα 24Αρχική κατάσταση

0.69%

Η Λιναγλιπτίνη έδειξε μία συνεχή, προσαρμοσμένη προς το εικονικό φάρμακο μεταβολή της

HbA1c στο χρόνο, –0.46% στις 6 εβδομάδες, –0.70% στις 24 εβδομάδες (και για τις δύο τιμές,

p < 0.0001)

7,0

7,5

8,0

8,5Placebo (n = 163)

Λιναγλιπτίνη (n = 333)

–0.57 –0.55–0.71

–1.01

-1,2

-1,0

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

Μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με υψηλότερες αρχικές τιμές HbA1c

Διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο, προσαρμοσμένη HbA1c (%) μέση (SE) μεταβολή από την αρχική τιμή την εβδομάδα 24

n

Αρχική

HbA1c

70 99 55109

*** **

***

***

** p = 0.0049; *** p = 0.0001.


8.0 to < 9.0%7.5 to < 8%< 7.5% ≥ 9.0%

Η Λιναγλιπτίνη μειώνει σημαντικά την FPG

Αρχικής κατάστασης FPG: 163.86 mg/dL ομάδα λιναγλιπτίνης; 165.72 mg/dL ομάδα placebo;FAS, LOCF.

Πηγή: Del Prato S, et al. ADA 2010, Abstract 695-P; Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:258–267.

Προσαρμοσμένη FPG (mg/dL) μέση (SE)


–23.3mg/dL

Η διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο μεταβολή της FPG για τη λιναγλιπτίνη

στις 24 εβδομάδες ήταν –23.3 mg/dL (p < 0.0001)

150

160

170

180

190Placebo (n = 149)


25,0

–33.5

–58.4

-80

-60

-40

-20

0

20

40

Placebo n = 29 Λιναγλιπτίνη n = 73 Διορθωμένη προς placebo n = 73

Η Λιναγλιπτίνη μειώνει σημαντικά τα επίπεδα 2hPPG ως μονοθεραπεία

Διορθωμένη προς placebo, προσαρμοσμένη μέση (SE) μεταβολή 2hPPG (mg/dL) από αρχική κατάσταση στις 24 εβδομάδες

***

Αρχική 2hPPG: 258.00 mg/dL ομάδα λιναγλιπτίνης; 243.75 mg/dL ομάδα placebo;


Η μέση μεταβολή από την αρχική κατάσταση της 2hPPG (μεταγευματική

γλυκόζη) για τη λιναγλιπτίνη στις 24 εβδομάδες–58.4 mg/dL

(*** p < 0.0001) έναντι placebo

Η Λιναγλιπτίνη βελτιώνει σημαντικά τη λειτουργία των β-κυττάρων στη μονοθεραπεία

1. Όλα τα δεδομένα ως προσαρμοσμένη προς το εικονικό φάρμακο μέση διαφορά ± SE. Μεταβολή από την αρχική τιμή στην εβδομάδα 24, FAS OC.2. Λιναγλιπτίνη n = 157 (αρχική 66.9 mU/mmol); Placebo n = 57 (αρχική 62.3 mU/mmol).

3. Λιναγλιπτίνη n =142 (baseline 0.20); Placebo n = 47 (αρχική 0.18).4. Σχετική μεταβολή με τη λιναγλιπτίνη (διορθωμένη προς εικονικό φάρμακο) σε σύγκριση με την αρχική τιμή.


Επίδραση μονοθεραπείας με λιναγλιπτίνη

στο HOMA-%B2

Επίδραση μονοθεραπείας με λιναγλιπτίνη

στο λόγο proinsulin: insulin3

Η Λιναγλιπτίνη 5 mg βελτιώνει τη λειτουργία των β-κυττάρων και το λόγο proinsulin:insulin μετά από 24 εβδομάδες1

Διο

ρθω

μέν

η π

ρο

ς τ

ο p

lac

eb

o

πρ

οσ

αρ

μο

σμ

ένη

μέσ

η μ

ετα

βο

λή

στο

HO

MA

-%B

[m

U/m

mo

l] α

πό

τη

ν α

ρχ

ική

κα

τάσ

τασ

η σ

την ε

βδ

ομ

άδ

α 2

4

Λιναγλιπτίνη: +5.0 mU/mmol

Placebo: –17.2 mU/mmol

33% βελτίωση του HOMA-%B4 20% μείωση του λόγου proinsulin:insulin4

Διο

ρθω

μέν

η π

ρο

ς τ

ο p

lac

eb

o

πρ

οσ

αρ

μο

σμ

ένη

μέσ

η μ

ετα

βο

λή

στο

λό

γο

pro

ins

uli

n:i

nsu

lin

απ

ό

την α

ρχ

ική

κα

τάσ

τασ

η σ

την

εβ

δο

μά

δα

24 -

134.0

p < 0.05

Λιναγλιπτίνη: –0.02

Placebo: +0.02

p < 0.05

0

5

10

15

20

25

30

35

22.2

-0,06

-0,05

-0,04

-0,03

-0,02

-0,01

0

+0,01

-0.04

Η Λιναγλιπτίνη ως προσθήκη στη μετφορμίνη

Πηγή: Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65–74.

Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της λιναγλιπτίνης έναντι του

εικονικού φαρμάκου ως προσθήκη σε θεραπεία μετφορμίνης σε

ασθενείς με ΣΔτ2

Προσθήκη Λιναγλιπτίνης σε Μετφορμίνη


Η Λιναγλιπτίνη μειώνει σημαντικά την HbA1c ως επιπρόσθετη αγωγή στη μετφορμίνη

Σημείωση: ΑρχικήHbA1c: 8.09% ομάδα λιναγλιπτίνης; 8.02% ομάδα εικονικού φαρμάκου; FAS LOCF.


Προσαρμοσμένη HbA1c (%), μέση (SE)


-0.64%

Σημαντική διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο βελτίωση της μέσης HbA1c

παρατηρήθηκε την εβδομάδα 24 με θεραπεία με λιναγλιπτίνη (p < 0.0001)

7,0

7,5

8,0

8,5Placebo (n = 175)

Λιναγλιπτίνη 5 mg + Μετφορμίνη (n = 513)

–0.60 –0.57–0.70 –0.72

-1,0

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

Η Λιναγλιπτίνη ως προσθήκη στη Μετφορμίνη: Μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με υψηλότερη αρχική τιμή HbA1c

8.0–9.0%7.5–8%7.5%

Διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο, προσαρμοσμένη HbA1c (%), μέση (SE) μεταβολή από την αρχική κατάσταση την εβδομάδα 24

n

≥ 9.0%Αρχική

HbA1c

129 160 96128

*** ***

*** ***


***p < 0.0001

Η Λιναγλιπτίνη μειώνει σημαντικά την FPG ως αγωγή προσθήκης σε μετφορμίνη

Σημείωση: Αρχική FPG: 169.6 mg/dL ομάδα λιναγλιπτίνης; 166.4 mg/dL ομάδα placeboFAS LOCF.


Προσαρμοσμένη FPG (mg/dL), μέση (SE)


–21.1mg/dL

Σημαντική διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο βελτίωση στη μέση FPG

παρατηρήθηκε την εβδομάδα 24 μετά από αγωγή με λιναγλιπτίνη (p < 0.0001)

150

160

170

180Placebo (n = 175)


18,3

–48.9–67.1

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

40

Μετφορμίνη + Placebo Λιναγλιπτίνη 5 mg + Μετφορμίνη

Διορθωμένη προς το placebo n = 78

Η Λιναγλιπτίνη μειώνει σημαντικά την 2hPPG ως προσθήκη στη μετφορμίνη

Σημείωση: Αρχική 2hPPG: 269.89 mg/dL ομάδα λιναγλιπτίνης; 274.48 mg/dL ομάδα placebo;


Διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο, προσαρμοσμένη μέση μεταβολή της 2hPPG (mg/dL)από την αρχική κατάσταση την εβδομάδα 24

Μέση μεταβολή από την αρχική κατάσταση της 2hPPG στην ομάδα λιναγλιπτίνης

την 24η εβδομάδα –58.4 mg/dL (***p < 0.0001) έναντι placebo

***

Ασφάλεια και ανεκτικότητα


Επεισόδια υπογλυκαιμίας αναφέρθηκαν σε:

– Πέντε ασθενείς (2.8%) στην ομάδα placebo + μετφορμίνη

– Τρεις ασθενείς (0.6%) στην ομάδα λιναγλιπτίνη + μετφορμίνη

– Στην ομάδα λιναγλιπτίνη + μετφορμίνη, 2 από τα συμβάντα θεωρήθηκαν ως σχετιζόμενα με την αγωγή από τους ερευνητές

– Χωρίς πολύ σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια

Σωματικό βάρος: Η μεταβολή από την αρχική κατάσταση την 24η εβδομάδα ήταν παρόμοια μεταξύ των 2 ομάδων θεραπείας (–0.5 kg placebo; –0.4 kg λιναγλιπτίνη)

Η Λιναγλιπτίνη ως προσθήκη σε Μετφορμίνη(ΜΕΤ) και Σουλφονυλουρία (SU)

Πηγή: Owens DR, et al. Diabet Med. 2011;28:1352–1361.

Linagliptin in combination with metformin and a sulphonylurea in

Type 2 Diabetes

Η Λιναγλιπτίνη σημαντικά μειώνει την HbA1c όταν προστεθεί σε ΜΕΤ + SU

Σημείωση: Αρχική HbA1c: 8.1% ομάδα λιναγλιπτίνης; 8.1% ομάδα placebo; FAS LOCF; To μοντέλο συμπεριλαμβάνει θεραπείας και αρχικής κατάστασης HbA1c.


Προσαρμοσμένη HbA1c (%), μέση μεταβολή (SE)


–0.6%

Σημαντική, προσαρμοσμένη προς το εικονικό φάρμακο βελτίωση στη μέση HbA1c

–0.6% παρατηρήθηκε την εβδομάδα 24 με θεραπεία με λιναγλιπτίνη (p < 0.0001)

-1,0

-0,5

0,0Placebo + MET + SU (n = 262)

Λιναγλιπτίνη 5 mg + MET + SU (n = 778)

Η μείωση της HbA1c με τη λιναγλιπτίνη όταν πρστίθεται σε MET + SU είναι μεγαλύτερη σε πτωχά ελεγχόμενους ασθενείς1

8.0 to < 9.0%7.5 to < 8%< 7.5%

Προσαρμοσμένη HbA1C (%), μέση μεταβολή (SE) από την αρχική κατάσταση την εβδομάδα 24

n

≥ 9.0%

Αρχική

HbA1c

176 53 169 95 297 48 13666

***

*

***

***

* p < 0.05; *** p< 0.0001.

1. Ασθενείς με αρχική HbA1c ≥ 9%.


Μείωση μέχρι –1.2% HbA1c από την αρχική κατάσταση την

εβδομάδα 24 (p < 0.0001)

0,3

–0.2 –0.2–0.4–0.3

–0.5

–0.9

–1.2

-1,20

-1,00

-0,80

-0,60

-0,40

-0,20

0,00

0,20

0,40Placebo + MET + SU

Linagliptin 5 mg + MET + SU

Ασφάλεια και ανεκτικότητα

1. Απαραίτητη η βοήθεια άλλου ατόμου να χορηγήσει υδατάνθρακες, γλυκαγόνη ή άλλους τρόπους ανάνηψης.


ΑΕ σχετιζόμενες με υπογλυκαιμία συνέβησαν σε 22.7% και 14.8% των ασθενών όπου λάμβαναν linagliptin και placebo όταν προστέθηκε σε μετφορμίνη και σουλφονυλουρία, αντίστοιχα.

– Σοβαρή1 υπογλυκαιμία ήταν λιγότερο συχνή στην ομάδα λιναγλιπτίνης από την ομάδα placebo (2.7% έναντι 4.8% των ασθενών που είχαν ένα υπογλυκαιμικό επεισόδιο, αντίστοιχα)

Συμπτωματική υπογλυκαιμία συνέβη σε 16.7% και 10.3% των ομάδων λιναγλιπτίνης και placebo, αντίστοιχα

Σωματικό βάρος και περιφέρεια μέσης: χωρίς σημαντικές μεταβολές με οποιαδήποτε αγωγή

Η Λιναγλιπτίνη έναντι εικονικού φαρμάκου σε υπόβαθρο ινσουλίνης σε 52 εβδομάδες

Πηγή: Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013;36:3875–3881.

Placebo-controlled study investigating the efficacy and safety

of linagliptin on 24-week stable basal insulin background

followed by 28-week free insulin titration period

Σχεδιασμός μελέτης

1. 2 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν δεν έλαβαν αγωγή: Θεραπευμένη ομάδα, n = 1261.2. Ορισμός σταθερής: μεταβολή < 10% της δόσης της ινσουλίνης στην αρχική κατάσταση.

Πηγή: Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013;36:3875–3881. .

Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της Λιναγλιπτίνης σε 1 έτος σε ασθενείς με ΣΔτ2 που δεν ελέγχονται

επαρκώς με βασική ινσουλίνη με ή χωρίς από του στόματος υπογλυκαιμικά δισκία

Ασθενείς που έχουν λάβει σταθερές δόσεις βασικής ινσουλίνης ±μετφορμίνης ± πιογλιταζόνη

Placebo

run-in (2

εβδομάδες)

Αξιολόγηση

καταλληλότητας

Αποκλείστηκαν:

n = 585

Αξιολόγηση

καταλληλότητας

Εντάχθηκαν:

n = 1,848

Τυ

χα

ιοπ

οίη

ση

(n =

1,2

63

)1

Διάρκεια θεραπείας: ≥ 52 εβδομάδες = 24-εβδομάδα σταθερή δόση ινσουλίνης2

+ ≥ 28-εβδομάδα ελεύθερη τιτλοποίηση ινσουλίνης (στόχος FPG 110 mg/dl)

Κύρ

ιο τ

ελικ

ό σ

ημ

είο α

ποτε

λεσ

αμ

τικότη

τας


5 mg qd

n = 631

Placebo

qd

n = 630

24-

εβδομάδα

Κύρ

ιο τ

ελικ

ό σ

ημ

είο α

σφ

άλει

ας


5 mg qd

n = 631

Placebo

qd

n = 630

28-

εβδομάδα

0.07

-0.58 -0.65-0,8

-0,7

-0,6

-0,5

-0,4

-0,3

-0,2

-0,1

0

0,1

0,2

Η Λιναγλιπτίνη μείωσε σημαντική την HbA1c μετά από 24 εβδομάδες (κύριο τελικό σημείο) σε ασθενείς υπό σταθερή δόση βασικής ινσουλίνης

FAS,; LOCF, μεταβολή από την αρχική κατάσταση HbA1c την εβδομάδα 24, κύριο τελικό σημείο.1. Το μοντέλο περιλαμβάνει τη θεραπεία, την αρχική HbA1c, νεφρική λειτουργία, παράλληλη από του στόματος αντιδιαβητική αγωγή

2. Οι αναλύσεις ευαισθησίας έδωσαν παρόμοια αποτελέσματα. Πηγή: Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013;36:3875–3881. Συμπληρωματικό υλικό.

8.29 ± 0.03 8.31 ± 0.03

Προσαρμοσμένη1 μέση (SE) HbA1c (%), Εβδομάδα 24 FAS (LOCF)

Placebo Λιναγλιπτίνη

Διορθωμένη προς

το εικονικό φάρμακο

Λιναγλιπτίνη2

n =

Αρχική κατάστασηHbA1c, %

617 618

p < 0.0001

-0,8

-0,7

-0,6

-0,5

-0,4

-0,3

-0,2

-0,1

0,0

0,1

Placebo

Linagliptin

Η Λιναγλιπτίνη μείωσε την HbA1c μετά από 24 εβδομάδες (κύριο τελικό σημείο) και διατήρησε τη μείωση στην περίοδο ελεύθερης τιτλοποίησης της ινσουλίνης

FAS.


Εβδομάδες θεραπείας

Μέση (SE) μεταβολή στη HbA1c στο χρόνο; Ποσοστό, FAS (OC)

Placebo, n 617 606 565 537 493 440 370 301 163 76

Linagliptin, n 618 611 593 568 527 496 426 386 233 122

Σταθερή δόσηινσουλίνης

Ελεύθερη δόσηινσουλίνης

0 6 12 18 24 32 40 52 64 76

Στη μελέτη, η προσθήκη της λιναγλιπτίνης στην ινσουλίνη, δεν σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας

ΑΣ, ανεπιθύμητα συμβάντα ; TS, θεραπευμένη ομάδα (treated set).


Ασθενείς με οριζόμενα από τον

ερευνητή ΑΣ

% ασθενών την εβδομάδα 52 (TS)

Ασθενείς με οριζόμενα από τον

ερευνητή ΑΣ

% ασθενών την εβδομάδα 24 (TS)

Ο καλύτερος γλυκαιμικός έλεγχος με τη λιναγλιπτίνη, δεν αυξάνει τον κίνδυνο

υπογλυκαιμίας

23.2% 22.2%

0

20

40

Placebo Linagliptin

32.9% 31.4%

0

20

40

Placebo Linagliptin

Ασθενείς, n 630 631 630 631

Λιναγλιπτίνη versus Γλιμεπιρίδη σε έδαφος μετφορμίνης

Πηγή: Gallwitz B, et al. Lancet. 2012;380:475–483.36

H2H study linagliptin

versus glimepiride on metformin background over 2 years

Στην ομάδα πλήρους ανάλυσης, (FAS), η μη-κατωτερότητα της λιναγλιπτίνης VS της γλιμπερίδης, επετεύχθη1 (1/2)

Σημείωση: Ποσοστό ασθενών που επιτυγχάνουν στόχο HbA1c < 7% μετά από 104 εβδομάδες θεραπείας.(FAS, δεν ολκλήρωσαν – θεωρούνται αποτυχία): λιναγλιπτίνη + μετφορμίνη 30%, γλιμεπιρίδη + μετφορμίνη 35%.

1. Μη-κατωτερότητα στο αποτέλεσμα της θεραπείας έχει υπολογιστεί βάσει ενός προκαθορισμένου περιθωρίου HbA1c 0.35%; p = 0.0012.2. Το μοντέλο συμπεριλαμβάνει θεραπεία, αρχική κατάσταση HbA1c και προηγούμενη αντιδιαβητική αγωγή.

Πηγή: Προσαρμογή από Gallwitz B, et al. Lancet. 2012;380:475–483.

HbA1c, %

Λιναγλιπτίνη + Μετφορμίνη (n = 764)

Διαφορά στην

προσαρμοσμένη μέση

μεταβολή

[97.5% CI]

0.20 [0.09, 0.30]1

Γλιμεπιρίδη + Μετφορμίνη (n = 755)

Αρχική

7.69 ± 0.03

7.69 ± 0.03

Προσαρμοσμένη2 μέση

μεταβολή

–0.16

–0.36

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 105

6.5

6.0

Διάρκεια θεραπείας (εβδομάδες)

7.5

7.0

8.0

Προσαρμοσμένη1 μέση (SE) HbA1c (%), FAS (LOCF) Λιναγλιπτίνη Γλιμεπιρίδη

Στην ομάδα πλήρους ανάλυσης, (FAS), η μη-κατωτερότητα της λιναγλιπτίνης VS της γλιμεπιρίδης, επετεύχθη1 (2/2)

Σημείωση: Ποσοστό ασθενών που επιτυγχάνουν στόχο HbA1c < 7% μετά από 104 εβδομάδες θεραπείας.(FAS, δεν ολκλήρωσαν – θεωρούνται αποτυχία): λιναγλιπτίνη + μετφορμίνη 30%, γλιμεπιρίδη + μετφορμίνη 35%.

1. Μη-κατωτερότητα στο αποτέλεσμα της θεραπείας έχει υπολογιστεί βάσει ενός προκαθορισμένου περιθωρίου HbA1c 0.35%; p = 0.0012.2. Το μοντέλο συμπεριλαμβάνει θεραπεία, αρχική κατάσταση HbA1c και προηγούμενη αντιδιαβητική αγωγή.

Πηγή: Προσαρμογή από Gallwitz B, et al. Lancet. 2012;380:475–483.

Λιναγλιπτίνη Γλιμεπιρίδη

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 105

Λιναγλιπτίνη + Μετφορμίνη (n = 764)

Διαφορά από την

προσαρμοσμένη μέση

[97.5% CI]

Γλιμεπιρίδη + Μετφορμίνη (n = 755)

Αρχική

7.69 ± 0.03

7.69 ± 0.03

Προσαρμοσμένη2

μέση μεταβολή

–0.16

–0.36

Διάρκεια θεραπείας Εβδομάδες

Αλλαγή από την προσαρμοσμένη1 μέση (SE) HbA1c από την αρχική κατάσταση (%), FAS (LOCF)

0.20 [0.09, 0.30]1

HbA1c, %

Ανάλογα με την ομάδα ανάλυσης, η λιναγλιπτίνη πετυχαίνει σε 30–76% των ασθενών τον στόχο (HbA1c < 7%

μετά από 2 έτη)

1. Noncompleters considered failure (NCF): Τιμές μετά την έναρξη της θεραπείας διάσωσης καταλογίζονται ως αποτυχία –η πλέον συντηρητική προσέγγιση διαχείρισης απόντων δεδομένων.

2. Πηγή: Gallwitz B, et al. Lancet. 2012;380:475–483.

76 76

0

20

40

60

80

100

ΛιναγλιπτίνηΓλιμεπιρίδη

233271Ασθενείς, n

35 30

0

20

40

60

80

100


764755

Ποσοστό ασθενών που

πετυχαίνουν στόχο HbA1c < 7%

Ασθενείς (%) την εβδομάδα 104:

FAS (NCF)1

Ποσοστό ασθενών που

πετυχαίνουν στόχο HbA1c < 7%

Ασθενείς (%) την εβδομάδα 104:

Ομάδα που ολοκλήρωσαν

Σημαντική σχετική μείωση βάρους και μικρότερη επίπτωση της υπογλυκαιμίας με τη λιναγλιπτίνη σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη

1. Το μοντέλο συμπεριλαμβάνει αρχική HbA1c, αρχικό βάρος, αριθμό προηγούμενων από του στόματος αντιδιαβητικών δισκίων και θεραπεία.2. Γλυκαιμικό επεισόδιο οριζόμενο ως γλυκόζη πλάσματος ≤ 70 mg/dL; 3. Συμβάν που χρήζει βοήθεια από άλλο άτομο να χορηγήσει

υδατάνθρακες, γλυκαγόνο ή άλλα μέσα ανάνηψης.

Πηγή: Gallwitz B, et al. Lancet. 2012;380:475–483.

Προσαρμοσμένη1 μέση μεταβολή στο σωματικό βάρος από

την αρχική κατάσταση ± SE

Kg - FAS (LOCF)

0

10

20

30

40

50


Ασθενείς με σοβαρό

υπογλυκαιμικό επεισόδιο3

(% ασθενών με υπογλυκαιμία)

1 (2)12 (4)

Επίπτωση υπογλυκαιμίας2

Ασθενείς (%): Θεραπευμένη ομάδα

58 (7)280 (36)Αριθμός ασθενών με

υπογλυκαιμία (% συνόλου)

776775Αριθμός ασθενών

Σημαντική σχετική απώλεια βάρους με τη

λιναγλιπτίνη σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη

(p < 0.0001)

Σημαντικά μικρότερη επίπτωση υπογλυκαιμίας με

τη λιναγλιπτίνη σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη

(p < 0.0001)

4.8x

μικρότερη1,3

–1.4

-2

-2

-1

-1

0

1

1

2


–2.7 kg

Ο αριθμός των ασθενών που ανέφεραν τουλάχιστον ένα υπογλυκαιμικό επεισόδιο ήταν μικρότερος με τη λιναγλιπτίνη

1. Θεραπευμένη ομάδα: Λιναγλιπτίνη και μετφορμίνη, n = 775; Γλιμεπιρίδη και μετφορμίνη, n = 776.2. Υπολυκαιμικό επεισόδιο οριζόμενο ως γλυκόζη πλάσματος ≤ 70 mg/dL); Σοβαρό υπογλυκαιμικό επεισόδιο: Συμβάν που χρήζει βοήθεια

από άλλο άτομο να χορηγήσει υδατάνθρακες, γλυκαγόνο ή άλλα μέσα ανάνηψης.Πηγή: Gallwitz B, et al. Lancet. 2012;380:475–483.

Οριζόμενη από τον ερευνητή υπογλυκαιμία2: Λιναγλιπτίνη 7% και Γλιμεπιρίδη 36%

Ασθενείς με σοβαρή υπογλυκαιμία2: Λιναγλιπτίνη 1 και Γλιμεπιρίδη 12

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Ποσοστό ασθενών με υπογλυκαιμία (%)

Γλιμεπιρίδη Λιναγλιπτίνη

% ασθενών με 1

υπογλυκαιμικό συμβάν

% ασθενών με ≥ 4

υπογλυκαιμικά συμβάντα

% ασθενών με 2–3

υπογλυκαιμικά συμβάντα

p < 0.0001

Συχνότητα υπογλυκαιμίας: Θεραπευμένη ομάδα1

Επιπτώσεις υπογλυκαιμίας

• Hospital admissions:– In a prospective study1 of well-controlled elderly T2D

patients, 25% of hospital admissions for diabetes were for severe hypos

• Increased mortality:

– 9% in a study2 of severe SU-associated hypoglycaemia

– 4-10% of deaths of patients with type 1 diabetes

• Road accidents caused by hypos3:– 45 serious events per month

1. Diab Nutr Metab 2004;17(1):23-26.2. Horm Metab Res Suppl 1985;15:105-111.

3. BMJ 2006;332:812.

1. Diab Nutr Metab 2004;17(1):23-26.2. Horm Metab Res Suppl 1985;15:105-111.

3. BMJ 2006;332:812

Ο φόβος της υπογλυκαιμίας έχει και τις ανάλογες συνέπειες…..στονασθενή

Leiter et al. Can J Diabetes 2005;29:186–92

Total patient sample, n=335 (type 1 diabetes, n=202; type 2 diabetes, n=133)

• Many patients are willing to accept suboptimal glycaemic control in an effort to avoid further hypoglycaemic events and modify insulin dose

Many patients decrease their insulin dose following a hypoglycaemic event1

Type 1 diabetesType 2 diabetes

Non-severe episodes Severe episodes

Patients modifying insulin

dose (%)

Ο φόβος της υπογλυκαιμίας έχει και τις ανάλογες συνέπειες…..και στον γιατρό

1. Peyrot et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):A225; 2. Peyrot et al. Diabetic Medicine 2012;29:682–89

* p<0.05

SpecialistsPrimary care physicians

I would treat my patients more aggressively if there was no concern about

hypoglycaemia

• High levels of concern over hypoglycaemia

• Patients experienced on average 6.5 days of hypoglycaemia in the past 12 months1

• 75.5% of physicians would treat patients’ diabetes more ambitiously if there was no concern over hypoglycaemic events2

Results:

Στην ομάδα που ολοκλήρωσε, η λιναγλιπτίνη ήταν περισσότερο αποτελεσματική από τη γλιμεπιρίδη στην επίτευξη του στόχου HbA1c

χωρίς δυσάρεστα ΑΣ

Ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν τη σύνθετη έκβαση της HbA1c < 7%

χωρίς υπογλυκαιμία και χωρίς αύξηση βάρους στα 2 χρόνια

22,9

54,1

0

20

40

60

80

100

Γλιμεπιρίδη Λιναγλιπτίνη

Ασ

θενείς

(%) OR 3.86

(95% CI: 2.63, 5.68)p < 0.0001

,.

Πηγή: Gallwitz B, et al. Int J Clin Pract. 2013;67:317–321.

(n = 233)(n = 271)

Επίδραση της λιναγλιπτίνης στη μικρολευκωματινουρία: συγκεντρωτική ανάλυση

Groop et al Diabetes Care 36:3460–3468, 2013

Effect of linagliptin on albuminuria on top of recommended

standard treatment in patients with Type 2 Diabetes and

renal dysfunction

Μικρολευκωματινουρία: πρώιμος δείκτης πτωχής έκβασης στην πολύπλοκη παθολογία της αγγειακής νόσου

Προσαρμογή από Chade A, et al. Hypertension. 2005;45:1042–1049.

Καρδιαγγειακοί

παράγοντες

κινδύνου** διαβήτης,

υπέρταση,

δυσλιπιδαιμία

Αθηροσκλήρυνση Πρωτεϊνουρία

ΝεφροΚαρδιαΑγγειακή

νόσος

Φλεγμονή Οξειδωτικό στρες

Ενδοθηλιακή

δυσλειτουργία

Αγγειακή βλάβη

Ποσοστιαία μεταβολή της UACR

*p < 0.05 έναντι αρχικής κατάστασης.†Προσαρμοσμένο για την αρχική κατάσταση UACR και επίδραση της μελέτης; ‡Διάμεσες τιμές UACR στην αρχική

κατάσταση ήταν: λιναγλιπτίνη 73.8 (30.1–2534.4) mg/g Cr; placebo 80.5 (30.9–1538.2) mg/g Cr.


-6 -6-29* -32*-60

-40

-20

0

20

40

Placebo

LinagliptinΕβδομάδα 12 Εβδομάδα 24‡

Ποσοστιαία μεταβολή της UACR από την αρχική κατάσταση την εβδομάδα 12 και 24Προσαρμοσμένος† γεωμετρικός μέσος (95% CI)

55n 170 56 162

Λιναγλιπτίνη διορθωμένο προς το

εικονικό φάρμακο:

-25% (95% CI -46 to 3), p = 0.0750

Λιναγλιπτίνη διορθωμένο προς το


-28% (95% CI -47 to -2), p = 0.0357

• Μετά από 24 εβδομάδες, η ποσοστιαία μεταβολή της UACR από την αρχική κατάσταση, ήταν

σημαντικά μεγαλύτερη με τη λιναγλιπτίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο; η μεταβολή στην

UACR ήταν ανεξάρτητη της μείωσης της γλυκόζης

• Το μέγεθος της επίδρασης στη μείωση της πρωτεϊνουρίας από τη λιναγλιπτίνη, φάνηκε μετά από

12 εβδομάδες θεραπείας

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

-50 -40 -30 -20 -10 0 10

Διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο UACR: διαστρωματωμένηανάλυση

*Προσαρμοσμένο για αρχικής κατάσταση UACR και επίδρασης μελέτης.


Λευκοί ασθενείς

Ασιάτες ασθενείς

Διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο ποσοστιαία μεταβολή της UACR από την αρχική κατάσταση στις24 εβδομάδες

Προσαρμοσμένος* γεωμετρικός μέσος (95% CI)

Μείωση στην UACR Αύξηση στην UACR

Μέση αρχική HbA1c <8.25%

Μέση αρχική HbA1c ≥8.25%

Μέση αρχική ΣΑΠ<137.4 mmHg

Μέση αρχική ΣΑΠ ≥137.4 mmHg

-32%

Μεταβολή στη UACR (%)

-32%-44% -18%

-50% -9%

-29%-44% -10%

-48% -32% -10%

-31%-46%

-46% -30%

-11%

-9%

Χωρίς στατιστικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ της επίδρασης της θεραπείας και

της φυλής, αρχικής κατάστασης HbA1c και αρχικής κατάστασης ΣΑΠ

Μεταβολή στην HbA1c και ΣΑΠ


.

-0,05

-0,66

-1

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0

0,2

Μεταβολή στην HbA1c από την αρχική κατάσταση στις 24 εβδομάδεςΠροσαρμοσμένη μέση (SE) μεταβολή, %

Λιναγλιπτίνη διορθωμένη προς το


-0.61% (95% CI -0.88 to -0.34),

p < 0.0001

-1,67

-0,29

-4

-3

-2

-1

0

1

2

Μεταβολή στη ΣΑΠ από την αρχική κατάσταση στις 24 εβδομάδεςΠροσαρμοσμένη μέση (SE) μεταβολή, mmHg

Placebon = 55

Λιναγλιπτίνηn = 162

Placebon = 55

Λιναγλιπτίνηn = 162

Η ομάδα λιναγλιπτίνης είχε σημαντική μείωση στη HbA1c σε σύγκριση με το εικονικό

φάρμακο; Δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στη ΣΑΠ στις δύο ομάδες θεραπείας

Η λιναγλιπτίνη μείωσε σημαντικά την πρωτεϊνουρία από την αρχική κατάσταση κατά

28% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας.

Η έκταση αυτού του αποτελέσματος φάνηκε μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας

Ούτε οι μεταβολές της αρτηριακής πίεσης ή της HbA1c επηρέασαν αυτή την επίδραση

της ομάδας λιναγλιπτίνης

Αυτή η ανάλυση υποδηλώνει ότι η λιναγλιπτίνη πιθανώς να έχει άμεσες δράσεις στους

νεφρούς των ασθενών με ΣΔτ2, κάτι που θα πρέπει να ελεγχθεί με προοπτικές μελέτες

Η μελέτη MARLINA (NCT01792518) έχει σχεδιαστεί ειδικά για την αξιολόγηση

αυτής της υπόθεσης

Η μελέτη CARMELINA (NCT01897532) θα διερευνήσει την αποτελεσματικότητα και

ασφάλεια της λιναγλιπτίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου, τόσο στις

καρδιαγγειακές όσο και στις νεφρικές μικροαγγειακές εκβάσεις


H Λιναγλιπτίνη σε αρχικό συνδυασμό με μετφορμίνη

Πηγή: Haak T, et al. Diab Obes Metab. 2012;14:565–574.

Linagliptin in initial

combination with

metformin:

Factorial design study

Και οι 2 συνδυαστικές αγωγές ήταν ανώτερες από τις αντίστοιχες μονοθεραπείες

μετφορμίνης

Ο αρχικός συνδυασμός της λιναγλιπτίνης και μετφορμίνης ήταν ανώτερος από τις αντίστοιχες μονοθεραπείες

.*** p < 0.0001, συνδυαστική αγωγή έναντι αντίστοιχης μονοθεραπείας.

1. Τυχαιοποιημένο σκέλος: μέση τιμή (SE); FAS LOCF.2. Σκέλος ανοιχτής επισήμανσης σε ασθενείς με πτωχό γλυκαιμικό έλεγχο: μέση τιμή (SE); FAS, LOCF,observed cases (n =

48).Haak T, et al. Diab Obes Metab. 2012;14:565–574.

-1.0

-1.5

-2.0

-3.0

-3.5

-1.3-1.2-0.8-0.6

-3.7

0

-1.7

-0.5

8.7

135

8.7

141

8.5

138

8.7

137

8.7

140

11.8

66

LIN 2.5 1Χ2 +

MET 1,000 mg

1Χ2

LIN 2.5 1Χ2 +

MET 1,000 mg

1Χ2

MET 1,000 mg

1Χ2

MET 500 mg

1Χ1LIN 5 mg 1Χ1

LIN 2.5 1Χ2 +

MET 500 mg

1Χ2

Τυχαιοποιημένο σκέλος1 (διορθωμένο προς το placebo)

Σκέλος ανοιχτής

επισήμανσης2

Αρχική HbA1c, %

Ασθενείς, n

Μετα

βο

λή

τη

ς H

bA

1cα

πό

την α

ρχ

ική

κα

τάσ

τασ

η,

%

***

***

-1.0

-2.0

-3.0

-4.0

-0,3-0,7

-1,0-1,2

-1,4

-0,6 -0,6

-1,2 -1,3

-1,7

-2,0

-1,6

-1,2

-0,8

-0,4

0,0

Αρχικής HbA1c < 8.5% ≥ 8.5% ≥ 11%

Οι μειώσεις τηςHbA1c ήταν μεγαλύτερες με τα σχήματα συνδυασμού στους ασθενείς με υψηλές

αρχικές τιμές

Ο αρχικός συνδυασμός λιναγλιπτίνης και μετφορμίνης ήταν ανώτερος σε

ασθενείς με υψηλή αρχική τιμή HbA1c (εβδομάδα 24)

1. Τυχαιοποιημένο σκέλος. μέση; FAS LOCF.2. Σκέλος ανοιχτής επισήμανσης σε ασθενείς με πτωχό γλυκαιμικό έλεγχο: μέση τιμή; FAS LOCF, observed cases (n = 48).

Πηγή: Haak T, et al. Diab Obes Metab 2012;14:565–574.

-3.7

66 69 68 73 74 64 63 74 66 74 66

LIN 2.5 mg

BID + MET

1,000 mg 1Χ2

LIN 2.5 mg

BID + MET

1,000 mg 1Χ2

MET

1,000 mg 1Χ2

MET

500 mg 1Χ2

LIN

5 mg 1Χ1

LIN 2.5 mg

BID + MET

500 mg 1Χ2

Τυχαιοποιημένο σκέλος1 (διορθωμένο προς το placebo)



Ασθενείς, n

Μέσ

η μ

ετα

βο

λή

τη

ςH

bA

1c

απ

ό τ

ην α

ρχ

ική

κα

τάσ

τασ

η,

%

-4,5

-3,5

-2,5

-1,5

-0,5

3.7

Μεταβολή της HbA1c στο χρόνο

Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή της HbA1c (προσαρμοσμένη μέση; FAS,

LOCF)

Ποσοστό

Αρχικός συνδυασμός λιναγλιπτίνης 2.5 mg και

μετφορμίνης 500 mg BID είναι το ίδιο αποτελεσματικός

όσο η μετφορμίνη 1,000 mg BID

Διάρκεια θεραπείας, εβδομάδες

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

0,5

0 6 12 18 24

Linagliptin 2.5 mg 1Χ2 + metformin 1,000 1Χ2

Linagliptin 5 mg 1Χ1

Metformin 1,000 mg 1Χ2

Metformin 500 mg 1Χ2

Placebo

Linagliptin 2.5 mg 1Χ2 + metformin 500 1Χ2


1. Τυχαιοποιημένο σκέλος: μέση τιμή; FAS LOCF.2.Σκέλος ανοιχτής επισήμανσης σε ασθενείς με πτωχό γλυκαιμικό έλεγχο: μέση τιμή; FAS LOCF.


Μεταβολή της FPG από την αρχική κατάσταση την εβδομάδα 24

-90

-80

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

-59.5

-43.4-42.3

-26.0-18.7

-73.6

195.3

134

190.6

136

190.6

132

198.6

135

195.6

136

261.8

65

LIN 2.5 1Χ2 +

MET 1,000 mg

1Χ2

LIN 2.5 1Χ2 +

MET 1,000 mg

1Χ2MET 1,000 mg

1Χ2

MET 500 mg

1Χ2LIN 5 mg 1Χ1

LIN 2.5 1Χ2 +

MET 500 mg

1Χ2

Τυχαιοποιημένο σκέλος1 (διορθωμένο προς το εικονικό φάρμακο)



Αρχική FPG, mg/dL

Ασθενείς, n

Μετα

βο

λή

τη

ςF

PG

απ

ό τ

ην

αρ

χικ

ή κ

ατά

στα

ση

, m

g/d

L

**

**

Και τα 2 θεραπευτικά σχήματα ήταν ανώτερα από τα αντίστοιχα μέρη μονοθεραπείας με

μετφορμίνη

Σύνοψη αποτελεσμάτων: Αρχικός συνδυασμός με μετφορμίνη

▪ Η λιναγλιπτίνη σε αρχικό συνδυασμό με μετφορμίνη παρέχει μείωση της

HbA1c –1.3% (μετφορμίνη μικρής δόσης) και –1.7% (μετφορμίνη υψηλής

δόσης)

▪ Σε ασθενείς με πτωχό γλυκαιμικό έλεγχο, (HbA1c ≥ 11%), επετεύχθη μία

σημαντική μείωση –3.7%1

▪ Από την αρχή συνδυαστική θεραπεία είναι ανώτερη στην αντίστοιχη

μονοθεραπεία

▪ Ο συνδυασμός λιναγλιπτίνης (2.5 mg BID) και μετφορμίνης (500 mg BID)

πετυχαίνει συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα όπως η μετφορμίνη 1,000 mg

BID

▪ Τα ποσοστά ΑΣ ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας

▪ Ο συνδυασμός λιναγλιπτίνης και μετφορμίνης βελτιώνει σημαντικά τον

γλυκαιμικό έλεγχο, χωρίς αύξηση του σωματικού βάρους, με πολύ μικρό

κίνδυνο υπογλυκαιμίας και καλή ανεκτικότητα

1. Σκέλος ανοιχτής επισήμανσης, μεταβολή από την αρχική κατάσταση.

Πηγή: Haak T, et al. Diab Obes Metab 2012;14:565–574.

Linagliptin in the elderly

Source: Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:1413–1423.

Efficacy and safety of linagliptin in elderly patients

with Type 2 Diabetes Mellitus

32,8

7,6

87,4

55.0

78,8

28,6

87,1

73,1

97,9

86,3

62,2

71.0

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Pati

en

ts (

n)

Medication burdenComorbiditiesDiabetes duration

Baseline disease-related characteristics and comorbidities1

1. Renal function according to GFR estimated by the Modification of Diet in Renal Disease equation. 2. Microvascular disease

consisted of diabetic retinopathy, nephropathy and neuropathy. 3. Macrovascular disease consisted of coronary artery

disease, peripheral artery disease, cerebrovascular disease and hypertension. 4. Sulphonylureas, or meglitinides, or

insulin, or combination thereof. 5. Drug in addition to glucose-lowering drugs. 6. Glucose-lowering drugs and other drugs.

7. Mean Charlson age-comorbidity score was similar between treatment groups

Source: Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:1413–1423

Glycaemia

There was a high prevalence of long-standing diabetes, CVD, renal impairment, use of

insulin or sulphonylureas, and use of concomitant drugs and polypharmacy.7

Linagliptin significantly reduced HbA1c after 24 weeks

Baseline A1c: linagliptin 7.70% (n = 160) , placebo 7.82% (n = 78).

1. Mixed model for repeated measurements (observed cases).


Adjusted mean HbA1c change from baseline1 (%)

-0,8

-0,7

-0,6

-0,5

-0,4

-0,3

-0,2

-0,1

0

0,1

0,2

Placebo

Linagliptin 5 mg QD

6 12 18 24Week

0,56

-0,59

-1,15

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

10,04

-0,61-0,64-0,8

-0,7

-0,6

-0,5

-0,4

-0,3

-0,2

-0,1

0

0,1

0,2

Linagliptin significantly reduced HbA1c and FPG1

1. Full-analysis set.Source: Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:1413–1423.

HbA1c, % FPG, mmol/L

Change from baseline, placebo-correctedAdjusted mean (SE) change in HbA1c (%) and FPG (mmol/L) at 24 weeks of treatment

n 78 160 78 160

p value <0.0001<0.0001

Placebo Linagliptin Linagliptin placebo corrected

-0,01

0,1

-0,59 -0,62-0,58

-0,73-1

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0

0,2

0,4


Linagliptin significantly reduced HbA1c in patients above and below 75 years

1. Full-analysis set.


<75 years ≥75 years

Change from baseline HbA1c by age, placebo-correctedAdjusted mean (SE) change in HbA1c at 24 weeks of treatment (%)

n 42 3690 70

p value <0.0001<0.0001

Linagliptin significantly reduced HbA1c in patients with

T2DM, regardless of the duration of diabetes



0,17

-0,11

0,11

-0,6 -0,61 -0,62

-0,77

-0,5

-0,73

-1,2

-1

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0

0,2

0,4

0,6


> 1 to ≤5 years >5 to ≤10 years >10 years

< 0.00010.00050.0042

Change from baseline HbA1c by time since diagnosis of T2DM, placebo-corrected Adjusted mean (SE) change in HbA1c at 24 weeks of treatment (%)

n 7 20 29 48 42 89

p value

Linagliptin significantly reduced HbA1c in patients with impaired renal function

eGFR: estimated glomerular filtration rate.



-0,06

0,12

-0,05

0,23

-0,44-0,62 -0,7

-0,51

-0,39

-0,74-0,64

-0,73

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1

Placebo Linagliptin Linagliptin placebo corrected2

eGFR, <30 mL/min per 1·73 ml

eGFR, ≥90mL/minper 1·73 ml

< 0.00010.0397

Change from baseline HbA1c by renal function, placebo-correctedAdjusted mean (SE) change in HbA1c at 24 weeks of treatment (%)

n 15 42 20 234 83 41 1

p value 0.0001 0.3262

eGFR, 60 to <90mL/min per 1·73 ml

eGFR, 30 to <60mL/min per 1·73 ml

Επιπολασμός της ΧΝΝ με GFR<60 ml/min σε ασθενείς με ΣΔ2 ≥65 ετών

Linagliptin significantly reduced HbA1c regardless of background therapy

-0,12

-0,01

0,14

-0,61

-0,73

-0,53-0,49

-0,72 -0,66-1

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0

0,2

0,4


Metformin only SU ± Metformin Insulin ± OAD

Change from baseline HbA1c by background therapyAdjusted mean (SE) change in HbA1c at 24 weeks of treatment (%)

n 21

OAD, oral antidiabetic drug; SU, sulphonylurea.



44 42 81 15 35p value 0.0024 <0.0001 0.0005

16,5 16,7 16,3

0

42,9

24,1

14,9

30,5

4,4

36,4

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50Placebo Linagliptin

Investigator-defined

hypoglycaemia

(% patients with

≥1 episode)2

Overall With SU With Insulin

Patients with hypoglycaemia

79 162

Without SU With Metformin

Hypoglycaemic adverse events were comparable between the linagliptin and the placebo group1

INS, insulin (with or without metformin); MET, metformmin only; SU, sulphonylurea (with or without other antidiabetes drugs).1. Treated set.

2. Confirmed plasma glucose concentration of 3.9 mmol/L or less, or symptoms attributed to hypoglycaemia, or both.Source: Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:1413–1423

36 67 43 95 22 45 14 22

13 39 6 10 7 29 0 2 6 8

Hypoglycaemia was the most common adverse event in both groups, but did not differ between groups

(24·1% [39] in the linagliptin group, 16·5% [13] in the placebo group; odds ratio 1·58, 95% CI 0·78–3·78,

p=0·2083). The slightly higher overall incidence of hypoglycemia was mainly because of increased

incidence in the group with sulphonylurea background.

Total number of patients

Summary of AEs in those patients not receivingconcomitant sulphonylurea treatment1

CEC, cardiovascular events committee1. Treated set.

2. Hypersensitivity reaction, renal adverse event, hepatic adverse eventSource: Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:1413–1423

Linagliptin 5 mg

n = 67 (100.0)

Placebo

n = 36 (100.0)

Patients with any AE, n (%) 49 (73.1) 30 (83.3)

Patients with severe AEs, n (%) 3 (4.5) 1 (2.8)

Patients with investigator defined drug-related AEs,

n (%)

11 (16.4) 5 (13.9)

Patients with AEs leading to discontinuation of trial

medication, n (%)4 (6.0) 1 (2.8)

Patients with serious AEs, n (%) 5 (7.5) 2 (5.6)

Deaths, n (%) 0 (0.0) 0 (0.0)

Needing admission to hospital 5 (7.5) 1 (2.8)

Other 0 (0.0) 1 (2.8)

Significant AE2

CEC-confirmed cardiovascular event 1 (1.5) 0 (0.0)

AE rates are comparable between the linagliptin and the placebo group when patients are

not treated with a sulphonylurea

Linagliptin did not affect renal function in elderly patients

Treated set, observed cases

1. GFR was estimated by the Modification of Diet in Renal Disease equation.


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Placebo

Linagliptin 5 mg QD

Mean GFR1 (ml/min per 1.73m2)

No clinically relevant changes in renal function

12 24Week

Linagliptin in patients with severe RI

Safety and efficacy of linagliptin in Type 2 Diabetes patients with

severe renal impairment

Source: McGill JB, et al. Diabetes Care. 2012;36:237–244.

Inclusion and exclusion criteria

GFR, glomerular filtration rate; MI, myocardial infarction; Modification of Diet in Renal Disease formula, mL/min/1.73m2 T2DM, Type 2 Diabetes Mellitus; TIA, transient ischaemic attack.

Source: McGill JB, et al. Diabetes Care. 2012;36:237–244; ClinicalTrials. gov NCT00800683.

Inclusion criteria Exclusion criteria

Male and female T2DM patients

On stable (≥ 8 weeks) glucose-lowering therapy (treated with SU and/or insulin)

GFR< 30 mL/min (calculated using the MDRD equation). Not presently on any form of chronic dialysis

HbA1c at screening: HbA1c > 7.0 to ≤ 10.0%

Age ≥ 18 and < 80 years at screening

BMI ≤ 45 kg/m2 at screening

MI, stroke or TIA within 6 months prior to informed consent

Requiring acute dialysis in past 3 months

Impaired hepatic function; liver function tests > 3 times the upper limit of normal

Treatment with any other glucose-lowering drug other than insulin/sulphonylurea within 3 months prior to informed consent

Current treatment with systemic steroids at time of informed consent or change in dosage of thyroid hormones within 6 weeks prior to informed consent

Renal transplant recipient

Unstable or acute congestive heart failure

Ποια τα προβλήματα ρύθμισης σε ΧΝΝ

Η νεφρική βλάβη αυξάνει δραματικά τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας στο ΣΔ2

Παράγοντες κινδύνου για υπογλυκαιμία

Use of insulin andsulfonylureas1

Older people2,3

Long duration diabetes2

Irregular eating habits3

Exercise3

Have lower HbA1c4

Periods of fasting e.g. Ramadan

Prior hypoglycemia5,6,7

Hypoglycemia unawareness8

Alcohol9

CKD

See notes for references.

1. Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group. 4th Edition. 2005;1–58.2. Henderson JN et al. Diabet Med. 2003;20:1016–1021.3. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135–1414. Miller CD et al. Arch Intern Med. 2001;161:1653–1659.5. Wright et al. J Diabetes Complications. 2006;20:395–401.6. Chico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4):1153–1157. 7. Canadian Diabetes Association. Can J Diabetes. 2008;32(suppl 1):S62–S64.8. California Healthcare Foundation. J Am Ger Soc. 2003;51(5, suppl):S265–S2809. Amiel SA et al. Diabet Med. 2008;25(3):245–254

Τα σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο

άμεσου θανάτου στην ΧΝΝ

Αυξημένος απώτερος κίνδυνος θανάτου σε ασθενείς με σοβαρή

υπογλυκαιμία και ΧΝΝ

Mean HbA1c change from baseline of –0.76% after 12 weeks in patients with severe renal impairment (primary endpoint)

Note: Baseline HbA1c: 8.2% linagliptin group; 8.2% placebo group; full analysis set , last observation carried forward.1. Model includes treatment, continuous HbA1c and creatinine clearance at baseline and background antidiabetic drugs.

2. Treatment difference after 12 weeks: –0.60 [95% CI –0.89, –0.31]; p<0.0001.Source: McGill JB, et al. Diabetes Care. 2012;36:237–244.

Linagliptin 5 mg (n = 66)Placebo (n = 62)Adjusted1 change in HbA1c (%), mean (SE)

Baseline Week 4 Week 8 Week 12-1

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0

0,2

0,4

-0.60%2

-0.76%

HbA1c reductions maintained over 52 weeks

Note: Baseline HbA1c linagliptin 8.2%, placebo 8.2%. Full analysis set, last observation carried forward. 1. Model includes treatment, continuous HbA1c, creatinine clearance at baseline and background antidiabetes drugs.

2. Treatment difference after 52 weeks: –0.72 [95% CI –1.03, –0.41]; p<0.0001.Source: McGill JB, et al. Diabetes Care. 2012;36:237–244.

–0.7% adjusted mean HbA1c change versus baseline at 52 weeks (p < 0.0001)

Adjusted1 HbA1c (%) mean change (SE)

0.2

0

-0.2

-0.4

-0.6

-0.8

-1.0

-0.72%2

Linagliptin (n = 66)

Placebo (n = 62)

Treatment duration (weeks)

0 4 8 12 18 24 30 36 42 48 52

-0.60%

Up to – 0.9% HbA1c reductions from baseline after 52 weeks in poorly controlled patients with baseline HbA1c ≥ 8%

Note: Analysis of covariance (last observation carried forward), adjusted for continuous HbA1c, creatinine clearance, and background antidiabetic agents at baseline.

*p < 0.0001 versus placebo; ** p < 0.001 versus placebo.Source: McGill JB, et al. Diabetes Care. 2012;36:237–244; Data on file..

Ch

ange

fro

mb

ase

line

(%) 0

-0.5

-1.0

-1.5

-2.0

-0.04

-0.87**

0.01

-0.71*

Baseline HbA1c (%)

Patients, n

8.2

66

8.2

62

≥ 8.0

31

≥ 8.0

36

Linagliptin Placebo Linagliptin Placebo

All patientsPatients with baseline HbA1c ≥ 8.0%

Safety and tolerability results (52 weeks)


Treatment group

Linagliptin

(n = 68)

Placebo

(n = 65)

Overall incidence of adverse events (AEs), %

Any AE 94.1 92.3

Investigator-defined drug-related AE 45.6 44.6

AE leading to discontinuation 13.2 16.9

Serious AE 36.8 41.5

Frequency of CV events confirmed by a clinical event committee (CEC), %

Nonfatal stroke 1.5 1.5

Nonfatal myocardial infarction5.9 3.1

CV death, MI, stroke, hospitalization for unstable angina 10.3 13.8

Hypoglycaemic events were mostly of mild intensity (52 weeks)

1. Hypoglycaemic episode defined by a blood glucose ≤ 3.9 mmol/L; patients with events could be included in more than one category; 2. Documented symptomatic hypoglycaemia and measured plasma glucose ≥ 3.0 and ≤ 3.9 mmol/L(≥ 54 and ≤ 70 mg/dL); 3. Documented symptomatic hypoglycaemia and measured plasma

glucose < 3.0 mmol/L (< 54 mg/dL); 4. ‘Severe’ defined as an event requiring the assistance of another person to actively administer carbohydrate, glucagon, or other resuscitative actions.


The majority of patients with hypoglycaemia were receiving insulin as monotherapy or in combination with another glucose-lowering agent(s)

(linagliptin 36 [83.7%]; placebo 27 [84.4%])

Treatment group

Linagliptin

(n=68)

Placebo

(n=65)

Patients with hypoglycaemia1, n

(%) 43 (63.2) 32 (49.2)

Hypoglycaemic events, n 65 48

Events n (%):

Asymptomatic hypoglycaemia 38 (55.9) 23 (35.4)

Mild hypoglycaemia2 14 (20.6) 11 (16.9)

Moderate hypoglycaemia3 10 (14.7) 11 (16.9)

Severe hypoglycaemia4 3 (4.4) 3 (4.6)

LowSeverity of hypoglycaemic event

High

Background insulin therapy decreased in the linagliptin group

Note: Treated set; 1. Altogether, 109 patients received insulin during the study (54 versus 55 patients with linagliptin versus placebo of whom 51.4% (28 versus 28 patients with linagliptin versus placebo; baseline insulin doses were 72.7 ± 58.1 versus 60.4 ± 64.2 units, respectively) had

at least one change of insulin dose over 52 weeks.

Source: McGill JB, et al. Diabetes Care. 2012;36:237–244 (supplementary data).

Mean (SD) change from baseline to Week 52 in background insulin dose

10

-10

-20

-30

-40

-50

0

Overall Type of Insulin

Insulin Basal Basal and

bolus

Mixed

n1 28 28 8 11 12 9 8 5

Baseline

dose (units)

72.7 60.4 35.4 35.5 98.2 95.0 71.8 33.3

Insu

lin d

ose

ch

ange

fro

m b

ase

line

(u

nit

s)

-11.6 -0.9 -4.8

3.3

-23.2 -4.1 -1.1

-0.4

Linagliptin

Placebo

Renal safety: Renal function remained unchanged over the

entire treatment period with linagliptin

eGFR, estimated glomerular filtration rate; Modification of Diet in Renal Disease formula, mL/min/1.73m2

1. Treated set.


GFR (MDRD), mean (± SD)1

mL/min

32

30

28

26

24

22

20

1284Baseline 18 24 30 36 42 48 52

eG

FR(m

L/m

in p

er 1

.73

m2)

Treatment duration (weeks)

0

Linagliptin (n = 68)

Placebo (n = 65)

Λιναγλιπτίνη – ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας & ανεκτικότητας

.

.

Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών συνολικά για τη Λιναγλιπτίνη ήταν παρόμοια με αυτή του placebo

• Η διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν υψηλότερη στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο σε σύγκριση με λιναγλιπτίνη 5 mg (4,4% έναντι 3,3%).

• Η πιο συχνά αναφερθείσα ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η υπογλυκαιμία που παρατηρήθηκε με τον τριπλό συνδυασμό, λιναγλιπτίνη + μετφορμίνη + σουλφονυλουρία (14,% έναντι 7,6% για το placebo).

Κίνδυνος υπογλυκαιμίας από τη χρήση λιναγλιπτίνης

1. Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:258–267; 2. Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65–74;

3. Barnett AH, et al. Diabetes Obes Metab. 2012. doi: 10.1111/dom.12011; 4. Lewin AJ, et al. Clin Ther. 2012;34:1909–1919.e15;

5. Owens DR, et al. Diabetic Med. 2011;28:1352–1361; 6. Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care 2013 (submitted)

0,6 2,8 04,8

14,8

32,9

0,3 0,6 1,35,6

22,7

31,4

0

20

40

60

80

100 Placebo

Linagliptin

Μονοθεραπεία1 Προσθήκη σε ΜΕΤ2

Προσθήκη σε SU4

Ακατάλληλος για ΜΕΤ3

Προσθήκη σε Ινσουλίνη6

Προσθήκε σε ΜΕΤ+SU5

Ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας από τη χρήση με τη λιναγλιπτίνη είναι παρόμοιος με του εικονικού φαρμάκου, εάν

χρησιμοποιείται χωρίς σουλφονυλουρία

Η δοσολογία της λιναγλιπτίνης είναι 5 mg μία φορά την ημέρα. Όταν η λιναγλιπτίνη προστίθεται στη μετφορμίνη, η δόση της μετφορμίνης θα πρέπει να διατηρηθεί και η λιναγλιπτίνη να χορηγείται παράλληλα. Όταν η λιναγλιπτίνη χορηγείται σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή με ινσουλίνη, θα πρέπει να εξεταστεί μικρότερη δόση σουλφονυλουρίας ή ινσουλίνης, ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας

Συνολική επίπτωση υπογλυκαιμίας

Ασ

θεν

είς

(%

)

Κλινική ασφάλεια λιναγλιπτίνης(22 κλινικές μελέτες)

Λιναγλιπτίνη (μετα-ανάλυση 8 μελετών φάσης 3 n=3319)

ΛΙΝΑΓΛΙΠΤΙΝΗ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ: ΠΡΟΟΠΤΙΚΗ ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ

* Κύριο τελικό σημείο = σύνθετο της εμφάνισης ή χρόνος πρώτης εμφάνισης των ΚΔ θανάτου, μη-θανατηφόρου ΕΜ, μη-

θανατηφόρου ΑΕΕ ή νοσηλείας λόγω ασταθούς στηθάγχης.

Πηγή: Trajenta® EU summary of product characteristics, May 2013; Johansen O-E, et al. ADA 2013, Abstract 376-OR.

Σε μία προοπτική μετα-ανάλυση (19 μελέτες), η λιναγλιπτίνη δε συσχετίστηκε με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο έναντι

των συγκριτικών παραγόντων

Ποσοστό επίπτωσης κύριων καρδιαγγειακών συμβάντων*

Αριθμός και ποσοστό ασθενών

13,4

18,9

0

5

10

15

20

Πο

σο

στό

επ

ίπτω

ησ

ς

(ανά

1,0

00

έτη

-ασ

θεν

ών)

Συγκριτικός παράγοντας(συγκεντρωμένοι ενεργοί και εικονικοί

συγκριτικοί παράγοντες


62 συμβάντααπό 3,612 ασθενείς

60 συμβάντααπό 5,847 ασθενείς

Hazard ratio 0.78

[95% CI: 0.55, 1.12] NS

Δεν υπήρξε διαφορά

των καρδιαγγειακών

συμβάντων μεταξύ της

λιναγλιπτίνης (1.03%)

και του placebo (1.35%)

Επίσημες ενδείξεις

Το Trajenta ενδείκνυται για τη θεραπεία του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 προκειμένου να βελτιωθεί ο γλυκαιμικός έλεγχος στους ενήλικες:

ως μονοθεραπεία σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς μόνο με δίαιτα και άσκηση και για τους οποίους η μετφορμίνη είναι ακατάλληλη λόγω δυσανεξίας ή αντενδείκνυται λόγω νεφρική δυσλειτουργίας.

ως θεραπεία συνδυασμούσε συνδυασμό με μετφορμίνη όταν η δίαιτα και η άσκηση με προσθήκη

μόνο μετφορμίνης δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο.σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία και μετφορμίνη όταν η δίαιτα και η

άσκηση με προσθήκη διπλής θεραπείας με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο.

σε συνδυασμό με ινσουλίνη με ή χωρίς μετφορμίνη, όταν αυτό το δοσολογικό σχήμα μόνο του, με δίαιτα και άσκηση, δεν παρέχει επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο.

Επίσημες ενδείξεις

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργίαΣε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης του Trajenta.Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργίαΟι φαρμακοκινητικές μελέτες δείχνουν ότι δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.Ηλικιωμένοι άνθρωποιΔεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης με βάση την ηλικία.

Υπάρχει κάποια κατηγορία ασθενών που δεν θα μπορούσε να πάρει λιναγλιπτίνη ?

Οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν εξατομικευμένους στόχους HbΑ11c, σύμφωνα με κριτήρια

Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012;35:1364–1379.

Εξατομικευμένος στόχος HbA1c

Κινητοποιημένος/υψηλή συμμόρφωσηΜικρός κίνδυνος υπογλυκαιμίας

Νεοδιαγνωσμένος

Μεγάλο προσδόκιμο επιβίωσης

Λίγες/ήπιες συννοσηρότητες

Καλό περιβάλλον υποστήριξης

Πτωχή συνεργασία/συμμόρφωση

Μεγάλος κίνδυνος υπογλυκαιμίας

Πολλά έτη από τη διάγνωση

Μικρό προσδόκιμο επιβίωσης

Πολλές/Σοβαρές συννοσηρότητες

Κακό περιβάλλον υποστήριξης

Αυστηρός στόχος <7% Ήπιος στόχος <8%

Ευχαριστώ πολύ

Ανιδιαβηική αγωγή με DPPIV.static.livemedia.gr/emedip/documents/al15264_us63...Η...

Documents

Transcript of Ανιδιαβηική αγωγή με DPPIV.static.livemedia.gr/emedip/documents/al15264_us63...Η...