ΕΡΠΗΤΙΚΕΣ ΚΕΡΑΤΙΤΙΔΕΣ

Ε.Ο.Ε. 6/3/2012

Χ. ΜπριλάκηςΚηφισίας 125-127www.eyes.gr

2006 όραση 8.5/10

2008 όραση 7/10

Αυξημένη ουλή στρώματος κερατοειδούς

2009 όραση Μ.Δ.

Επειδή του είπαν να κόψει τα φάρμακα

HSV Επιδημιολογία

8.4 νέα περιστατικά/ 100,000 ανθρωποέτη(149 με ιστορικό λοίμωξης)54 % Βλέφαρα / επιπεφυκότας63 % Επιθήλιο κερατοειδούς6 % Στρώμα κερατοειδούς4 % Ραγοειδής

HSV Επιδημιολογία

Επιδημιολογικά HSV

Πρόσφατα περισσότερο HSV -2στοματογεννητικώς

¼ >30 ετών στις ΗΠΑ θετικοί για HSV – 2 -> ? Νεογνικός οφθαλμικός έρπης & ARNDNA εμβόλια – Αργούν, όχι για την πρωτομόλυνση,

Πρόσβαση στα γάγγλιαΒαρύτητα συμπτωμάτωνΣυχνότητα υποτροπών

? Λιγότερη άνοση κερατίτιδα (διάμεση) με τα εμβόλια

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΕΡΠΗΤΙΚΗΣ ΚΕΡΑΤΙΤΙΔΑΣ

I. Λοιμώδης Επιθηλιακή Κερατίτιδα (ΙΕΚ)Κυστίδια κερατοειδούςΔενδριτικό έλκοςΓεωγραφικό έλκοςΕπιχείλιο έλκος

II. Νευροτροφική Κερατοπάθεια

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΕΡΠΗΤΙΚΗΣ ΚΕΡΑΤΙΤΙΔΑΣ

IIΙ. Διάμεση κερατίτιδα (ΙSK)- 2% πρωτογενών / 20-48% υποτροπών

Άνοση – Διάμεση Κερατίτιδα Immune Stromal (Interstitial) KeratitisΝεκρωτική - Necrotizing Stromal Keratitis(viral invasion)

IV. ΕνδοθηλιίτιδαΔισκοειδήςΔιάχυτηΓραμμοειδής

Κυστίδια κερατοειδούς

Κυστικές βλάβες του επιθηλίου

Περιέχουν ζωντανό ιόΧωρίς επιθηλιακό έλλειμμα

Αρχικά αρνητική χρώση με φλουορεσείνηΌψιμη χρώση

Κυστίδια κερατοειδούς συν.

Προηγούνται του δενδριτικού έλκουςΔεν απαντώνται συχνά σ’ εξέτασηΕπί ανοσοκαταστολής μπορεί να επιμείνουν

Δενδριτικό (Δενδροειδές) έλκος

Γραμμική εξέλκωση με κλάδουςΕξοιδημένο επιθήλιο στα όριαΠεριέχει ζωντανό ιό

Γεωγραφικό έλκος

Δενδρίτης που επεκτάθηκε

Όρια αμβλέα

Περιέχει ζωντανό ιό

HSV Περιφερικό έλκος

Ενεργός ιός με φλεγμονώδη αντίδρασηΣτην ουσία λοιμώδης επιθηλιακή κερατίτιδα πλησίον σκληροκερατοειδικού ορίουΑυτό εξηγεί και την εμφάνισή του

11L

HSV Περιφερικό έλκος

Ξεκινά ως έλκοςΓρήγορα διηθείται το στρώμα από λευκάΔιαστολή αγγείων στο όριοΠεριφερική νεοαγγείωση

Περιφερικό - Επιχείλιο ερπητικό έλκος (marginal ulcer)

Λευκά, διήθησηΈντονη φλεγμονή / ανοσοαντίδρασηΔΔ από σταφυλοκοκκικά– Ξεκινά ως έλκος– Νεοαγγείωση– Κεντρομόλος επέκταση

vs– Συνυπάρχουσα βλεφαρίτιδα– 2 4 6 8 ώρα

Λοιμώδης Επιθηλιακή Κερατίτιδα

ΑκόλουθαΔενδριτικό έλκος

Ουλή στρώματος κερατοειδούς

Άνοση κερατίτιδαΣτρώματοςΕνδοθηλιίτιδα

Επιπλοκές Επιθηλιακής Κερατίτιδας

Δενδροειδής επιθηλιοπάθειαΟυλή στο πρόσθιο στρώμα (σαν δακτυλικό αποτύπωμα “footprints”, “ghost figures”, “ground-glass appearance”)Διάμεση κερατίτιδαΝευροτροφική κερατίτιδα

HSV Δενδροειδής Επιθηλιοπάθεια

Δημιουργείται κατά την αποδρομή του επιθηλίου μετά δενδροειδές έλκοςΛαμβάνει δενδροειδή εικόνα λόγω αρνητικής χρώσης με φλουορεσείνηΔε διαθέτει ζωντανό ιό

HSV Δενδροειδής Επιθηλιοπάθεια

Μπορεί να επιμείνει για εβδομάδεςΣυχνά παρερμηνεύεται ως ζωντανός ιόςΗ εικόνα επιδεινώνεται με την παρατεταμένη χρήση επιθηλιο-τοξικών αντιιικών φαρμάκων

Ουλοποίηση προσθίου στρώματος

Ανοσολογική αντίδραση στην επιθηλιακή λοίμωξηΟυλή υπό το επιθήλιο

«Αποτύπωμα», “Ghost figure” or “footprint” of HSV

Μπορεί να επεκταθεί σε βαθύτερα στρώματα του κερατοειδικού στρώματος

HSV Νευροτροφική (...-παραλυτική) Κερατοπάθεια

Κλινική εμφάνιση

Στικτές διαβρώσεις επιθηλίου

Έλκος

Δενδροειδής επιθηλιοπάθεια

HSV Νευροτροφική (...-παραλυτική) Κερατοπάθεια

ΑιτιολογίαΒλάβη νεύρωσης κερατοειδούςΕλάττωση έκκρισης δακρύωνΦλεγμονήΤοξικότητα κολλυρίων

Άνοση – Διάμεση ΚερατίτιδαImmune Stromal Keratitis - ISK (Interstitial Keratitis)

Κλινικά ευρήματαΘολερότης ή διήθηση στρώματοςΝεοαγγείωσηΆνοσος δακτύλιοςΆθικτο επιθήλιο

Διάμεση Κερατίτιδα

Αιτιολογία

Ανοσοαντίδραση σε παραμένοντα αντιγόνα ιού

26L

Διάμεση Κερατίτιδα

Κλινική ΠορείαΕβδομάδες ή μήνες μετά την επιθηλιακήΚαι χωρίς επιθηλιακήΕπίμονη φλεγμονή μπορεί να οδηγήσει σε:

ΟυλοποίησηΛέπτυνσηΝεοαγγείωση

HSV Νεκρωτική Διάμεση Κερατίτιδα

ΑιτιολογίαΔιείσδυση του ιού στο στρώμα με οξεία φλεγμονώδη αντίδραση

ΕυρήματαΝεκρωτική διήθηση στρώματοςΕπιθηλιακό έλλειμμαΛέπτυνση και διάτρηση

HSV Νεκρωτική Διάμεση Κερατίτιδα

«Δισκοειδής» Κερατίτιδα

(Disciform Edema)

HSV Ενδοθηλιίτιδα

Κλινικά ευρήματα

Ιζήματα κερατοειδούςΟίδημα υπερκείμενου στρώματος και επιθηλίουΙρίτιδαΑυξημένη Ενδοφθάλμια Πίεση

Ενδοθηλιίτιδα

ΤύποιΔισκοειδήςΓραμμικήΔιάχυτη

Δισκοειδής Ενδοθηλιίτιδα

Η πιο κοινή μορφήΚεντρικό ή παράκεντρο δισκοειδές οίδημαKP ιζήματα κάτω από το οίδημαIρίτιδαΑυξημένη Ενδοφθάλμια Πίεση

Γραμμική Ενδοθηλιίτιδα

Γραμμή προϊούσα απόKPΟίδημα επιθηλίου και στρώματος KPIρίτιδαΔύσκολη αντιμετώπιση

Διάχυτη Ενδοθηλιίτιδα

Διάχυτα KPΔιάχυτο οίδημα στρώματος και επιθηλίουΟπισθοκερατοειδική πλάκαΑυξημένη ενδοφθάλμια πίεση

HSV Ιριδοκυκλίτιδα

Κλινικά ευρήματαΑπό ήπια έως σοβαρή φλεγμονή προσθίου θαλάμουΧρόνια υποτροπιάζουσα πορείαΑστερόμορφα *

(Stellate) KPΑτροφία ίριδοςΑιμορραγία ίριδοςΜονόπλευρη

HSV Ιριδοκυκλίτιδα

Κλινικές ΚαταστάσειςΣυγχρόνως με κερατίτιδαΑκολουθεί την κερατίτιδαΧωρίς ιστορικό κερατίτιδος

Υποτροπές HSV

ΤύποιΕνεργός ιός

25% υποτροπές μετά το 1ο επεισόδιο50% μετά το 2ο

Ανοσολογική ΝόσοςΔιάμεση ΚερατίτιδαEνδοθηλιίτιδα

Νευροτροφικό έλκος

Ποια η διαφοροδιάγνωση

Επιθηλιοπάθειας

– Έρπης ζωστήρας– EBMD– Μικροβιακή,

acanthamoeba– Ψευδοδενδρίτης

Φακοί επαφήςΤοξικότητα κολλυρίων

Νεοαγγείωσηςστρώματος κερατοειδούς

– Σύφιλη– Lyme, chlamydia– TB, leprosy– Cogan’s– Wegener’s, PAN– Φακοί επαφής

Ενδείξεις που γεννούν υποψία HSV

ΜονόπλευρηπαρουσίασηΕλαττωθείσα αισθητικότηταΆλγος υπολείπεται της κλινικής εικόναςΙστορικό επιχειλίου έρπη (καθόλου απαραίτητο)

Χρειαζόμαστε εργαστηριακή επιβεβαίωση? Τι είναι διαθέσιμο?

Giemsa / Wright stain: πολυπύρηνα γιγαντοκύτταρα – ενδοκυτταρικά έγκλεισταΚαλλιέργεια – βραδεία και ταχεία

1η μέρα 38%, 3-5η μέρα 100%

Herp-check (Elisa) – 4hPCR – Light CyclerΟρολογικές εξετάσεις

Πώς ξεκινούμε αντι-ιικά, πώς ελαττώνουμε?

ΕΠΙΘΗΛΙΑΚΗ– Acyclovir 5 φορές

ημερησίως– Ganciclovir gel (Zirgan /

Virgan 0.15%)– Viroptic 9 φορές ημερησίως– Ganciclovir gel 5 φορές ημ.Μετά από 5-7 ημέρες μπορούμε να ελαττώσουμεΜετά από 10-14 ημέρες μπορούμε να σταματήσουμε

Ganciclovir gel 0.15%

~ Acyclovir, ->triphosphate active derivative – inhibition of viral DNA-polymerase – incorporation into the viral primer strand DNA

/chain terminationΕνδοκυττάρια συγκέντρωση ganciclovirtriphosphate 10 φορές > acyclovir triphosphate , ελαττώνεται πολύ πιο βραδέως - intracellular half life > 24 ώρεςΠολύ καλύτερα ανεκτό, λιγότερη τοξικότητα

Trifluridine (Viroptic)

Ανάλογο θυμιδίνηςΕνεργοποιείται από θυμιδινική κινάσηΜη εκλεκτικό / επηρεάζει και υγιή κύτταραΕπιθηλιοτοξικόΑνά 2 ώρεςΗΠΑ

Επί αντοχής σε ασυκλοβίρη

Αντοχή πιο συχνή σε HIVAcyclovir/Famciclovir/Valacyclovir & Ganciclovir/Valganciclovir δεν δρουνFoscarnet: non-thymidine kinase-dependent

(selective inhibition at the pyrophosphate binding site on virus-specific DNA polymerases

? ViropticVidarabin: viral DNA polymerase inhibitorCidofovir: vets

Δίνουμε τοπικά στερινοειδή? Σε ποιους και πότε?

HEDS Ι, A. HEDS-SKNn=106/176 Διάμεση κερατίτιδα

Viroptic qidPred phosphate 1% *8/μέρα, σταδιακή ελάττωση της δόσης – ίδια σε όλουςΣυνολική διάρκεια 10 εβδομάδες26% έναντι 73% αποτυχία στις 10 εβδ.49% έναντι 76% έξι εβδ. αργότερα

HEDS-SKN συν.

Διεκόπη στους 106 από 176 ασθενείς στόχοΤαχύτερη ίασηΛιγότερες θεραπευτικές αποτυχίες

Τοπικά στεροειδή σε HSV

ΠλεονεκτήματαΑποτελεσματικό για φλεγμονή κερατοειδούς και ενδοφθάλμιαΕλαττώνει νεοαγγείωση και ουλοποίησηΕλαττώνει τις ενδοφθάλμιες επιπλοκές

Τοπικά στεροειδή σε HSV

ΜειονεκτήματαΠροάγουν αναπαραγωγή ιούΕπιβραδύνουν σύνθεση κολλαγόνουΕπιμολύνσειςΚαταρράκτηςΓλαύκωμαΦλεγμονή ανθεκτική στα στεροειδή

Αντιμετώπιση Διάμεσης Κερατίτιδας

Τοπικά στεροειδήΕνδείξειςΝα αποφεύγονται σεΕνεργό νόσο επιθηλίουΝευροτροφικά έλκηΉπια φλεγμονή

Να αποφεύγεται η απότομη διακοπήΑντιϊική κάλυψη

Τοπικά στερινοειδή για ISK

Oυλή κερατοειδούς ΓλαύκωμαΚαταρράκτης

Ανθεκτική φλεγμονή

Διάμεση Κερατίτιδα

Τοπικά στεροειδή

Δόση αναζωπύρωσης (Flare dose)Η χρόνια φλεγμονή απαιτεί χρόνια χορήγηση στερινοειδώνΟι περισσότεροι ασθενείς έχουν μία ελάχιστη δόση κάτω από την οποία αναζωπυρώνεται η φλεγμονήΣτόχος είναι η παραμονή πάνω από αυτήν τη δόση για αρκετούς μήνες

Τοπικά στεροειδή επί HSV

Aντιϊική κάλυψηΤοπικά (“drop for drop”)Τοξικά για το επιθήλιοΔεν προλαμβάνουν υποτροπές

Από του στόματοςΕλαττώνει τη συχνότητα και τη βαρύτητα των υποτροπών

Προφύλαξη με αντιϊικά χρειάζεται λόγω στερινοειδών?

Παραδοσιακά, “ Drop for drop” μέχρι τη 1 σταγόνα/ ημέραΤοξικότητα, αλλεργικές αντιδράσεις, στένωση δακρυϊκών σημείωνΑπό του στόματος για μακρά χρονικά διαστήματα

Cyclosporine Α για κερατίτιδα HSV

Εναλλακτική λύση0.05%Σχεδόν εξίσου αποτελεσματικόΧρήσιμο για:– Κλινική αντίσταση στα κορτιζονούχα– Γλαύκωμα εκ κορτιζόνης– Επίμονα έλκη– Για τον απογαλακτισμό από κορτιζονούχα

Από του στόματος στερινοειδή?

Βαρεία διάμεση κερατίτιδαΕνδοθηλιίτιδα:– Βαρεία δισκοειδής– Όλες οι γραμμικές– Διάχυτη με ιρίτιδα

Δίνουμε από του στόματος ασυκλοβίρη? Σε ποιούς?

HEDS I 2ο σκέλος B. HEDS-SKSn=104 Διάμεση κερατίτιδα

400mg πέντε φορές τη μέραΟυδέν κέρδος σε– Χρόνο μέχρι αποτυχίαΜόλις στατιστικώς σημαντικό κέρδος σε– Όραση στους 6 μήνες

Για Ιριδοκυκλίτιδα δίνουμε από του στόματος αντι-ιικά?

HEDS I 3ο σκέλος Γ. HEDS-IRTΜόλις 50 ασθενείς ενεγράφησαν (από 104 στόχο)Προστασία επί χρόνου μέχρι αποτυχία:

– Στα όρια της στατιστικής σημαντικότητας, αλλά

Φάνηκε καθαρά μια τάση για ελάττωση της φλεγμονήςΕνδεχομένως ασθενείς με διάμεση κερατίτιδα συμπεριελήφθησαν

Από του στόματος αντι-ϊικά

Acyclovir (Zovirax), Valacyclovir (Valtrex), Famciclovir (Famvir)

Δρα κατά των HSV, VZV, EBV, CMVΔοσολογία

HSV 400mg 5x/dVZV 800mg 5x/dValtrex 500mg 2x/dFamvir 250mg 3x/d

Από του στόματος αντι-ϊικά

Ενδείξεις

Ενεργός νόσος

Προφύλαξη

HEDS - EKT

HEDS II ΕΚΤ 1o σκέλος (n=287/502)on Viroptic dropsΜέσα σε 7 ημέρες από έναρξηPO acyclovir 2g/dayNo additional benefit in prevention of:– Stromal keratitis– Iritis

Stopped

Από του στόματος αντι-ϊικά Ενδείξεις σε ενεργό HSV

Ανοσοκατεσταλμένοι

Παιδιά με HSV κερατίτιδα ή ραγοειδίτιδα

Από του στόματος αντι-ϊικά Ενδείξεις σε ενεργό HSV

Eνδοθηλιίτιδα

Iριδοκυκλίτιδα

? Περιστατικά ΙΕΚ (Infectious Epithelial Keratitis) – σε υποτροπές

Από του στόματος αντι-ϊικά Ενδείξεις

Μετά κερατοπλαστική

Συχνές υποτροπές

->

Δίνουμε προφύλαξη από του στόματος? Σε ποιούς? Τοπικά?

HEDS II - APT n=703400mg δις ημερησίως για 12 μήνες + 6 μήνες παρακολούθησηΥποτροπές: από 32% -> 19% (41% ↓)Μεγαλύτερο όφελος επί διάμεσης κερατίτιδας με > 1 προηγούμενο επεισόδιο (50% ↓)Επίσης

– IEK ↓ 11% to 9%– ISK ↓ 13% to 8%

Υπάρχουν παράγοντες που οδηγούν σε υποτροπή?

HEDS II – RFS 3o σκέλος– Στρες– Λοίμωξη– Ηλιακή ακτινοβολία– Έμμηνος ρύση– Χρήση φακών επαφής– ΤραύμαΌλοι μη στατιστικώς σημαντικοί – αλλά: χαμηλή ισχύς της μελέτης & recall bias

Πρακτικά συμπεράσματα από τιςμελέτες HEDS

Τα τοπικά στεροειδή βοηθούν στη διάμεση κερατίτιδαΠροφύλαξη acyclovir από του στόματος ελαττώνει υποτροπές επιθηλιακής και κυρίως διάμεσης κερατίτιδαςΑπό του στόματος ασυκλοβίρη πιθανότατα βοηθά επί ιριδοκυκλίτιδας…ενώ δεν έχει όφελος στη διάμεση ISKΕξατομίκευση

Κριτική στις μελέτες HEDS

Recruitment / drop-outAll same protocol, no customizationAll ViropticOnly 3 wks ACV treatment dose

Πρακτική συμβουλή για τοπικά στερινοειδή σε επιθηλιακή & διάμεση κερατίτιδα από HSV

Αποφεύγουμε ουλές στο πρόσθιο στρώμαΜην εκλαμβάνουμε δενδροειδή επιθηλιοπάθεια για επιμένοντα λοιμώδη δενδρίτη

Αρχίζουμε έγκαιραΙκανή δόσηΠολύ σταδιακό απογαλακτισμό με παρακολούθηση

Αντιμετώπιση νευροτροφικής

ΧειρουργικήΑπόφραξη δακρυϊκών σημείωνTαρσορραφήFlap - κρημνός επιπεφυκόταΚερατοπλαστική Κερατοπρόσθεση:

Kpro > Alphacor

Ουλές κερατοειδούς, επιλογές

ΠαρακολούθησηΚερατοπλαστικήΑυξημένα ποσοστά επιτυχίας με τα από του στόματος

ΕπιπλοκέςΥποτροπές HSVΑυξημένα ποσοστά απόρριψηςΒραδεία επούλωση

HSV Κερατίτιδα

Τοπικά στεροειδή στη διάμεσηΤοπικά στεροειδή στη λοιμώδη επιθηλιακή: πότε?Από του στόματος ασυκλοβίρη για – Θεραπεία– Πρόληψη

Κερατίτιδα έρπητα ζωστήρα

Πρώτες εκδηλώσεις ζωστήρα

2 – 3 μέρες πρόδρομα συμπτώματαΚηλιδώδες βλατιδώδες κυστικό εξάνθ.Καινούργιες κηλίδες * 4 ημέρες

ξηρές εφελκίδες σε 2 – 3 εβδομάδεςΤο 50% θα επηρεάσει τον οφθαλμό

Οφθαλμικές εκδηλώσεις

ΒΛΕΦΑΡΑ Οίδημα κηλιδοβλατιδώδεςεξανθ. αποδρομή με ουλοποίησηΕΠΙΠΕΦΥΚΟΤΑΣ υπεραιμία, θηλώδης/θυλακιώδης αντίδραση, ψευδομεμβράνες ...2-3 εβδομ. Έωςουλοποίηση (μπορεί να επηρεαστούν και ταδακρυϊκά σημεία)

Κερατοειδής

Στικτή κερατίτιδαΨευδοδενδρίτες (φαρδείς, σαν πλάκες, χωρίς εξέλκωση)

Διηθήματα στο πρόσθιο στρώμαΕνδοθηλιίτιδα / ραγοειδίτιδα (1wk) / δισκοειδής κερατίτιδα (wks - mos)Διάμεση κερατίτιδαΝευροτροφική κερατοπάθειαΒλεννώδεις πλάκες

HZO keratitis

Ψευδοδενδρίτες

Σαν πλάκεςΥπεγερμένοιΧωρίς τελικούς βολβούς

Ψευδοδενδρίτες

Ασθενής χρώση με φλουορεσεΐνηΙκανοποιητική με rose bengal

Διηθήματα στο πρόσθιο στρώμα

Μοιάζουν με του αδενοϊούΣε 10-14 ημέρεςΑνοσολογική αντίδραση

Διάμεση κερατίτιδα

ΝεοαγγείωσηΛέπτυνση / ΟυλοποίησηΕναπόθεση λιπιδίου

Νευροτροφικό έλκος HZO

Βλεννώδεις πλάκες

Θεραπεία (Οφθαλμικός ζωστήρας)

Acyclovir 800mg x 5/μέρα x 7 - 10 μέρες– Tαχύτερη αποδρομή– Λιγότερη (οξεία) νευραλγία– Ενδοφλέβια για ανοσοκατεσταλμένους

Famciclovir / Valacyclovir prodrugsFoscarnet επί αντοχήςΚορτικοειδή - μόνο για ορισμένες επιπλοκές (οπτικό νεύρο, αμφιβλ.) και για τον οξύ πόνο. Επιταχύνει επούλωση στο δέρμα, τίποτα για τη νευραλγία (Lyrica, Tegretol, αντικαταθλιπτικά)

HZO - ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Λιγότερη ανάπτυξη νευροτροφικής κερατίτιδας με χρήση αντιϊκών (όχι όμως και κορτιζονούχων)Ενδεχομένως καθυστέρηση στην έναρξη της αγωγής με αντιϊκά να σχετίζεται με αυξημένη πιθανότητα διάμεσης κερατίτιδας, ραγοειδίτιδας, σκληρίτιδας, γλαυκώματοςOlmsted County

Από του στόματος αντι-ϊικά

Acyclovir (Zovirax), Valacyclovir (Valtrex), Famciclovir (Famvir)

Δρα κατά των HSV, VZV, EBV, CMVΔοσολογία

(HSV 400mg 5x/d)VZV 800mg 5x/dValtrex 1000mg 2x/dFamvir 500mg 3x/d