Εναλλακτικές θεραπείες: προβιοτικά-μαστίχα-αντιοξειδωτικά-

ανοσοτροποποιητικά

Χρήστος ΖαβόςΓαστρεντερολόγοςΔιδάκτωρ Α.Π.Θ.

Σύγκρουση συμφερόντων με χορηγούς εταιρείες: Καμία

• Αυξανόμενα ποσοστά ανάπτυξης αντοχής στα αντιβιοτικά

• Ανεπιθύμητες ενέργειες• Διάρροια• Ναυτία• Μεταλλική γεύση

• Επίπτωση στη συμμόρφωση ασθενών

Σχήματα εκρίζωσης H. pylori με αντιβιοτικά

• Ζώντα μικρόβια που όταν χορηγηθούν σε κατάλληλη δόση

προσφέρουν οφέλη στην υγεία του ξενιστή (Π.Ο.Υ.)

• Ιδιότητες προβιοτικών:• Επιβιώνουν στο όξινο γαστρικό περιεχόμενο και στη χολή • Προσκολλώνται στον εντερικό βλεννογόνο• Αναπτύσσονται και διαβιούν στον εντερικό αυλό• Προσφέρουν όφελος στην υγεία

Προβιοτικά

Morelli L, J Clin Gastroenterol 2012:46:S1-2.

Είδη προβιοτικών

• Lactobacillus sp.• reuteri• casei• ramnosus• acidophilus

• Streptococcus sp.

• Bifidobacterium sp.• infantis• lactis• longum• breve• bifidum

• Sacharomyces boulardii (non-human)

• VSL no.3

• Ανοσολογικοί• Μεταβάλλουν ανοσιακές αποκρίσεις του ξενιστή

• Μειώνουν έκκριση φλεγμονωδών κυτταροκινών (IL-8) από

επιθηλιακά γαστρικά κύτταρα• Απενεργοποιούν τις οδούς Smad7, NF-κΒ, TLR4, JAK2• Αυξάνουν την τοπική συγκέντρωση anti-H. pylori IgA και

μειώνουν τα IgG αντισώματα• Μη ανοσολογικοί

• Εκκρίνουν αντιβακτηριδιακές ενώσεις (γαλακτικό οξύ, λιπαρά οξέα βραχέων αλύσων, H2O2, βακτηριοκίνες)

• Το γαλακτικό οξύ μειώνει το pH και αναστέλλει την ουρεάση• Εκκρίνουν αυτολυσίνες που έχουν αντιβακτηριδιακές ιδιότητες

Μηχανισμοί δράσης προβιοτικών έναντι H. pylori

• Βλεννίνες (υψηλού μοριακού βάρους γλυκοπρωτεΐνες)• Μειωμένες επί H. pylori λόγω καταστολής έκφρασης γονιδίων

MUC5AC και MUC1• Ορισμένα προβιοτικά αυξάνουν την έκφραση MUC2, MUC3

γονιδίων

• Αναστολή προσκόλλησης H. pylori στον βλεννογόνο μέσω:• Ανταγωνισμού για κατάληψη των θέσεων προσκόλλησης• Αναστολής της προσκόλλησης στους υποδοχείς γλυκολιπιδίων

asialo-GMI και sulfatide• S. boulardii εξασκεί δραστηριότητα νευραμινιδάσης που αφαιρεί το

σιαλικό οξύ επιφανείας (surface α(2-3)-linked sialic acid), δηλαδή

τον συνδέτη προσκόλλησης του H. pylori

Μηχανισμοί δράσης προβιοτικών έναντι H. pylori

• Ελάχιστες μελέτες για το ρόλο των προβιοτικών ως μονοθεραπεία

σε H. pylori λοίμωξη

• Συγκεκριμένα προβιοτικά S. boulardii και L. johnsonni La1 πιθανόν

μειώνουν το βακτηριακό φορτίο αλλά δεν εκριζώνουν πλήρως την

H. pylori λοίμωξη

Προβιοτικά ως μονοθεραπεία

Gotteland M, et al. Acta Paediatr 2005;94:1747-51 Gotteland M, et al. Nutrition 2008;24:421-6

Προβιοτικά ως συμπληρωματική θεραπεία

Homan M, World J Gastroenterol 2015;21:10644-53

• Από τον έλεγχο των προβιοτικών εδείχθη:• Πιθανή μείωση του βακτηριακού φορτίου αλλά όχι εκρίζωση H.

pylori ως μονοθεραπεία• Ο S. boulardii ως συμπληρωματική θεραπεία αυξάνει τα

ποσοστά εκρίζωσης της τριπλής θεραπείας• Ο L. reuteri πιθανόν να αυξάνει τα ποσοστά εκρίζωσης, αλλά

απαιτούνται περισσότερες μελέτες οφέλους

• Η χορήγηση προβιοτικών (S. boulardii, L. reuteri και L. GG) ως

συμπληρωματική θεραπεία μειώνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες των αντιβιοτικών

Προβιοτικά και H. pylori: Συμπεράσματα

Malfertheiner P, et al. Gut 2012;61:646-64

Σύσταση μαστίχας Χίου

In vitro πείραμα

•Έλεγχος αντιμικροβιακής δράσης έναντι H. pylori • σημαντική δράση

• όξινου κλάσματος (ΜΒC 0.136 mg/mL) και

• ισομαστιχαδιενολικού οξέος (MBC 0.202 mg/mL)

Μελέτη χωρίς πολυμερές total mastic extract without polymer (TMEWP)

Paraschos S, et al. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:551-559

• Χορήγηση TMEWP σε επίμυες: • σημαντική μείωση (κατά 30 φορές) του αριθμού

των αποικιών του H. pylori που είχε ενοφθαλμισθεί

In vivo πείραμα

Paraschos S, et al. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:551-559

Το TMEWP δυνατόν να μειώνει σημαντικά τον H. pylori αποικισμό, τα δε κύρια τριτερπενικά οξέα του όξινου κλάσματος διαθέτουν ισχυρότερες αντιμικροβιακές δράσεις

• 52 ασθενείς με H. pylori λοίμωξη τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν

κεκαθαρμένη μαστίχα ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με τριπλό

σχήμα εκρίζωσης ή το κλασικό τριπλό σχήμα εκρίζωσης:

• Η μαστίχα Χίου διαθέτει βακτηριοκτόνες ιδιότητες έναντι του H. pylori in vivo

Πρόσφατη κλινική μελέτη από Χίο

Dabos KJ, et al. Phytomedicine 2010;17:296-299

Προτείνεται:

• ταυτόχρονη χρήση μαστίχας Χίου με τo σχήμα θεραπείας εκρίζωσης με αντιβιοτικά

ή • μεμονωμένη χρήση υψηλού δοσολογικού σχήματος

μαστίχας Χίου σε ασθενείς με ανεπιθύμητες ενέργειες ή

απροθυμία να λάβουν σχήμα εκρίζωσης με αντιβιοτικά

Μαστίχα Χίου: Συμπεράσματα

• Ρεσβερατρόλη (κόκκινο κρασί)

• Λυκοπένιο

• Cinnamomum cassia

• Πολυφαινόλες

• Σελήνιο

• Vitis vinifera

• Myristica fragrans

• Zingiber officinale Roscoe (τζίντζερ)

• Korean red ginseng

• Πράσινο τσάι

• Φλαβονοειδή

• Βλαστοί μπρόκολου

• Σκόρδο

Αντιοξειδωτικά και H. pylori

• Cratoxylum arborescens

• Turmeric (Curcuma longa)

• Galactan Polysaccharide πατάτας

• Aegle marmelos

• Copaifera malmei 

• Maytenus robusta Reissek

• Βιταμίνη C, E

• Συνένζυμο Q10

• Zingiber zerumbet Smith

• Terminalia catappa L

• Lippia integrifolia Hieron

• Peumus boldus Mol.

• Pyrus communis L., Pyrus elaeagrifolia

• Ρεσβερατρόλη (κόκκινο κρασί)• Καταστέλλει έκφραση IL-8 και iNOS• Εμποδίζει την ενεργοποίηση του NF-κB• Αυξάνει την έκφραση της αιμοξυγονάσης-1 (ΗΟ-1) και του

μεταγραφικού ρυθμιστή της ΗΟ-1, Nrf2 (συμβάλλουν στην καταστολή φλεγμονής και προστασία από οξειδωτικό στρες)

• Λυκοπένιο (ντομάτα, καρότο, κεράσι, φράουλα, καρπούζι κ.ά.)• Αν και αναστέλλει in vitro την αύξηση των ROS και της απόπτωσης

που επάγονται από το H. pylori, κλινική μελέτη ως συμπληρωματική

θεραπεία δεν έδειξε βελτίωση του ποσοστού εκρίζωσης

Μηχανισμός δράσης αντιοξειδωτικών

Zhang X, et al. Int J Mol Sci 2015;16:27757-69Shidfar F, et al. J Complement Integr Med 2012;2:9

• Πράσινο τσάι• Σημαντική δοσοεξαρτώμενη βακτηριοστατική δράση in vitro/ in vivo• Οι πολυφαινόλες του καταστέλλουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό

που επάγει το H. pylori, μειώνοντας τη γαστρική καρκινογένεση• Η κατεχίνη EGCG εξασκεί γαστροπροστατευτικές ιδιότητες μέσω

αναστολής της TLR-4 γλυκοζυλίωσης που επάγει το H. pylori

• Σκόρδο (περιέχει την αντιοξειδωτική ουσία alitridi)• Καταστέλλει την παραγωγή cagA, vacA• Βακτηριοστατικές ιδιότητες• Εντούτοις, μακροχρόνια λήψη σκόρδου δεν επηρεάζει τη συχνότητα

H. pylori λοιμώξεως

Μηχανισμός δράσης αντιοξειδωτικών

Stoicov C, et al. Int J Antimicrob Agents 2009;33:473-8Lee KM, et al. Helicobacter 2004;9:632-42

• κυτταροτοξίνη VacA• κυτταροτοξίνη CagA• ενεργοποιούσα τα ουδετερόφιλα πρωτεΐνη (HPNAP)

• Η HPNAP προσελκύει και ενεργοποιεί ουδετερόφιλα,

μονοκύτταρα και μαστοκύτταρα, που οδηγούν στην έκλυση

φλεγμονωδών μεσολαβητών • Η HPNAP επάγει τύπου Th1 ανοσιακές αποκρίσεις και πιθανόν

δρα ως Toll-like receptor-2 αγωνιστής

3 κύριοι αντιγονικοί παράγοντες του H. pylori:

Kottakis F, et al. Helicobacter 2009;14:177-179

• Ως προς τη χρήση της HPNAP και άλλων κυτταροτοξινών (VacA) για παρασκευή εμβολίων έναντι H. pylori

• Πιθανή μοριακή μίμηση μεταξύ HPNAP και AQP σχετίζεται με νευρολογικές βλάβες στην πολλαπλή σκλήρυνση και την οπτική νευρομυελίτιδα

Επιφυλάξεις

Kountouras J, Zavos C, et al. World J Gastroenterol 2012;18:489-490

• Η ομολογία αλληλουχίας μεταξύ της H. pylori VacA και της Na+/K+-ATPase A υποδηλώνει ότι τα αντισώματα έναντι της VacA περιλαμβάνουν διαύλους ιόντων στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων Schwann και πιθανόν να οδηγούν σε απομυελίνωση ορισμένων ασθενών

• Η HPNAP πιθανόν να παίζει παθογενετικό ρόλο στην ογκογένεση στομάχου και παχέος εντέρου

Kountouras J, Zavos C, et al. World J Gastroenterol 2012;18:489-490

Επιφυλάξεις

• Προβιοτικά• S. boulardii, L. reuteri και L. GG: Συμπληρωματική θεραπεία

κυρίως για μείωση παρενεργειών από αντιβιοτικά και όχι για

εκρίζωση (παρότι πιθανόν να μειώνουν το βακτηριακό φορτίο)• Μαστίχα Χίου

• Ως συμπληρωματική θεραπεία για βελτιστοποίηση του ποσοστού

εκρίζωσης σε συνδυασμό με 4πλό σχήμα ή επί αποτυχίας ή ανεπιθύμητων ενεργειών από αντιβιοτικά

• Αντιοξειδωτικά • Ελλιπή κλινικά δεδομένα, δεν συνιστώνται

• Εμβόλιο (ανοσοτροποποιητικά)• Πολλαπλές οδοί σηματοδότησης, έως τώρα αναποτελεσματικό• Επιφυλάξεις ως προς την ασφάλεια

Take-home messages