Φαρμακολοία Ι Iecourse.uoi.gr/pluginfile.php/89443/mod_resource/content/... ·...

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ

Φαρμακολογία ΙI

Κυτταροτοξικά

Διδάσκοντες: Μ. Μαρσέλος, Μ. Κωνσταντή, Π. Παππάς, Κ. Αντωνίου

Άδειες Χρήσης

• Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό υπόκειται σεάδειες χρήσης Creative Commons.

• Για εκπαιδευτικό υλικό, όπως εικόνες, που υπόκειται σε άλλου τύπου άδειας χρήσης, η άδεια χρήσης αναφέρεται ρητώς.

ΙΑΤΡΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΙΑΤΡΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ IIII

ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΑΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΑ

Π. Παππάς

Νεοπλάσµατα

Υποθετική εξέλιξη από τα φυσιολογικά στα κακοήθη κύτταρα


Εξωκυττάριοι αυξητικοί παράγοντες και διέγερση πολλαπλασιασµού καρκινικών κυττάρων


Τα χαρακτηριστικά του καρκίνου

• Αυξηµένος πολλαπλασιασµός• Απώλεια ρυθµιστικών πρωτεϊνών• Αστάθεια γενώµατος• Αθανασία


Καρκινική κυτταρική αύξηση σύµφωνα µεΚαρκινική κυτταρική αύξηση σύµφωνα µε την κινητική του την κινητική του GompertzianGompertzian

Αποτελεσµατικότητα αντινεοπλασµατικών

Θεωρία της λογαριθµικής καταστροφής

Αποτελεσµατικότητα αντινεοπλασµατικών

Αντικαρκινικά και φάσεις του κυτταρικού κύκλου

Αρχές συνδυασµών χηµειοθεραπευτικών


•• Τα χρησιµοποιούµενα φάρµακα να έχουν διαφορετικές Τα χρησιµοποιούµενα φάρµακα να έχουν διαφορετικές

αντικαρκινικές δράσεις, µη συµπίπτουσα τοξικότητα και διαφορετικαντικαρκινικές δράσεις, µη συµπίπτουσα τοξικότητα και διαφορετικούς ούς

µηχανισµούς δράσηςµηχανισµούς δράσης

•• Να χρησιµοποιούνται τα καλύτερα Να χρησιµοποιούνται τα καλύτερα δοσολογικάδοσολογικά σχήµατασχήµατα

•• Να εφαρµόζεται το Να εφαρµόζεται το βραχύτεροβραχύτερο δυνατόν µεσοδιάστηµα των δόσεων δυνατόν µεσοδιάστηµα των δόσεων


Οφέλη συνδυασµών χηµειοθεραπευτικών / µονοθεραπειών

•• Αυξάνουν στο µέγιστο τον κυτταρικό θάνατο και µειώνουν την Αυξάνουν στο µέγιστο τον κυτταρικό θάνατο και µειώνουν την

τοξικότητατοξικότητα

•• Φονεύουν κύτταρα σε όγκους µε ετερογενείς κυτταρικούς Φονεύουν κύτταρα σε όγκους µε ετερογενείς κυτταρικούς

πληθυσµούςπληθυσµούς

•• Μειώνουν την πιθανότητα ανάπτυξης ανθεκτικών κλώνων Μειώνουν την πιθανότητα ανάπτυξης ανθεκτικών κλώνων

Ανταπόκριση στη χηµειοθεραπεία

1. ∆είκτης κυτταρικής ανάπτυξης (µιτώσεων)1. ∆είκτης κυτταρικής ανάπτυξης (µιτώσεων)• ποσοστό κυττάρων σε µιτωτικό κύκλο κάποια χρονική στιγµή

• όγκοι µε υψηλό δείκτη ανάπτυξης είναι πιο ευαίσθητοι στη χηµειοθεραπεία

2. Ταχύτητα κυτταρικού κύκλου2. Ταχύτητα κυτταρικού κύκλου• Όσο ταχύτερος είναι ο ρυθµός του κυτταρικού κύκλου τόσο πιθανότερο είναι η αγωγή µε κυτταροστατικά φάρµακα να «πιάσει» το κύτταρο σε κάποια ευαίσθητη φάση.

• φυσιολογικά κύτταρα µε µεγάλη πυρηνοκινησία:µυελός των οστών, γαστρεντερικό επιθήλιο, λεµφικός ιστός & δέρµα(κύκλοι θεραπείας κάθε 3-4 βδοµάδες)

3. Συγχρονισµός κύκλου στα καρκινικά κύτταρα3. Συγχρονισµός κύκλου στα καρκινικά κύτταρα• ευνοϊκότερη ανταπόκριση όταν πολλά κύτταρα ενός όγκου συγχρονιστούν σε κάποια ευαίσθητη φάση του κύκλου

• προκλητός συγχρονισµός: αλκαλοειδή της vinca (µίτωση)κυταραβίνη (αναστολή σύνθεσης DNA)

Ανταπόκριση στη χηµειοθεραπεία

4. Μέγεθος όγκου4. Μέγεθος όγκου• µεγάλοι όγκοι έχουν µικρή ανταπόκριση

πολλά κύτταρα τείνουν να βρίσκονται σε φάση παύσης Goπεριορισµένη διείσδυση φαρµάκων

5. Κινητική του κυτταρικού θανάτου5. Κινητική του κυτταρικού θανάτου• Όγκοι µε ετερογένεια κυττάρων και µεγάλη διακύµανση στην ανταπόκριση κάθε διαφορετικού τύπου:

µείωση µάζας όγκου – κλινική ύφεση αλλά όχι εκρίζωση

6. Σύµφυτη ή επίκτητη αντίσταση στα φάρµακα6. Σύµφυτη ή επίκτητη αντίσταση στα φάρµακα• µεταβολισµός των φαρµάκων

• επιδιόρθωση του DNA

• φαινόµενο πολλαπλής αντίστασης συµπαγών όγκων

(P-γλυκοπρωτεϊνη: αντλία κυτταροστατικών φαρµάκων)

αναστολή µε διάφορα φάρµακα χωρίς δοµική συγγένεια (νιφεδιπίνη, ταµοξιφαίνη, κυκλοσπορίνη, κ.ά.)

Αντίσταση στα φάρµακαΑντίσταση στα φάρµακα

Πιθανοί µηχανισµοί φαρµακευτικής ανθεκτικότητας

Κυτταροστατικά φάρµακα: σηµεία δράσης

σύνθεση σύνθεση πουρινώνπουρινών σύνθεση σύνθεση πυριµιδινώνπυριµιδινών

ριβονουκλεοτίδιαριβονουκλεοτίδια

δεοξυριβονουκλεοτίδιαδεοξυριβονουκλεοτίδια

πρωτεϊνεςπρωτεϊνες

µικροσωληνίσκοιµικροσωληνίσκοιένζυµαένζυµα

DNADNA

φθοριοουρακίλη (εµποδίζει παραγωγή φωσφορικής δεοξυθυµιδίνης)

δοξορουµπικίνη, ακτινοµυκίνη D (εµποδίζει παραγωγή RNA)

αλκαλοειδή της vinca (µίτωση)

6-µερκαπτοπουρίνηµεθοτρεξάτη(εµποδίζουν τη σύνθεση ριβονουκλεοτιδίων)

υδροξυ-ουρία(αναστολή αναγωγάσης ριβονουκλεοτιδίων)

κυταραβίνη (αναστολή πολυµεράσης DNA)

αλκυλιωτικοί παράγ., σισπλατίνη (δηµιουργία σταυροδεσµών στο DNA)βλεοµυκίνη (αλλοίωση του DNA)

RNARNA

στεροειδικές ορµόνες

• ΟΜΑ∆ΕΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ - ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ∆ΡΑΣΗΣ

• ΑΡΧΕΣ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

• ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

• ΤΑ ΣΥΝΗΘΕΣΤΕΡΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

ΟΜΑ∆ΕΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

• Αλκυλιωτικοί παράγοντες• Ενώσεις λευκόχρυσου• Αντιµεταβολίτες• Κυτταροτοξικά αντιβιοτικά• Φυτικά προϊόντα• Άλλα χηµειοθεραπευτικά• Μη χηµειοθεραπευτικά φάρµακα

(ορµόνες, ΜΑΒs, ραδιοϊσότοπα, κ.ά.)


• Αλκυλιωτικοί παράγοντες

Αιθυλενιµίνες και Μεθυλοµελαµίνες (Θειοτέπα, Εξαµεθυλοµελαµίνη)

Αλκυλοσουλφονικά παράγωγα (Βουσουλφάνη, Τρεοσουλφάνη)

Νιτροζουρίες (Εστραµουστίνη, Καρµουστίνη, Λοµουστίνη, Μουστίνη, Σεµουστίνη, Στρεπτοζοκίνη)

Νιτροµουστάρδες (Μεχλωραιθαµίνη, Κυκλοφωσφαµίδη, Ιφωσφαµίδη, Μελφαλάνη, Χλωραµβουκίλη)

Τριαζόλια (∆ακαρβαζίνη)

Αζωτούχες µουστάρδες (π.χ. Κυκλοφωσφαµίδη)

Μηχανισµός δράσης∆ηµιουργία σταυροδεσµών:Σύνδεση µε –ΝΗ2, -COOH, -PO4Αλκυλίωση κοντινών µορίων γουανίνης, συνήθως στην ίδια αλυσίδα του DNA


• Ενώσεις λευκόχρυσου (‘πλατίνες’)Σισπλατίνη, Καρβοπλατίνη, Οξαλιπλατίνη

Σύνδεση πλατινών µε αδενίνη ή γουανίνη

Σισπλατίνη Οξαλιπλατίνη

ΠλατίνεςΜηχανισµός δράσης

∆ηµιουργία σταυροδεσµών: Οµοιοπολική σύνδεση κοντινών µορίωνγουανίνης ή αδενίνης, µέσα στην ίδια αλυσίδα του DNA ή ανάµεσαστις δύο αλυσίδες

•Αντιµεταβολίτες:Ανάλογα πουρινών, πυριµιδινών & φυλλικού οξέος


ΟΜΑ∆ΕΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝΑντιµεταβολίτες

Ανάλογα Πουρινών(αδενίνη, γουανίνη):6-ΜερκαπτοπουρίνηΘειογουανίνηΦλουδαραβίνη


Ανάλογα Πυριµιδινών(κυτοσίνη, θυµίνη, ουρακίλη):5-ΦθοριοουρακίληΚαπεσιταβίνη(ως προφάρµακο της

5-Φθοριοουρακίλης)Κυταραβίνη5-Αζακυτιδίνη2,2’-∆ιφθοριοδεοξυκυτιδίνη(Γεµσιταβίνη)


Ανάλογα Φυλλικού οξέος:Μεθοτρεξάτη

Μηχανισµός δράσης: Ως ψευδοϋποστρώµατα αναστέλλουν σηµαντικές συνθετικές οδούς

• 6-Μερκαπτοπουρίνηως 6-Θειογουανίνη ενσωµατώνεται στο DNA και εµποδίζει τη µεταγραφή τον αναδιπλασιασµό και την επιδιόρθωση

• 5-Φθοριοουρακίληαναστέλλει την παραγωγή Φωσφορικής ∆εοξυθυµιδίνης που είναι απαραίτητη για τη σύνθεση DNA

• Κυταραβίνη, Γεµσιταβίνηαναστολή της πολυµεράσης του DNA

• Μεθοτρεξάτηαναστέλλει την αναγωγάση του FH2 και εµποδίζει τη σύνθεση DNA και RNA

Η µεθοτρεξάτη και το πολυγλουταµικό παράγωγό της:

Αναστολή της αναγωγάσης του FH2 και µείωση της σύνθεσης θυµιδιλικού οξέος ( DNA) και πουρινών ( RNA)

Ανεπάρκεια βιταµίνης Β12 και φυλλικού οξέος

Ρόλος φυλλικού οξέος και βιταµίνης Β12 στη σύνθεση του DNA


• Κυτταροτοξικά αντιβιοτικά∆οξορουβικίνη, Επιρουβικίνη, ΜιτοξανθρόνηΑκτινοµυκίνη, Βλεοµυκίνη, Μιτοµυκίνη

Ακτινοµυκίνη D: Παρεµβολή στο DNA

∆οξορουβικίνη: Παρεµβολή στο DNA


• Φυτικά προϊόνταΑλκαλοειδή του φυτού Camptothecaacuminata(Ιρινοτεκάνη, Τοποτεκάνη)

Περιέλιξη και υπερπεριέλιξη της διπλής έλικας

υπερέλικα

υπερσπείραµα

Λειτουργία των τοποϊσοµερασών Ι και ΙΙ

Απαραίτητα ένζυµα για την αποπεριέλιξη και τη διάνοιξη τηςδιπλής αλυσίδας (µεταγραφή ή αναδιπλασιασµός του DNA )

Η αναστολή των τοποϊσοµερασών καθιστά το DNA εύθραυστο, ιδίως στα κοµβικά σηµεία µε ‘παλινδροµική’ δοµή:

Αναστολή της τοποϊσοµεράσης Ιαπό την ιρινοτεκάνη

Στο σηµείο σύνδεσης µε το ένζυµο, η διπλή έλικαείναι ασταθής και τελικώς σπάει


• Φυτικά προϊόντα

Συστατικά του φυτού Podophyllum peltatum(Επιποδοφυλλοτοξίνες: Ετοποσίδη, Τενιποσίδη)

Επιποδοφυλλοτοξίνες: Ποδοφυλλοτοξίνη, Ετοποσίδη


• Φυτικά προϊόντα

Αλκαλοειδή του φυτού Vinca rosea:Βινβλαστίνη, Βινκριστίνη, Βινδεσίνη, Βινορελβίνη

Αλκαλοειδή του φυτού Vinca rosea

∆οµή των µικροσωληνίσκων

Μηχανισµός δράσης αλκαλοειδών της Vinca rosea

Παρεµπόδιση του πολυµερισµού της τουµπουλίνης και της ενσωµάτωσής της στους µικροσωληνίσκους


• Φυτικά προϊόνταΣυστατικά θάµνων του γένους Taxus(T. baccata, T. brevifolia)Ταξάνες:Πακλιταξέλη, ∆οσεταξέλη

Μηχανισµός δράσης των ταξανών

Ταξόλη

Επίταση του πολυµερισµού της τουµπουλίνης και δηµιουργία δύσκαµπτων µικροσωληνίσκων µε

περιορισµένη λειτουργικότητα


• Άλλα χηµειοθεραπευτικά

Αµσακρίνη (παράγωγο ακριδίνης): Παρεµβολή στο DNA

Υδροξυουρία: Αναστολή της αναγωγής των ριβονουκλεοτιδίωνπρος δεοξυριβονουκλεοτίδια (αναστολή της σύνθεσης DNA)

ΣΗΜΕΙΑ ∆ΡΑΣΗΣ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Ειδικά για τη φάση ΜΕιδικά για τη φάση Μ

Αλκαλοειδή της vincaM

G2S

G1

Προαντιγραφική φάση

Φάση ηρεµίας G0

Προµιτωτικό µεσοδιάστηµα

Σύνθεση DNA

Μη ειδικά των Μη ειδικά των κυτταρικών φάσεωνκυτταρικών φάσεωνΑκτινοµυκίνη DΑλκυλιωτικοί παράγον.Σισπλατίνη∆οξορουµπικίνη

Ειδικά για τη φάση SΕιδικά για τη φάση SΚυταραβίνηΦθοριοουρακίληΜερκαπτοπουρίνηΜεθοτρεξάτηΑλκαλοειδή της vinca Ειδικά για τη φάση GΕιδικά για τη φάση G22

Βλεοµυκίνη

Ο κυτταρικός κύκλος και ο χρόνος δράσης των Ο κυτταρικός κύκλος και ο χρόνος δράσης των κυτταροτοξικώνκυτταροτοξικών φαρµάκωνφαρµάκων

ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΚΥΚΛΟΣ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΑ

Ευαισθησία καρκινικών κυττάρων

• Ανάλογη της ταχύτητας ανάπτυξης του όγκου (πολλά κύτταρα σε φάση µίτωσης)

• Αντιστρόφως ανάλογη του µεγέθους του όγκου (περιορισµένη διείσδυση)

• Εξαρτάται από την ενδεχόµενη αντίσταση των κυττάρων:- Σύµφυτη αντίσταση- Επίκτητη αντίσταση

Επαγωγή µεταβολισµού φαρµάκωνΕπιδιόρθωση του DNAΑλλαγή των ιδιοτήτων µορίων στόχων (π.χ. µεθοτρεξάτη

και αναγωγάση του FH2)Ανάπτυξη πολλαπλής αντίστασης µε ενεργοποίηση της

µεµβρανικής P-γλυκοπρωτεΐνης (‘αντλία αποβολής’ των κυτταροστατικών φαρµάκων)

Γενική χηµειοθεραπευτική αρχή

Μεγαλύτερη συνολική αποτελεσµατικότητα της αγωγής, χωρίς υπερβολική τοξικότητα, επιτυγχάνεται συνδυάζοντας φάρµακα µε διαφορετικές και συµπληρωµατικές δράσεις

Μεταβολισµός της κυκλοφωσφαµίδης

∆ραστική µορφή φαρµάκου: Φωσφοραµίδιο του αζωθυπερίτηΤοξικός µεταβολίτης: Ακρολεΐνη (αιµορραγική κυστίτιδα)

Αποτελεσµατικότητα

• Η χρήση χηµειοθεραπευτικών αντινεοπλασµατικώνφαρµάκων στοχεύει στην εντονότερη µιτωτικήδραστηριότητα των καρκινικών κυττάρων (ποσοτική και όχι ποιοτική διαφοροποίηση από τα φυσιολογικά κύτταρα)

• Συνδυασµός φαρµάκων µε διαφορετική δράση αυξάνει το επιθυµητό αποτέλεσµα

• Αντίσταση στα φάρµακα µπορεί να υπάρχει εγγενώς ή να αναπτυχθεί ως επίκτητη ιδιότητα, µε ποικίλους µηχανισµούς

Τοξικότητα

• Ορισµένες παρενέργειες είναι αναστρέψιµες και αντιµετωπίσιµες µε κατάλληλη επικουρική φαρµακευτική αγωγή (π.χ. αντιεµετικά φάρµακα, MESNA, κ.ά.)

• Ο συνδυασµός διαφορετικών φαρµάκων επιτρέπει µείωση των δόσεων και περιορίζει την τοξικότητα

• Σοβαρές όψιµες τοξικές εκδηλώσεις (π.χ. καρκινογένεση) δεν έχουν ακόµη αξιολογηθεί πλήρως

Πρωτεϊνική Πρωτεϊνική στόχευσηστόχευση φαρµάκωνφαρµάκων

Υποδοχείς για τον Επιδερµικό Αυξητικό Παράγοντα (EGFR, HER1, HER2)

Μεµβρανικές πρωτεϊνες(CD20, CD22, CD33, CD45, CD46, CD55, CD59)

Άλλες επιφανειακές πρωτεϊνες κυττάρων

Υποδοχείς για την ιντερλευκίνη 2(IL-2 R)

α-Ογκονεκρωτικός παράγοντας(TNF-α)

Ρόλος του EGFΡόλος του EGF

Μιτογόνος δράση

Αναστολή µηχανισµών απόπτωσης

∆ιευκόλυνση διαδικασιών µετάστασης

Νεοαγγειογένεση

ΜονοκλωνικάΜονοκλωνικά αντισώµατα και καρκίνοςαντισώµατα και καρκίνος

Α. ∆ιαγνωστικά µονοκλωνικά αντισώµατα

1. Αρσιτουµοµάβη (Cea-Scan)2. Βοτουµουµάβη (Humaspect)

Β. Θεραπευτικά µονοκλωνικά αντισώµατα

1. Ριτουξιµάβη (MabThera)2. Τραστουζουµάβη (Herceptin)3. Αλεµτουζουµάβη (MabCambath)


Α. ∆ιαγνωστικά Α. ∆ιαγνωστικά (µονοκλωνικά µε 99Tc)

Αρσιτουµοµάβη (CEA-SCAN)Βοτουµοµάβη (HUMASPECT)

Ένδειξη: εντοπισµός καρκίνου Ένδειξη: εντοπισµός καρκίνου παχέοςπαχέος εντέρου και µεταστάσεωνεντέρου και µεταστάσεων

Σουλεσοµάβη (LEUKOSCAN)

Ένδειξη: διάγνωση και εντοπισµό βλαβών από οστεοµυελίτιδαΈνδειξη: διάγνωση και εντοπισµό βλαβών από οστεοµυελίτιδα


Β. ΘεραπευτικάΒ. Θεραπευτικά

Ριτουξιµάβη (MABTHERA)ΑναγνωρίζειΑναγνωρίζει το διαµεµβρανικό αντιγόνο CD-20 των Β-λεµφοκυττάρων

Ένδειξη:Ένδειξη: οζώδη λεµφώµατα σταδίου III-IV,

ανθεκτικά στη χηµειοθεραπεία

Ανεπιθύµητες ενέργειεςΑνεπιθύµητες ενέργειες: σύνδροµο απελευθέρωσης κυτταροκινών

πυρετός, ρίγη, ερύθηµα, αγγειοοίδηµακακουχία, άλγος στις εστίες της νόσουανεπάρκεια πολλαπλών οργάνων (συν. Λύσης Όγκου)δυσκρασίες αίµατος(θροµβοκυτταροπενία, ουδετεροπενία, αναιµία)


Β. ΘεραπευτικάΒ. Θεραπευτικά

Τραστουζουµάβη (HERCEPTIN)ΑναγνωρίζειΑναγνωρίζει το αντίσωµα για τον υποδοχέα 2 του hEGF (HER2)

(υπερέκφραση στο 20-30% των αρχικών σταδίων καρκίνου του µαστού)

Ένδειξη:Ένδειξη: µονοθεραπεία, σε ασθενείς που έχουν ήδη λάβει τουλάχιστον δύο χηµειοθεραπευτικούς παράγοντες για τη µεταστατική τους νόσο

(µία ανθρακυκλίνη και µία ταξάνη)

Ανεπιθύµητες ενέργειεςΑνεπιθύµητες ενέργειες: σχετίζονται µε την πρώτη έγχυση (π.χ. πυρετός)αναφυλατοειδείς αντιδράσεις

Τέλος Ενότητας

Χρηματοδότηση• Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό έχει αναπτυχθεί στα πλαίσια του

εκπαιδευτικού έργου του διδάσκοντα.

• Το έργο «Ανοικτά Ακαδημαϊκά Μαθήματα στο Πανεπιστήμιο

Ιωαννίνων» έχει χρηματοδοτήσει μόνο τη αναδιαμόρφωση του

εκπαιδευτικού υλικού.

• Το έργο υλοποιείται στο πλαίσιο του Επιχειρησιακού Προγράμματος

«Εκπαίδευση και Δια Βίου Μάθηση» και συγχρηματοδοτείται από την

Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο) και από εθνικούς

πόρους.

Σημειώματα

Σημείωμα Ιστορικού Εκδόσεων Έργου

Το παρόν έργο αποτελεί την έκδοση 1.0.

Έχουν προηγηθεί οι κάτωθι εκδόσεις:

•Έκδοση 1.0 διαθέσιμη εδώ.http://ecourse.uoi.gr/course/view.php?id=1166.

http://ecourse.uoi.gr/course/view.php?id=1166

Σημείωμα Αναφοράς

Copyright Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Διδάσκοντες: Μ. Μαρσέλος, Μ. Κωνσταντή, Π. Παππάς, Κ. Αντωνίου. «Φαρμακολογία ΙI. Κυτταροτοξικά». Έκδοση: 1.0. Ιωάννινα 2014. Διαθέσιμο από τη δικτυακή διεύθυνση:http://ecourse.uoi.gr/course/view.php?id=1166.

http://ecourse.uoi.gr/course/view.php?id=1166

Σημείωμα Αδειοδότησης

• Το παρόν υλικό διατίθεται με τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Αναφορά Δημιουργού -Παρόμοια Διανομή, Διεθνής Έκδοση 4.0 [1] ή μεταγενέστερη.

• [1] https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/

https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/

Φαρμακολοία Ι Iecourse.uoi.gr/pluginfile.php/89443/mod_resource/content/... ·...

Documents

Transcript of Φαρμακολοία Ι Iecourse.uoi.gr/pluginfile.php/89443/mod_resource/content/... ·...