YAĞ ASİTLERİNİN OKSİDASYONU

Prof.Dr.H.Asuman TOKULLUGİL

2

Yağ Asitlerinin Oksidasyonu

1. β-oksidasyon 2. Mono- ve polienoik yağ asitlerinin oksidasyonu 3. Tek sayıda karbon atomu içeren YA’nin

oksidasyonu4. α- oksidasyon5. ω-oksidasyon6. Peroksizomal YA oksidasyonu ve (ÇUZDYA oksidasyonu)

Adrenolökodistrofi(ALD)hastalığı

3

Triasilgliserol(TG)’ler:1. Enerji gereksinimi

2. En yüksek enerji içeriği

3. Saf yağ damlacık şeklinde ve büyük miktarlarda depo

4. Günlük enerji gereksiniminin %40’ını karşılarlar.KC,kalp,kasta ↑

5. Kış uykusuna yatan tek enerji kaynağı

Göç eden kuşlarda

6. TG’lerde biyolojik olarak kullanılabilir enerjinin

%95 ’i →YA’den

%5 ‘i →Gliserol’den gelir.

4

I. β-Oksidasyon:

Çift sayıda C atomu içeren birimler halinde oksitlenme

Mitokondri matriksinde

5

Plazmada YA’leri:

2 şekilde taşınır :

1- Albümine bağlı (SYA)

2- Lipoproteinler içinde

‘‘Lipoprotein lipaz”

6

Plazma YA’leri:

Hücre zarı

Sitoplazma

Mitokondri matriksi β-oksidasyon

7

Sitoplazmadaki YA’lerinin

Mitokondri İçine Girişi:

8

1- Mit.dış zarda : ‘‘ Asil-CoA sentetaz’’

RCOOH + ATP + CoA-SH R-C-S-CoA +AMP + PPi

O

H2O ΔG0’= -0.20 kcal/mol

R-C-S-CoA RCOOH + CoA-SH

ΔG0’= -7.5 kcal/mol

9

PPi + H2O 2Pi

ΔG0’= -6.9 kcal/mol

Toplam reaksiyon: RCOOH +ATP +CoA-SH R-C-S-CoA +AMP+PPİ

O

ΔG0’= -7.1 kcal/mol

nispeten tersinmez

Pirofosfataz

Yağ asil CoA

sitoplazmada

10

-C-S-CoA Aktif YA: Yağasil-CoA

O

thioester bağı

11

2-Mit.iç zar dış yüzde: ‘‘Karnitin asiltransferaz I’’

Yağasil-CoA+karnitin Yağasil-karnitin+CoA-SH-------------------------------------------------3-Mit.iç zar iç yüzeyde: ‘‘Karnitin asil transferaz

II’’

Yağasil karnitin+CoA-SH YağasilCoA+karnitin

Mit. matriksinde

12

13

Bu reaksiyonun amacı:

1. Mitokondrisel CoA havuzu: pirüvat,YA,bazı aa’lerin oksidatif yıkımı

2 . Sitoplazmik CoA havuzu YA biyosentezi Bu 2 havuzu birbirinden ayırmak için

14

15

16

17

1 mol Palmitik asitin asetil CoA’ya yıkımında:

Palmitoil-CoA+7CoA-SH+7FAD+7NAD++7H20

8AsetilCoA+7FADH2+7NADH+7H+

18

19

Bir asetil CoA ayrılmasıyla:

FADH2 2 ATP

NADH+H+ 3 ATP

+

5 ATP sentezlenir.

20

Yağ asit oksid.1.safhası:

Palmitoil-S-CoA+7CoA-SH+7O2+3Pi+35ADP

8 AsetilCoA+35ATP+ 42 H2O

Yağ asit oksid. 2.safhası:

Her Asetil CoA CO2+H2O+12 ATP

8 Asetil CoA’dan → 8 x 12 = 96 ATP sentez

edilmiş olur.

β-oksidasyon

Krebs Döngüsünde

21

Toplam enerji bilançosu: Palmitoil-S-CoA+23 O2+131 Pi+ 131 ADP

CoA-SH+131 ATP+16 CO2+146 H2O

Standart şartlarda: ATP ADP+Pi ΔG0’:-7.3 kcal/mol131 ATP=131 x 7.3= 956.3 kcal/mol enerji elde

edilir.

hidroliz

22

II)-Doymamış YA’nin oksidasyonu:(Mono ve Polienoik YA’lerinin oksidasyonu):

1- İzomeraz (enoil-CoA izomeraz)

2-Redüktaz (2,4- dienoil redüktaz,NADPH

bağımlı)

23

Doymamış YA cis konfigürasyonunda.

Enoil-CoA hidrataz trans-Δ2 enoilCoA

(substrat)

cis-Δ3 enoil CoA

24

Örnek:1)Oleik Asit (C18:1,Δ9),monounsatüre

Oleik asit 3 Asetil-CoA+cisΔ3 enoilCoA

(C12:1Δ3)

2)Linoleik asit(C18:2,Δ9,12) poliunsatüre

3 kez normal βoksidasyon izomeraz gerekir

25

2)Linoleik asit(C18:2,Δ9,12) poliunsatüre

Linoleik asit

↓

3 kez normal β oksidasyon döngüsü

↓ (1,2,3.döngüler)

4.β oksidasyon döngüsünde

‘‘sis-Δ3-sis Δ6-enoil-CoA izomeraz’’

5.β oksidasyon döngüsünde

‘‘NADPH bağımlı 2,4-dienoil redüktaz’’

‘‘Enoil-CoA izomeraz’’

26

3 kez daha normal β-oksidasyon döngüsü

(6.7. ve 8. döngüler)

27

28

2)Linoeil-CoA’nın β oksidasyonu:

(C18:2,Δ9,12)

Linoleil-CoA

3 AsetilCoA

4.β oksidasyon döngüsü

sis-Δ3-sis-Δ6-dienoil-CoA(C12:2,Δ3,6)

‘‘sis-Δ3-sis-Δ6

Enoil-CoA izomeraz’’

trans-Δ2-sis-Δ6-dienoil-CoA (C12:2,Δ2,6)

β oksid.da enoil-CoA hidratazın substratı

β-oksid.

(1,2,3.döngüler)

29

trans-Δ2-sis-Δ6-dienoil-CoA(C12:2,Δ2,6)

Asetil CoA

5.β-oksidasyon döngüsü:

sis-Δ4-enoil-CoA (C10:1,Δ4)

Asil-CoA dehidrogenaz

(β-oksid.da 1.enzim)

trans-Δ2-sis-Δ4-dienoil-CoA(C10:2,Δ2,4)

‘‘2,4-dienoil redüktaz’’

trans-Δ3-enoil-CoA (C10:1,Δ3)

‘‘Enoil- CoA izomeraz’’

trans-Δ2-enoil-CoA (C10:1,Δ2)

NADPH+H+

NADP+

30

trans-Δ2-enoil-CoA (C10:1,Δ2)

Enoil-CoA hidrataz’la

normal β-oksid.devam eder

Asetil-CoA + Yağ asil CoA (C8)

3 kez daha β oksidasyon

4 Asetil-CoA +CoA SH

31

2 kez ‘‘enoil-CoA izomeraz’’

1 kez ‘‘2,4-dienoil-CoA redüktaz’’

NADPH 3 ATP sentezi

(kadar az enerji eldesi)

ETS’de

32

33

O

34

III.TEK SAYIDA C ATOMU İÇEREN YAĞ

ASİTLERİNİN OKSİDASYONU:

Başlangıç: β oksidasyon

Sonuçta: Propiyonil-CoA +Asetil CoA

Krebs döngüsü

35

Propiyonil-CoA Kaynakları:

a)İnsanda: →tek sayıda C atomlu YA →izolösin,valin,methionin,treonin aa met. →kolesterol yan zinciri (9 C) yıkımı

b)Geviş getiren hayvanlarda: Nişasta,selüloz propiyonik asit bakteri

36

Propiyonil CoA’nın metabolizması:

37

CH3-CH2-C-S-CoA

‘‘Propiyonil CoA Karboksilaz’’

COO-

H-C-CH3

C-S-CoA ‘‘Metilmalonil CoA epimeraz’’ COO-

CH2

‘‘MetilmalonilCoA CH2

mutaz’’ B12 C-S-CoA

COO-

H3C-C-H C-S-CoA

HCO3-→

(Deoksiadenozilkobalamin)

Propiyonil-CoA

D-Metilmalonil-CoA

O

O O

1

2

3Süksinil-CoA

←ATP→AMP+PPi+H+

L-Metilmalonil-CoA

38

Süksinil-CoA’nın Gittiği Yollar:

1-Kreps döngüsünde oksidasyon 2-OAA ve pirüvat üzerinden → GLUKOZ (glukoneogenez) 3-Porfirin biyosentezi (glisin+süksinil CoA→ δ-Aminolevulonik asit ) ΔALA

39

Metil Malonik Asidemi(propiyonik asidemi hastalığı):

Metilmalonil CoA mutaz →→→ bozuk

- Koenzimde bozukluk:↑ doz B12 vit.ile düzelir.

- Proteinde bozukluk: Ölüm !!!

40

IV) α-OKSİDASYON:

Dallı zincirli YA’nin yıkımında

önemli.

41

1.Reaksiyon:

R-CH2-CH2-COOH+İndirgenmiş +O2

kofaktör

R-CH2-CH-COOH+oksitlenmiş kofaktör+H2O

monooksijenaz

α

OH

α

42

2. Reaksiyon:

R-CH2-CH-COOH+oksitlenmiş kofaktör+H2O

R-CH2-C-COOH

Kofaktörler:

Fe 2+

Askorbik asit indirgeyici ajanlar

Tetrahidropteridin

NAD

NADH+HDehidrojenaz

OH

α

α

O

α-hidroksi YA

43

3.reaksiyon:

R-CH2-C=O-COOH

CO2 Oksidatif dekarboksilasyon

R-CH2-C-OH (Eğer çift sayıda C

atomu m.gelmişse

normal β oksidasyon)

YAĞ ASİDİ

O

44

Refsum Hastalığı:

‘‘Fitanik asit depo hastalığı’’ Doğuştan , Otozomal resesif geçişli, metabolik hast.

45

Klinik Bulgular:

- Gece körlüğü

- Periferal nöropati(duyu ve motor)

- Ataksi

- Retinitis pigmentoza

- Sağırlık

- Deri ve iskelet anomalileri

46

Biyokimyasal Patoloji:

Fitanat dokularda birikir.

(C20:0,dallı,zincirli)

→ 3,7,11,15 - tetrametilhekzadekanoik asit

α-Hidroksilasyonu bozuk

(fitanat α-hidroksilaz enzimi eksiktir.)

47

Tedavi:

Fitanik asitten fakir diyet.

Klorofil fitol’ünden → fitanik asit türer.

+ sütsüz gıdalar önerilir

+ geviş getiren hayvan etleri diyette kısıtlanır.

48

V) ω-OKSİDASYON:

Karboksile en uzak C atomunun oksidasyonu

49

1) Monooksijenaz reaksiyonu:

ω-hidroksi YA’nin oluşumu

H3C - (CH2)n- COOH + O2 + NADPH + H+

HO - CH2- (CH2)n- COOH + NADP+ + H2O

ω-karbonu

ω-hidroksi YA

50

NADPH

O2 gerekli

Sitokrom P-450

51

2)İleri oksidasyon: Dikarboksilik asit

oluşumu

HO-CH2-(CH2)n-COOH

HOOC-CH2-(CH2)n-COOH

3)Herhangi bir uçtan=β-Oksidasyon

Dikarboksilik YA

52

VI) Peroksizomal YA Oksidasyonu

(ÇUZDYA oksidasyonu) ve

Adrenolökodistrofi (ALD) Hastalığı:

53

SSS işlevlerinin Adrenal Korteks bozulması

SSS’de Demiyelinizasyon Adrenallerde Atrofi

54

Nedeni: ÇUZDYA birikimi

(ÇUZDYA:çok uzun zincirli doymuş yağ asiti)

(VLCSFA:Very long chain-saturated fatty acid)

Hexacosanoik Asit (C26:0) ↑↑

Tetracosanoik Asit (C24:0) ↑

(Lignoserik asit)

55

Bazı ÇUZDYA’lar:

Capric n-Decanoic C10:0 erime noktası 31 0C

Lauric n-Dodecanoic C12:0 " 44 0C

Myristic n-Tetradecanoic C14:0 " 58 0C

Palmitic n-Hexadecanoic C16:0 " 63 0C

Stearic n-Octadecanoic C18:0 " 70 0C

Arachidic n-Eikosanoic C20:0 " 76 0C

Behenic n-Docosanoic C22:0 " 80 0C

Lignoceric n-Tetracosanoic C24:0 " 84 0C

Cerotic n-Hexacosanoic C26:0 " 88 0C

Montanic n-Octacosanoic C28:0 " 92 C

56

Birikim sebebi:

1-Alımda artış (Diet-uptake)

2-Sentezde artış

√√ 3-Katabolizmada azalma √√

(oksidasyon normallerin %30’u kadar)

57

Biyosentez:

Asetil-CoA

Palmitik asit (C16:0)

Elongasyon sistemi VLFA (ve C26:0)

(ÇUZDYA)

58

59

KATABOLİZMA(Oksidasyon):

1.Peroksizomlar 2.Mitokondri matriksi β Oksidasyon

60

61

Genelde: C 26:O oksidasyonu

Peroksizomda

H2O2 + Asetil-CoA +Oktanoil-CoA

Mitokondri

H2O + CO2

C 26:0

C 16:0 oksidasyonları ilişkili

62

ALD’DE SAPTANAN

PATOLOJİLER:

63

1.Peroksizomal-asil CoA sentetaz BOZUK

(Lignoceryl-CoA ligaz) veya YOK

X-Kromozomu

XQ28 – Uzun kol,terminal segment

64

2. ÇUZDYA ↑↑

Özellikle C26:0 ↑↑

3.TG, PL ve sfingolipidlerde

C26:0 oranı ↑↑

65

Bu Nedenle:

SSS’de → Miyelin yapısı bozulur.

NÖROLOJİK BOZUKLUKLAR

66

Adrenal Hücrelerde: a) Zar yapısı bozulur

ACTH reseptörleri ↓

b) Hücre içinde → İNKLÜZYONLAR

İNKLÜZYONLAR → Kolesterol esterleri

C26:0’nın esterleri ↑↑

67

Bu kol.esterleri → ACTH ile uyarılan

(C26:0 esterleri) ‘‘Kolest.ester hidrolaz’’a

daha dirençli

Aktif hormon sentezi ↓↓

Atrofi

68

Lorenzo’nun Yağı:

Gliseriltrierucicate

Gliseriltrioleate

69

OLEİK ASİT(C18:1)

Zeytinyağında ↑

1-Kolesterol oluşumunu ↑ ve ↓

Trigliserit oluşumunu ↑

ÇUZDYA ‘‘turnover’’ ı ↑

ÇUZDYA oksidasyon olasılığı ↑↑

70

2.TG ve PL yapısında ve sfingomyelin’deki oleik asit (C18:1),C26:0 yerine geçebilir.

(YARIŞMA)

3.C26:0 sentezini ↓

mekanizma ??

71

Oleik asit normal diette yeterince var.

Total YA’lerinin ~ %35’ini oluşturur.

72

ERUCİC ASİT(C22:1)

Kolza tohumu ↑

Hardal tohumu ↑

1.C26:0 sentezinde inhibisyon

2.TG ve PL’lerde kendisi C26:0 yerine geçer. TG ve PL yapısı düzelir.

73

SONUÇ:

1.ÇUZDYA sentezinde ↓

2.TG ve PL turnover’ında ↑

oksidasyonunda ↑↑

C26:0 da ↓↓

74

Plazma VLFA turnover hızı ↑↑

Adrenal VLFA turnover hızı ↑

Myelin VLFA turnover hızı YAVAŞ

75

Bu nedenle: 1.Nörolojik bulgular tedaviye oldukça inatçı ve patoloji TERSİNMEZ gibi ? Demiyelinizasyon → VLFA birikimi → immünolojik yanıt??

2.Erken tanı Erken tedavi gerekli