382 Copyright © 2009 by AAN Enterprises Inc.

SÖZLÜKALS = amiyotrofik lateral skleroz; AMPA = α-amino-3-hydroxy-5-metil-4-izoksazol propionat; ATP = adenozin trifosfat; CBP = CREBba¤lay›c› protein; COX = sitokrom c oksidaz; CREB = cAMP yan›t element ba¤lay›c› proteini; EPO = eritropoietin; EPOR = EPO re-septörü; FIH = faktör inhibe edici HIF; GLUT-1 = glukoz transporter-1; HIF = hipoksi ile tetiklenen faktör; HRE = hipoksi ile regüleolan element; IDH = izositrat dehidrogenaz; NADPH = nikotin-adenin nükleotid fosfat; NFκB = nükleer faktör kappa B; NOS = nitrikoksit sentaz; NP = nöropilin; PHD = prolil hidroksilaz domain enzim; PI3K/Akt = fosfatidilinositol 3 kinaz-Akt; POEMS = polinöropa-ti, organomegali, endokrinopati, M protein ve deri de¤ifliklikleri; ROS = reaktif oksijen ürünleri; Ub = ubikuitin; VEGF = vasküler en-dotelyal büyüme faktörü; VEGFR = VEGF reseptörü; VHL = von Hippel–Lindau.

Mayo Clinic, Department of Neurology, Rochester, MN.

Beyan: Yazarlar›n beyanlar› makalenin sonunda verilmifltir.

Eduardo E. Benarroch,MD

Yaz›flma adresi ve reprintistekleri için Dr. EduardoE. Benarroch, Department ofNeurology, 200 First Street SW,West 8A Mayo Bldg., Rochester,MN 55905benarroch.eduardo@mayo.edu

Hipoksi ile tetiklenen mediyatörler venörolojik hastal›k

Oksijen, aktif hücresel ifllevlerin ço¤unlu¤u içinenerji kayna¤› olan ATP’nin üretildi¤i, aerobik glu-koz metabolizmas›nda son elektron al›c›s›d›r. Hüc-reler hipoksiyi fark eden ve hipoksi ile tetiklenenfaktör (HIF) arac›l›¤› ile iflleyen, evrimsel olarak ko-runmufl bir yolu tetikleyen, h›zl› ve etkin bir mole-küler yan›t sistemine sahiptir. Bu, transkripsiyonelregülatör oksijen deste¤ini art›ran ve anaerobik ATPüretimini destekleyen birçok adaptif genin induksi-yonuna arac›l›k eder. Bu genler, glukoz transporter-1 (GLUT-1), glikolitik enzimler, vasküler endotelyalbüyüme faktörü (VEGF) ve eritropoetini (EPO)kodlayan genleri içermektedir. Normoksi s›ras›nda,Von Hippel–Lindau tümör supressor geni (VHL),HIF’a ba¤lan›r ve ubikuitin arac›l› proteolizi tetik-ler. Hipoksi yan›t›n›n normal hücre fonksiyonundakritik adaptif rolü olmas›n›n yan›nda, bu yan›t›nbirçok efektör ajan›, hemanjiyoblastom, malign gli-yom ve serebral iskemi gibi birçok nörolojik bozuk-lukta ya patogenez ile iliflkilendirilmifl ya da nörop-rotektif faktör olarak bildirilmifltir. Hem VEGF hemde EPO sinyal yollar› bu gibi ve di¤er durumlardapotansiyel terapötik hedeflerdir. Bu konu bafll›¤›ndabirçok iyi derleme bulunmaktad›r.1–15

HÜCRESEL OKS‹JEN ALGILAMA MEKAN‹ZMALARIHipoksi ile tetiklenen faktör ve oksijen alg›lama. Hipok-si ile tetiklenen faktör ve oksijen alg›lama HIF’ler,hipoksi ile regüle olan elementler olarak adland›r›-lan, kanonik DNA segmentlerine ba¤lanan trans-kripsiyon faktörleridir. Bu faktörler, hücre meta-bolizmas›n›, anjiyogenezi, vasküler tonusu, eritro-poezi ve di¤er fonksiyonlar› regüle eden proteinlerikodlayan birçok genin ekspresyonunu aktive eder-ler.1–3 HIF, bir adet hipoksi ile tetiklenen HIFα(HIF1α ya da 2α) alt ünitesinden ve temel elemanolan HIF1β’dan oluflan heterodimerik, bir DNAba¤lay›c› komplekstir. HIF yolu oksijene ba¤›ml›postranslasyonel HIFα hidroksilasyonu ile regüle

edilir ve bunun sonucunda normoksi s›ras›nda h›z-l› flekilde inaktivasyon ve degredasyon oluflur (flekil1). HIFα alt üniteleri prolil hidroksilaz bölgesi en-zimleri (PHD) ve aspargil hidroksilaz› (faktör inhi-be edici HIF, FIF) içeren oksijene ba¤›ml› enzimlerailesinin substratlar›d›r. Bu enzimler oksijen alg›la-y›c›lar› olarak ifl görürler ve normoksik koflullardaHIFα’n›n özel bölgelerden hidroksilasyonunu kata-lize ederler.1–4 Bu hidroksilazlar moleküler oksije-ni kullan›rlar ve kofaktör olarak, ferröz demir(Fe+2), askorbat ve alfaketogulterata ihtiyaç duyar-lar.1,2 Normoksi s›ras›nda, PHD’ler HIF1α’n›n 2korunmufl prolin kal›nt›s›n› hidroksile ederler veVHL proteini için bir ba¤lanma bölgesi oluflturur-lar.4 Bu protein bir E3 ubikuitin ligazd›r veHIFα’n›n proteazom taraf›ndan ubikuitinasyon vedegradasyonuna yard›mc› olur. Orta seviyelerdehipokside, FIH HIF1α’n›n C terminal transaktiva-tör bölgesini hidroksile eder ve bunun sonucundaHIF1α’n›n transkripsiyonel ko-aktivatör CREB (c-AMP-yan›t element ba¤lay›c› protein) ile iliflkisiönlenmifl olur.

Hipoksik koflullarda, HIFα proteazomal y›-k›mdan kaçar, sitozolde birikir ve nükleusa geçe-rek HIFβ ile heteromerik bir kompleks olufltu-rur. Bu kompleks hedef genlerin promoter ya daart›r›c› sekanslar›na ba¤lan›r (flekil 1). Hipoksiyeek olarak, TNF-α ve interlökün 1β gibi proinfla-matuvar sitokinler de HIF ekspresyonunu tetik-leyebilir.9

Mitokondriler, oksijen alg›lama ve HIF yolu. Mitokond-riyal sinyaller ve HIF aktivitesi aras›nda karfl›l›kl›iletiflim oldu¤una dair önemli kan›tlar bulunmak-tad›r.1–3 Mitokondriyal aktivite seviyesi HIF yoluaktivasyonunu etkiler ve HIF yolu ürünleri de mi-tokondriyal metabolizmay› kontrol eder. Hipoksis›ras›nda mitokondriyal kompleks III’te reaktif ok-sijen ürünlerinin oluflmas› (ROS) Fenton III reaksi-

NÖROLOJ‹K B‹L‹MLERARAfiTIRMALARININKL‹N‹KUYGULAMALARI

Bölüm EditörüEduardo E. Benarroch, MD

yonunu tetikleyebilir ve Fe+3 birkimi ve prolil ya daaspargil hidroksilaz aktivitesi için gerekli olanFe+2’in azalmas›na neden olabilir. Hipoksi s›ras›n-da, oksijen hücre içinde yeniden da¤›l›m gösterir;bulunan oksijenin büyük k›sm› mitokondriyal si-tokrom oksidaz taraf›ndan kullan›l›r ve bundandolay› geriye, PHD’lerin aktivitesini art›racak olanaz oranda sitozolik oksijen kal›r.2,3

Hipoksi ile tetiklenen yan›t›n elemanlar›. HIF’a ba¤›m-l› genler glikoliz, kan ak›fl› ve dokulara oksijensa¤lanmas›n› düzenleyen proteinleri kodlar. Bun-lar›n içinde GLUT-1, birçok glikolitik enzimlerVEGF, EPO, indüklenebilir nitrik oksid sentetaz(NOS), adrenomedullin, beta adrenerjik reseptör-ler ve karbonik anhidraz bulunmaktad›r (tablo 1).

Glikoliz ve mitokondriyal metabolizma. Birçok hi-poksi ile tetiklenen hedef gen ürünleri glikolizidüzenler. GLUT-1, beyin endotelyal hücrelerin-de yüksek oranda eksprese edilir ve MSS’yeglukoz giriflinde kritiktir. Laktat dehidrogenaz-1 gibi enzimler, Krebs siklusunun hesab›na gli-koliz yolu ile ATP üretimini art›r›rlar. HIF1α,

ayr›ca COX 4–1 ünitesini daha etkin olanCOX 4–2 ünitesi ile de¤ifltirerek, kompleks IVseviyesinde aerobik solunumu düzenler ve art-m›fl mitokondriyal solunuma neden olur.1–3

Vasküler endotelyal büyüme faktörü. VEGF, anjiyo-genezin ve vasküler geçirgenli¤in anahtar düzen-leyicisidir.4,5 VEGF ailesi; VEGF-A, VEGF-B,VEGF-C, VEGF-D ve plasental büyüme faktörü-nü içermektedir. Bu çeflitli VEGF’ler tirozin kinazVEGF reseptörleri (VEGFR) 1, 2, 3 ve tirozin ki-naz olmayan nöropillin reseptörleri (NP) 1 ve 2yolu ile fonksiyon gösterirler.5 VEGFR1 ve nöro-pillin-1 ekspresyonu hipoksi ile upregüle olur.Endotelyal hücrelerde, NP-1 ve NP-2 VEGFR2ile heteromultimerik bir kompleks oluflturarakVEGF’ler için koreseptör olarak fonksiyon görür.VEGF-A, endotelyal hücrelerin proliferasyon, fi-lizlenme, migrasyon, canl› kalmas›n› düzenler. Buetkiler esas olarak VEGFR2 arac›l›¤› ile olmakta-d›r ve fibroblast büyüme faktörü-2 gibi di¤er an-jiyogenik sitokinler taraf›ndan da art›r›l›r.5

VEGF-A ayr›ca, birçok antiapoptotik proteinle-rin ekspresyonunu düzenler, vasküler geçirgenli¤i

Neurology 73 August 18, 2009 383

Şekil 1 Hücresel oksijen algılama mekanizmaları

Hipoksi ile tetiklenen faktörler (HIF), DNA’nın hipoksi ile regüle olan element (HRE) sekanslarına bağlanan ve glutamat transporter-1 (GLUT-1), vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ve eritropoietin (EPO) dahil birçok genin ekspresyonunu aktive eden transkripsiyon faktörleridir. HIF, hipoksi ile tetiklenen HIFα ve esas HIFβ alt ünitelerinden oluşan, heterodimerik, DNA bağlayıcı komplekstir. Oksijen (O2) varlığında HIFα, propil hidroksilazlar (PHD) ve aspargil hidroksilaz (faktör inhibe edici HIF, FIH) ile hidroksile olur. PHD aracılı hidroksilasyon von Hippel Lindau (VHL) proteini için bağlanacak bir yer oluşturur ve bu şekilde HIFα’nın ubikinasyon ve proteozom degradasyonu tetiklenir. Orta seviyelerde hipokside, FIH tarafından HIF1α hidroksilasyonu HIF1α’nın transkripsi-yonel koaktivatör CREB (cAMP yanıt element bağlayıcı proteini) bağlayıcı protein (CBP) ile ilişki kurmasını engeller.

O2 düzeyiHIF aktivitesi

Hipoksiiletetiklenengenler

Proteozomaracılı

degradasyon

Asparajin-OH

Prolin-OH

O2, Fe+2, α-KG

HIFα

HIFβ

CBPFIH PHD VHL

VHL

OH

OH OH OH OH OH

Ub

Ub

Ub

OH

OH OH OH

HIFα HIFα

HIFβ

HIFα

CBP

HREDNA

+ GLUT-1VEGFEPO

OH

art›r›r ve endotelyal NOS indüksiyonu yoluylavazodilatasyona neden olur.

VEGF ayr›ca, nöronlar da dahil olmak üzere, di-¤er hücrelerde bulunan reseptörlere de ba¤lan›r;son zamanlarda bulunan kan›tlar VEGF-A, VEGF-B ve VEGF-C’nin direkt olarak nöral hücreleri etki-leyebildi¤ini göstermifltir. Örne¤in, in vitro ve trans-genik fare modellerinde yap›lan çal›flmalarVEGF’nin spinal motor nöronlar üzerinde, AMPA(alfa- amino- 3-hidroksi- 5-metil-4-izoksazol propi-yonat) reseptörünün GluR2 alt ünitesinin upregü-lasyonu ve bu reseptörlerin kalsiyuma karfl› geçir-gen olmamas›n› sa¤lamak gibi birçok mekanizmayolu ile nöroprotektif özellikleri oldu¤unu göster-mektedir.16 VEGF ayr›ca bu hücrelerde apoptozuinhibe eden, fosfatidilinozitol 3′kinaz-Akt (proteinkinaz B) sinyal transduksiyon yolunu aktive eder.17

Eritropoietin. Eritropoietin, esas fonksiyonu k›rm›-z› kan hücrelerinin üretimini stimule etmek olankanda dolaflan bir glikoproteindir. SistemikEPO’nun %90’› böbreklerde yap›l›rken, bu prote-in ayr›ca MSS de dahil olmak üzere non-eritropie-tik hücrelerde de saptanm›flt›r.6–9 EritropoietinmRNA’s› insan beyninde esas olarak korteks vehipokampusta eksprese olur. Nöronlar, astrosit-ler, mikrogliya ve beyin endotelyal hücreleri EPOreseptörleri eksprese eder; bu reseptörler özelliklekapillerlerin etraf›ndaki astrosit ayak ç›k›nt›lar›n-da çok say›da bulunmaktad›r.6–8 EPO ekspresyo-nu hipoksi ile güçlü flekilde regüle edilirken, EPOreseptörlerinin ekspresyonu HIF’a sensitif de¤il-dir, fakat proinflamatuvar sitokinler ve EPO’nunkendisi taraf›ndan upregüle edilir.7–9

EPO’nun MSS’de, nöroproteksiyon, nörotro-fizm, anjiyogenez, immunomodulasyon ve sinap-tik plastisite de dahil olmak üzere parakrin etki-leri oldu¤una dair, in vitro, deneysel modeller vereseptör “knock-out” fare çal›flmalar›ndan eldeedilen çok say›da kan›t bulunmaktad›r.7–9,18

Eritropoietinin hipoksi, iskemi, kafa travmas› ya

da nöbetler gibi durumlarda nöronal canl›l›¤›nsürdürülmesinde önemli rolü olabilir.7–9 Örne-¤in, astrositlerden hipoksi ile tetiklenen EPO sa-l›n›m› nöronlarda glutamat sal›n›m› ve apoptozi-si inhibe edebilir. EPO’nun nöroprotektif etkile-rine arac›l›k eden reseptörler eritropoezi sa¤la-yanlardan farkl› gibi görünmektedir. Eritropoie-tin, fosfatidilinozitol 3′kinaz-Akt yolunu aktiveederek ve nükleer faktör kappa B’nin çekirde¤etranslokasyonunu düzenleyerek apoptozisi inhi-be eder ve nöroprotektif ve antiapoptotik prote-inlerin ekspresyonlar›na neden olur.7–9

Eritropoietin ayr›ca, astrositlerin proliferasyo-nunu, oligodendrositlerin farkl›laflmas›n›, anjiyo-genezi düzenler ve kan–beyin bariyerini VEGFarac›l› artm›fl geçirgenli¤e karfl› korur.7–9 EPO nor-mal BOS’ta bulunabilse de, reseptör arac›l› transi-tozis yolu ile sa¤lan kan-beyin bariyerinden geçe-bilirlik derecesine dair tart›flmalar söz konusudur.

KL‹N‹K KORELASYONLAR von Hippel–LindauHastal›¤›. Von Hippel–Lindau hastal›¤›, kromo-zom 3p35–26 üzerindeki VHL genindeki mutas-yonlara ba¤l›, otozomal dominant bir hastal›kt›r.VHL hastal›¤›, MSS (özellikle serebellum ve spi-nal kord) ve retinan›n hemanjiyoblastomlar›, ber-rak hücreli renal karsinoma, feokromositoma veiç organ kistleri (özellikle böbrek ve pankreas) ilekarakterizedir.4,11 VHL geni, HIFα’y› degradas-yon amac›yla hedefleyen, negatif olarak hipoksiile tetiklenebilen mRNA sentezini regüle eden veRNA polimeraz II aktivitesinde yer alan düzenle-yici alt ünitelerle yar›flan, 2 tümör supressör pro-teinini kodlar.1,4 ‹ki tip VHL kompleksi bilinmek-tedir: VHL kompleksi tip 1 (düflük feokromosito-ma riski) ve VHL kompleksi tip 2 (yüksek feokro-mositoma riski ile).VHL kompleks tip 1 tafl›yanailelerin tipik olarak VHL gen delesyonlar› ya daprotein trunkasyon mutasyonlar› bulunmaktad›r;tip 2 VHL kompleksi bulunan ailelerde esas ola-rak missense mutasyonlar bulunmaktad›r.4,11

Hem HIF’a ba¤›ml› olan hem de olmayan VHLfonksiyonlar›n›n VHL hastal›¤›nda tümör oluflu-muna katk›s› oldu¤u düflünülmektedir.4 HIF2αderegulasyonunun berrak hücreli renal karsinom-larda rolü var görünmektedir ve hemanjiyoblas-tomlar›n geliflimine da katk›s› olabilir.4 Hemanji-yoblastomlar›n zengin vasküler yap›s› VEGF faz-la ekspresyonuna ba¤l›d›r; hemanjiyoblastomla-r›n neoplastik hücreleri stromal hücrelerdir veEPO upregulasyonuna ba¤l› olarak ekstramedul-ler hematopoez yetene¤ine sahiptirler. Bu durum,bu tümörlerin polisitemi ile iliflkilerini aç›klamak-tad›r.11 Hemanjiyoblastomlar intrakraniyal tü-mörlerin %1.5–2.5’ini oluflturmaktad›r ve yaVHL hastal›¤›n›n bir parças› olarak (vakalar›n%25–30’u) ya da sporadik tümörler olarak orta-ya ç›kabilirler.11 Serebellum en s›k görüldü¤ü böl-gedir ve bunu medulla ve spinal kanal izler. Okü-

384 Neurology 73 August 18, 2009

Tablo Hipoksi ile tetiklenen cevabın effektörleri

MekanizmaEffektör

Glukoz transporter-1 Kan beyin bariyerinden glukoz transportu

Laktat dehidrogenaz-1 Piruvatın laktata dönüşünü artırır

Piruvat dehidrogenaz kinaz-1

Piruvatın asetil ko-a’ya dönüşümünde gerekli olan piruvat dehidrogenaz aktivitesini azaltır

Karbonik anhidraz CO2 ve sudan karbonik asit oluşumunu katalize eder ve burdan PH regulasyonu yapan HCO3� ve H� oluşur

Adrenomedullin Vazodilatasyon

-adrenerjik reseptör Vazodilatasyon

Vasküler endotelyal büyüme faktörü

Proliferasyon, filizlenme, migrasyon ve endotelyal hücrelerin canlı kalması, vazodilatasyon, artmış vasküler geçirgenlik, apoptozu inhibe eder

Eritropoietin Eritropoez, apoptoz inhibisyonu yapar, anjiyogenez, nörotrofizm, inflamasyon inhibisyonu, kan-beyin bariyeri geçirgenliğini azaltır, APQ4 aracılı hücresel ödemi azaltır

ler hemanjiyoblastomlar, VHL kompleksi bulu-nan hastalar›n %45–60’›nda görülür.

Gliyom. Metabolik enzimlerdeki de¤iflikliklerinkanser patogenezine katk›s›na dair kan›tlar›n sa-y›s› gittikçe artmaktad›r ve bu k›smen HIF sinyal-lerindeki de¤iflikli¤e ba¤l› olabilir.19 VEGF arac›l›anjiyogenez malign gliyomlar›n tipik özelli¤i-dir12,20,21 ve HIF aktivitesindeki art›fl› yans›t›yorolabilir. Genomda yap›lan bir çal›flmada,22 izosit-rat dehidrogenaz (IDH) 1’i kodlayan IDH1 genin-deki somatik mutasyonlar gliyoblastoma multi-forme vakalar›n›n %12’sinde saptanm›flt›r. Bumutasyonlar daha düflük dereceli gliyomlar›ntransformasyonundan kaynaklanan tümörlerdedaha s›k bulunmaktayd›. Bu durum IDH1 mutas-yonlar›n›n gliyomlar›n gelifliminde erken bir dö-nemde ortaya ç›kt›¤›n› göstermektedir.19,22 Yanve ark.23 II ya da III. Evre astrositomlar›n ya daoligodendrogliyomlar›n en az %70’inin sitozolikIDH1 ya da mitokondriyal IDH2 mutasyonu tafl›-

d›¤›n› bildirmifltir. ‹zositrat dehidrogenaz, izosit-rat›n PDH aktivitesi ve HIFα inaktivasyonu içingereken α-ketogluterata dönüflümünü katalizeeder. Bundan dolay›, IDH1 ya da IDH2 fonksiyo-nunun kayb›23 HIFα birikimi ve artm›fl VEGFekspresyonuna ve buna ba¤l› malign gliyomdakianjiyogeneze neden olabilir.20 IDH1 ya da IDH2mutasyonu tafl›yan düflük ve orta derece gliomlar-da hipervaskularizasyon nadir oldu¤undan, HIFdisregülasyonu gliomlar›n erken geliflimindeki tekmekanizma olmayabilir. Oksidatif stresten veapoptozdan koruyan ve tümör hücrelerinin canl›kalmas›n› ve büyümelerini düzenleyen Nikotinadenin nükleotid fosfat (NADPH) birikimi gibi al-ternatif olaylar da ileri sürülmüfltür.19

Son derlemelerde yer alan çeflitli çal›flmalarda,tekrarlayan malign gliomlu hastalarda VEGF veVEGFR’yi hedef alan antiangiogenik tedavilerinkullan›m› incelenmifltir.12 VEGF’ye karfl› huma-nize monoklonoal bir antikor olan bevacizumabve cediranib gibi VEGFR inhibitörü küçük mole-

Neurology 73 August 18, 2009 385

Şekil 2 Hipoksi şartların tetiklediği nörokorunma mekanizmaları

Hipoksi zemininde reaktif oksijen ajanlarına (ROS), proinflamatuvar sitokinler ya da diğer uyaranlara maruz kalmak, hipoksi ile tetiklenen faktör (HIF) aktivas-yonu glutamat transporter-1 (GLUT-1), glikolitik enzimler, nitrik oksid sentetaz (NOS) vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ve eritropoietini (EPO), kodlayan birçok genin transkripsiyonunu tetiklemektedir. VEGF reseptörleri ve (VEGFR) ve EPO reseptörlerinin (EPOR) aktivasyonu anjiyogenezi düzenler, eksitotoksisiteyi inhibe eder ve nöral hücreleri apoptozdan korur. Bu etki protein 3’kinaz-Akt proteini (Pl3K/Akt) ve nükleer faktör kappa B (NFκB) yolu aktivasyonunu da kapsamaktadır. VEGF vasküler geçirgenliği artırırken, EPO hem vazojenik hem de sitotoksik ödemi engeller.

Hipoksi

Proinflamatuvarsitokinler

Glukoz

Glukotikenzimler

Glukozile ATPüretimi

Vazodilasyon Anjiyogenez Apoptozis EksitotoksisiteSitotoksik

ödem

Fe+3 Fe+2

ROS

VEGF EPO

HIFα

HIFβ

PHD

GLUT-1

VEGFR EPOR

NOSAQP4PI3K/Akt

NF κB

küllerin nörogörüntülemelerde dramatik tümöryan›t› oluflturduklar›, progresyonsuz sa¤kal›m›uzatt›klar› ve tekrarlayan malign gliomlu hasta-larda kortikosteroid ihtiyac›n› azaltt›klar› göste-rilmifltir.12 Yine de, flu anda elimizde bulunan re-jimlerle yan›t süresi s›n›rl›d›r. Antianjiyogeniktedaviye direnç k›smen alternatif proanjiyogenikfaktörlerin varl›¤›na ba¤l›d›r.12

POEMS. Polinöropati, organomegali, endokrino-pati, M protein ve cilt de¤ifliklikleri (POEMS) nö-ropatisi kronik inflamatuvar demiyelinizan poli-radikülonöropatiye benzer; sistemik özellikler,hepatosplenomegali, lenfadenopati, endokrino-pati, ciltte hiperpigmantasyon, hipertrikozis, par-makta çomaklaflma ve dermal anjiyomlard›r. PO-EMS sendromu, genellikle altta yatan, IgG ya daIgA lambda paraproteini ile birlikte osteosklero-tik miyelomdan kaynaklanmaktad›r. SerumVEGF’de anormal art›fllar POEMS tan›s›n› dü-flündürücü faktördür ve patogenezi ile de iliflkiliolabilir. VEGF mikrovasküler geçirgenli¤i art›r›rve kan beyin bariyeri y›k›m› ve periferik demiye-linizasyona neden olabilen sitokinleri ve matriksmetalloproteinazlar› upregüle edebilir. Prolifera-tif endotelyal hücrelere ve hiperkoagulabilite ne-deni ile olan oklüzyona ba¤l› mikroanjiyopati deaksonal hasara katk›da bulunabilir. Otolog peri-ferik kan kök hücre transplantasyonu polinöro-pati üzerinde yararl› etki gösterebilir ve ayr›caVEGF seviyesinde h›zl› ve kal›c› bir düflüflü tetik-leyebilir, bu VEGF’nin sadece önemli bir göster-ge de¤il, fakat bu hastal›¤›n patogenezinde de pri-mer bir molekül olabilece¤ini göstermektedir.24

Amiyotrofik lateral skleroz. In vitro ve s›çan modelideneyleri VEGF’nin spinal motor nöronlar üzerin-de nöroprotektif etkisi oldu¤unu göstermekte-dir.25,27 Son zamanlarda VEGF ve ALS’nin aras›n-daki iliflkiyi inceleyen derlemeler yap›lm›flt›r.28

Postmortem çal›flmalar ALS vakalar›n›n spinalmotor nöronlar›nda VEGF ve VEGFR-2 ekspres-yonunda azalma göstermektedir.29 SporadikALS’de yap›lan baz› genom çal›flmalar›30 veALS’de hipoksemiye yan›t olarak BOS’ta VEGFupregulasyonu olmas›, ALS patogenezi veVEGF’nin nörotropik etkisinde azalmas› aras›nda-ki bir iliflki oldu¤unu desteklemektedir. Yine de,son zamanlarda yap›lan genifl bir meta-analiz çal›fl-mas› VEGF genotipleri ya da haplotipleri ile spora-dik ALS aras›nda bir iliflki olmad›¤›n› göstermifl-tir.32 ALS’de plazma, serum ya da BOS’ta VEGFseviye ölçümleri farkl› sonuçlar vermektedir.28

‹skemik koflulland›rma ve nöroproteksiyon. Birçok invitro ve in vivo çal›flmalar hipoksik ya da iskemikhasar vermeyen koflulland›r›c›lara önceden ma-ruz kalman›n geçici olarak beynin iskemik hasa-ra direncini art›rd›¤›n› göstermifltir. Bu nöropro-tektif etki için birçok mekanizma önerilmifl olsa

da,33–36 önemli faktörlerden biri GLUT-1, gliko-litik enzimler VEGF ve EPO’nun upregulasyonuda dahil HIF-1 arac›l› reaksiyonlar›n aktivasyonuolabilir (flekil 2).33,36–39 Son zamanlarda beyin yada spinal kord hasar›, inme, nöbet, MS ve Par-kinson hastal›¤› gibi çeflitli nörolojik hastal›k mo-dellerinde EPO’nun potansiyel nöroprotektif et-kileri incelenmifltir.7–9 Potansiyel nöroprotektifmekanizmalar glutamat sal›n›m›n›n inhibisyonu,apoptoz inhibisyonu, nörotrofik fonksiyon, anji-yogenez, azalm›fl kan-beyin bariyeri geçirgenli¤i,antiinflamatuvar etkiler ve aquaporin 4 ba¤›ml›astrosit fliflmesi inhibisyonudur.40

PERSPEKT‹F Hipoksi ile düzenlenen genlerinürünlerinin, birçok nörolojik hastal›ktaki önemi-ne dikkat çekilmifltir ve bu durumlar için potansi-yel terapötik hedef oluflturmaktad›rlar. Maligngliyomlarda antiangiogenez tedavisi bir aktif arafl-t›rma alan› olmaya devam etmektedir.12

VEGF’nin ALS’de patojenik ya da potansiyel tera-pötik rolünü kan›tlamak için daha fazla araflt›rmagerekmektedir.28 Deneysel inme ya da spinal kordhasar› modellerinde PHD inhibitörleri41 ya da ti-loron42 gibi HIF seviyelerini art›ran farmakolojikmanipulasyonlar›n nöroproteksiyona neden oldu-¤unu gösteren çal›flmalar, bu hastal›klarda klinikdenemeler için de bir dayanak oluflturmaktad›r-lar. Akut iskemik inmeli yetiflkinlerde yap›lan birI/II. faz çal›flmada EPO güvenli ve prognozda iyi-leflme ile iliflkili bulunmufltur.43 Yine de in vitro vedeneysel modellerde yap›lan çal›flmalar EPO’nunhipoksik hasardan hemen sonra ve erken dönem-lerde nöroprotektif oldu¤unu fakat yararl› etkile-rinin zamanla azald›¤›n› ve hipoksi zeminindeEPO’nun yüksek seviyede olmaya devam etmesi-nin apoptozu art›rabilece¤ini öne sürmektedir.Bundan dolay›, EPO’nun ya da di¤er hipoksi iletetiklenen genlerin nörolojik hastal›klarda potan-siyel klinik yarar› hakk›nda karara varmadan ön-ce iyi kontrollü, çok merkezli çal›flmalar ve uzunsüreli hasta de¤erlendirmelerine ihtiyaç vard›r.

386 Neurology 73 August 18, 2009

KAYNAKLAR1. Kaelin WG, Jr., Ratcliffe PJ. Oxygen sensing by metazo-

ans: the central role of the HIF hydroxylase pathway. MolCell 2008;30:393–402.

2. Taylor CT. Mitochondria and cellular oxygen sensing inthe HIF pathway. Biochem J 2008;409:19–26.

3. Chavez A,Miranda LF, Pichiule P, Chavez JC.Mitochondriaand hypoxia-induced gene expression mediated by hypoxia-inducible factors. Ann NY Acad Sci 2008;1147:312–320.

4. Kaelin WG, Jr. The von Hippel-Lindau tumour suppres-sor protein: O2 sensing and cancer. Nat Rev Cancer 2008;8:865–873.

5. Testa U, Pannitteri G, Condorelli GL. Vascular endothe-lial growth factors in cardiovascular medicine. J CardiovascMed 2008;9:1190–1221.

6. Weidemann A, Johnson RS. Nonrenal regulation of EPOsynthesis. Kidney Int 2009;75:682–688.

Neurology 73 August 18, 2009 387

7. Brines M, Cerami A. Emerging biological roles for erythro-poietin in the nervous system Nat Rev Neurosci 2005;6:484–494.

8. Marti HH. Erythropoietin and the hypoxic brain. J ExpBiol 2004;207:3233–3242.

9. Rabie T, Marti HH. Brain protection by erythropoietin: amanifold task. Physiology 2008;23:263–274.

10. Jain RK, di Tomaso E, Duda DG, Loeffler JS, SorensenAG, Batchelor TT. Angiogenesis in brain tumours. NatRev Neurosci 2007;8:610–622.

11. Hussein, MR. Central nervous system capillary haeman-gioblastoma: the pathologist’s viewpoint Int J Exp Pathol2007;88:311–324.

12. Norden AD, Drappatz J, Wen PY. Novel anti-angiogenic therapies for malignant gliomas. LancetNeurol 2008;7:1152–1160.

13. van der Kooij MA, Groenendaal F, Kavelaars A, HeijnenCJ, van Bel F. Neuroprotective properties and mechanismsof erythropoietin in vitro and in vivo experimental modelsfor hypoxia/ischemia. Brain Res Rev 2008;59:22–33.

14. Liu XB, Wang JA, Yu SP, Keogh CL, Wei L. Therapeuticstrategy of erythropoietin in neurological disorders. CNSNeurol Disord Drug Targets 2008;7:227–234.

15. Siren AL, Fasshauer T, Bartels C, Ehrenreich H. Thera-peutic potential of erythropoietin and its structural orfunctional variants in the nervous system. Neurotherapeu-tics 2009;6:108–127.

16. Bogaert E, Van Damme P, Poesen K, et al. VEGF protectsmotor neurons against excitotoxicity by upregulation ofGluR2. Neurobiol Aging Epub 2009 Jan 28.

17. Tolosa L, Mir M, Olmos G, Llado J. Vascular endothe-lial growth factor protects motoneurons from serumdeprivation-induced cell death through phosphatidylino-sitol 3-kinase-mediated p38 mitogen-activated protein kinaseinhibition. Neuroscience 2009;158:1348–1355.

18. Adamcio B, Sargin D, Stradomska A, et al. Erythropoietinenhances hippocampal long-term potentiation and mem-ory. BMC Biol 2008;6:37.

19. Thompson CB. Metabolic enzymes as oncogenes or tumorsuppressors. N Engl J Med 2009;360:813–815.

20. Meyer MA. Malignant gliomas in adults. N Engl J Med2008;359:1850; author reply 1850.

21. Knizetova P, Ehrmann J, Hlobilkova A, et al. Autocrineregulation of glioblastoma cell cycle progression, viabilityand radioresistance through the VEGF-VEGFR2 (KDR)interplay. Cell Cycle 2008;7:2553–2561.

22. Parsons DW, Jones S, Zhang X, et al. An integratedgenomic analysis of human glioblastoma multiforme. Sci-ence 2008;321:1807–1812.

23. Yan H, Parsons DW, Jin G, et al. IDH1 and IDH2 muta-tions in gliomas. N Engl J Med 2009;360:765–773.

24. Gutgemann I, Stevens K, Loftus D, Schmidt-Wolf IG,George TI. VEGF and osteosclerosis in POEMS syn-drome. Ann Hematol 2008;87:243–245.

25. Tovar YRLB, Zepeda A, Tapia R. Vascular endothelialgrowth factor prevents paralysis and motoneuron death ina rat model of excitotoxic spinal cord neurodegeneration.J Neuropathol Exp Neurol 2007;66:913–922.

26. Li X, Lu L, Bush DJ, et al. Mutant copper-zinc superoxidedismutase associated with amyotrophic lateral sclerosisbinds to adenine/uridine-rich stability elements in the vas-cular endothelial growth factor 3 -untranslated region.J Neurochem 2009;108:1032–1044.

27. Poesen K, Lambrechts D, Van Damme P, et al. Novel rolefor vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor-1and its ligand VEGF-B in motor neuron degeneration.J Neurosci 2008;28:10451–10459.

28. Sathasivam S. VEGFand ALS.Neurosci Res 2008;62:71–77.29. Brockington A, Wharton SB, Fernando M, et al. Expres-

sion of vascular endothelial growth factor and its receptorsin the central nervous system in amyotrophic lateral sclero-sis. J Neuropathol Exp Neurol 2006;65:26–36.

30. Takahashi Y, Seki N, Ishiura H, et al. Development of ahigh-throughput microarray-based resequencing systemfor neurological disorders and its application to moleculargenetics of amyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol2008;65:1326–1332.

31. Moreau C, Gosset P, Brunaud-Danel V, et al. CSF profilesof angiogenic and inflammatory factors depend on the re-spiratory status of ALS patients. Amyotroph Lateral Scler2009;10:1–7.

32. Lambrechts D, Poesen K, Fernandez-Santiago R, et al.Meta-analysis of VEGF variations in ALS: increased sus-ceptibility in male carriers of the -2578AA genotype.J Med Genet Epub 2008 Jul 17.

33. Gidday JM. Cerebral preconditioning and ischaemic toler-ance. Nat Rev Neurosci 2006;7:437–448.

34. Dirnagl U, Simon RP, Hallenbeck JM. Ischemic toleranceand endogenous neuroprotection. Trends Neurosci 2003;26:248–254.

35. Pignataro G, Scorziello A, Di Renzo G, Annunziato L.Post-ischemic brain damage: effect ofi schemic precondition-ing and postconditioning and identification of potential can-didates for stroke therapy. FEBS J 2009;276:46–57.

36. Sharp FR, Ran R, Lu A, et al. Hypoxic preconditioning pro-tects against ischemic brain injury. NeuroRx 2004;1:26–35.

37. Bernaudin M, Nedelec AS, Divoux D, MacKenzie ET,Petit E, Schumann-Bard P. Normobaric hypoxia induces tol-erance to focal permanent cerebral ischemia in associationwith an increased expression of hypoxia-inducible factor-1and its target genes, erythropoietin and VEGF, in the adultmouse brain. J Cereb Blood FlowMetab 2002;22:393–403.

38. Tang Y, Pacary E, Freret T, et al. Effect of hypoxic precon-ditioning on brain genomic response before and followingischemia in the adult mouse: identification of potentialneuroprotective candidates for stroke. Neurobiol Dis2006;21:18–28.

39. Dirnagl U, Becker K, Meisel, A. Preconditioning and tol-erance against cerebral ischaemia: from experimental strat-egies to clinical use. Lancet Neurol 2009;8:398–412.

40. Gunnarson E, Song Y, Kowalewski JM, et al. Erythropoie-tin modulation of astrocyte water permeability as a compo-nent of neuroprotection. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:1602–1607.

41. Siddiq A, Ayoub IA, Chavez JC, et al. Hypoxia-induciblefactor prolyl 4-hydroxylase inhibition: a target for neuro-protection in the central nervous system. J Biol Chem2005;280:41732–41743.

42. Ratan RR, Siddiq A, Aminova L, et al. Small moleculeactivation of adaptive gene expression: tilorone or itsanalogs are novel potent activators of hypoxia induciblefactor-1 that provide prophylaxis against stroke and spi-nal cord injury. Ann NY Acad Sci 2008;1147:383–394.

43. Ehrenreich H, Timner W, Siren AL. A novel role for anestablished player: anemia drug erythropoietin for thetreatment of cerebral hypoxia/ischemia. Transfus ApherSci 2004;31:39–44.