‘timing of surgery in acute severe colitis, save the colon…’

Ε. Ζαμπέλη

Γ Ν Αλεξάνδρα

Τι σημαίνει βαρειά Ελκώδης Κολίτιδα (ΕΚ);

Διάγνωση βαρειάς ελκώδους κολίτιδας Κριτήρια Truelove and Witts

ECCO statement 11F (UC 2017)

Patients with bloody diarrhoea ≥ 6/day and any signs of systemic toxicity

pulse > 90 min–1temperature > 37.8°Chaemoglobin < 105 g/lerythrocyte sedimentation rate [ESR] > 30 mm/h or C-reactive protein [CRP] > 30 mg/l

have severe colitis and should be admitted to hospital for intensive treatment [EL4].

Patients with comorbidities or > 60 years old have a higher risk of mortality [EL3]

Η ιδανική αντιμετώπιση παραμένει ένα ‘ανοιχτό’ ζήτημα

Η αντιμετώπιση της βαρειάς ελκώδους κολίτιδας έχει περιορισμό χρόνου

Ο ασθενής με βαρειά ΕΚπρέπει να εισαχθεί στο νοσοκομείο

• (Κατά προτίμηση) σε θάλαμο με κοινή επίβλεψη από Γαστρεντερολόγο και Χειρουργό

• Ενημέρωση Χειρουργού και ‘ειδικού στομίας’

(stoma nurse/specialist)

• Διαγνωστικό work up και έναρξη θεραπείας

Προγνωστικές παράμετροι κατά την εισαγωγή

✓ Αριθμός κριτηρίων Truelove Witts

(50% κίνδυνος κολεκτομής αν έχει ≥3)

✓ Έκταση νόσου

• Επιμονή διαρροιών

✓ Αίμα

✓ ΤΚΕ>75

✓ Πυρετός>38

‘Στιγμή’ 0

Βασικός έλεγχος κατά την εισαγωγή

Αποκλεισμός λοιμωδών παραγόντων

(καλλιέργεια, τοξίνη Cl Difficile, παράσιτα)

Περιορισμένη ενδοσκόπηση+ βιοψίες για CMV

Ακτινογραφία κοιλίας (μεγάκολο; αδρή εκτίμηση έκτασης)

Εργαστηριακός έλεγχος

Έλεγχος προ έναρξης ανοσοκαταστολής/ βιολογικού παράγοντα (Mantoux, ηπατίτιδα Β κλπ)

Τοξικό Μεγάκολο

1

Τοξικό μεγάκολο (5% των περιπτώσεων βαρειάς ΕΚ)

Διάμετρος εγκαρσίου> 5.5 εκ

Διάγνωση μεγακόλου: διάταση και συστηματική φλεγμονή

Αντιμετώπιση τοξικού μεγακόλου

• Υψηλές δόσεις κορτικοειδών (θεραπεία διάσωσης;)

• Διόρθωση ηλεκτρολυτικών διαταραχών

• Διακοπή αντιδιαρροικών και οπιοειδών

• Αντιβίωση

• Νηστεία (παρεντερική;)

• Χειρουργείο

Ο ασθενής που δεν είναι κορτικο - ανθεκτικός

Η αντιμετώπιση της βαρειάς ελκώδους κολίτιδας χαρακτηρίζεται από τον περιορισμό χρόνου (time limited)

2

ECCO statement 11G (UC 2017)Initial recommended treatment for severe active ulcerative colitis is intravenous steroids [EL1].

Monotherapy with intravenous ciclosporin [EL2] is an alternative especially in cases of serious adverse events due to steroids.

All patients should receive adequate volume of intravenous fluids, and low-molecular-weight heparin for thromboprophylaxis; electrolyte abnormalities and anaemiashould be corrected, if needed [EL5].

Patients are best cared for jointly by a gastroenterologist and a colorectal surgeon [EL5]

Αρχική θεραπευτική αντιμετώπιση

• Κορτικοειδή• Ενυδάτωση, ηλεκτρολύτες• Ασβέστιο, βιτ D• Τοπική ;• Ηπαρίνη (3πλάσιος κίνδυνος θρόμβωσης)• Μετάγγιση • Εντερική σίτιση

• Αντιβιοτικά επί επιπλοκής (μεγάκολο, πυρετός, Cl Diff)

‘Χάρη’ στα κορτικοειδή η θνητότητα μειώθηκε

από 30% σε 1%

Εντατική παρακολούθηση

• Αξιολόγηση ανά 12ωρο

• Ενημέρωση του χειρουργού

• Σφύξεις, θερμοκρασία

• Ακτινογραφία κοιλίας

• Ε/Ε καθημερινά

Αξιολόγηση της ανταπόκρισης στην θεραπεία την ημέρα 3…

Ημέρα 3η

1/3 των ασθενών είναι ανθεκτικοί στα κορτικοειδή

Πώς ορίζεται η αποτυχία στα κορτικοειδή;

Travis, Gut 1996

Προγνωστικές παράμετροι αποτυχίας στα κορτικοειδή

Προγνωστικές παράμετροι αποτυχίας στα κορτικοειδή;

Ho, APT 2004

Προγνωστικές παράμετροι ανταπόκρισης στα κορτικοειδή (3η ημέρα)

• Αριθμός κενώσεων

• CRP

• Αλβουμίνη Gibson, JCG 2017

• Διάταση (έλικες λεπτού)

• Καλπροτεκτίνη;

• Ulcerative colitis endoscopic index of severity

• MRI κολογραφία (total colonic inflammation score)

Ο ασθενής με αντοχή ή αντένδειξη στα κορτικοειδή[3-5 ημέρες]

2ης γραμμής θεραπεία (διάσωσης)

3

2ης γραμμής θεραπεία

INFLIXIMAB

ΧΕΙΡΟΥΡΓΕΙΟ

ΚΥΚΛΟΣΠΟΡΙΝΗ

Θεραπεία διάσωσης με infliximab ± θειοπουρίνη

Σημαντικά λιγότεροι ασθενείς που έλαβαν infliximabυποβλήθηκαν σε κολεκτομή (εντός 3 μηνών)

p=0.017

Jarnerot, Gastro 2005

Το όφελος του infliximab διατηρείται στα 3 έτη (όσοι είχαν βλεννογονική επούλωση στους 3 μήνες απέφυγαν την κολεκτομή)

50%

76%

Gustavsson, APT 2010

RCTs: Ανταπόκριση ασθενών με βαρειά κορτικοανθεκτική ελκώδη κολίτιδα στο infliximab

Βραχυπρόθεσμη ανταπόκριση: 46-83%

Laharie, Lancet 2012

Croft, APT 2013

Sands, Inflamm Bowel Dis 2001

Jarnerot, Gastro 2005

Μακροπρόθεσμη ανταπόκριση: 50-65%

Croft, APT 2013

Sands, Inflamm Bowel Dis 2001

Μικρότερη πιθανότητα κολεκτομής βραχυπρόθεσμα με >1 εγχύσεις infliximab

p=0.001

Kohn, APT 2007

Η ανάγκη εντατικοποίησης;

Υψηλότερη δόση;Βράχυνση

διαστήματος;

Μέτρηση επιπέδων φαρμάκου;

Τα επίπεδα του infliximab ήταν σημαντικά χαμηλότερα σε ασθενείς με βαρειά κολίτιδα την 14η ημέρα

Ungar, APT 2016

Η επίδραση της φλεγμονής στην φαρμακοκινητική του infliximab

❖ Η λόγω φλεγμονής αυξημένη διαπερατότητα του βλεννογόνου του κόλου σχετίζεται με υψηλή κάθαρση του φαρμάκου (απώλειες στον αυλό)

❖ Υψηλό ‘φορτίο’ TNF λόγω σοβαρότερης φλεγμονής

❖ Η φλεγμονή ευθύνεται για αυξημένο ρυθμό καταβολισμού του φαρμάκου

❖ Λόγω της βραχείας έκθεσης και του χαμηλού τίτλου φαρμάκου επισπεύδεται η δημιουργία αντισωμάτων (περαιτέρω μείωση της αποτελεσματικότητας, ρόλος ΑΖΑ;)

Hindryckx, APT 2017

Για όλα τα καταληκτικά σημεία η δόση των 10mg infliximab ήταν αποτελεσματικότερη του εικονικού φαρμάκου ενώ μόνο με αυτήν την

δόση σχετίστηκε η μείωση της κολεκτομής στις 54 εβδ

Rutgeerts, NEJM 2005

Το επιταχυνόμενο σχήμα χορήγησης infliximab οδήγησε σε μείωση της ανάγκης για πρώιμη κολεκτομή

Gibson, CGH 2015

Επιταχυνόμενο σχήμα (3 εγχύσεις /24 ημέρες)

Κλασσικό σχήμα (0-2-6)

Το επιταχυνόμενο σχήμα χορήγησης δεν μειώνει το ποσοστό κολεκτομής μακροπρόθεσμα

(προγραμματισμένο vs επείγον χειρουργείο)

Gibson, CGH 2015

Θεραπεία με κυκλοσπορίνη (αν είναι ΑΖΑ naïve)

Η κυκλοσπορίνη είναι άμεσα αποτελεσματική στην κορτικο-ανθεκτική βαρειά ελκώδη κολίτιδα

p<0.001

Lichtiger, NEJM 1994

Κυκλοσπορίνη ή Infliximab;

Η συχνότητα της κολεκτομής αλλά και ο χρόνος κολεκτομής δεν διέφεραν ανάμεσα στις ομάδες της

κυκλοσπορίνης και του infliximab

Laharie, Lancet 2012

Η μακροχρόνια επιβίωση χωρίς κολεκτομή ήταν ανεξάρτητη από την αρχική θεραπεία για την βαρειά ελκώδη κολίτιδα

Laharie, Gut 2018

Μελέτη CONSTRUCT: δεν υπήρχε διαφορά ως προς την κλινική αποτελεσματικότητα μεταξύ κυκλοσπορίνης και infliximab

Χρόνος ως την κολεκτομή811 vs 744 d

p=0.251

Williams, LGH 2016

{Πρακτικοί} λόγοι για τους οποίους προτιμούμε το infliximab

Η κυκλοσπορίνη δεν είναι καλύτερη

Η χορήγηση της κυκλοσπορίνης προϋποθέτει την μέτρηση των επιπέδων της

Τοξικότητα της κυκλοσπορίνης; (vs infliximab;)

Αδυναμία μακροχρόνιας χορήγησης της κυκλοσπορίνης

Levesque, Lancet 2012

Λόγοι για τους οποίους προτιμούμε την κυκλοσπορίνη;Κίνδυνος μετεγχειρητικών επιπλοκών;

• Ο κίνδυνος μετεγχειρητικών επιπλοκών είναι υψηλότερος για το infliximab

• Το infliximab έχει μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής

• Το infliximab είναι πιο ακριβό

Seah, APT 2015

Η θεραπεία διάσωσης δεν σχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο επιπλοκών 30 ημέρες μετά την κολεκτομή

Nelson, Inflamm Bowel Dis 2014

Λοιμώδεις επιπλοκές Μη λοιμώδεις επιπλοκές

Προγνωστικοί παράγοντες αποτυχίας στην θεραπεία διάσωσηςΜπορούμε να προβλέψουμε την ανταπόκριση;

• Ηλικία

• Προηγούμενη αποτυχία σε ΑΖΑ (αποτυχία κυκλοσπορίνης)

• Πυρετός (κυκλοσπορίνη)

• Ταχυσφυγμία (κυκλοσπορίνη)

• CRP (infliximab + κυκλοσπορίνη)

• Αλβουμίνη (infliximab+ κυκλοσπορίνη)

• Καλπροτεκτίνη (διαδοχικές μετρήσεις)

• Βαθειά έλκη και αυτόματη αιμορραγία

• Επίπεδα infliximab Beswick, JCC 2018

Ημέρα 7η

Μεγαλύτερη σημασία και από την επιλογή της θεραπείας έχει

ο σωστός χρόνος διακοπής ή παράτασής της

Υπάρχει θέση για 3ης γραμμής θεραπεία;

Μάλλον είναι ωφέλιμη αλλά σχετίζεται με σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες και πρέπει να επιλέγεται μόνο σε

εξειδικευμένα κέντρα

4

Σε τι συνίσταται η αντιμετώπιση της βαρειάς ελκώδους κολίτιδας;

Εντατική φαρμακευτική αγωγή

Έγκαιρη χειρουργική παρέμβαση επί μη ανταπόκρισης

Στενή παρακολούθηση

Ο στόχος είναι να σώσουμε τον ασθενή από μία δυνητικά θανατηφόρο κατάσταση.

Η κολεκτομή είναι ένας τρόπος να τον σώσουμε…

Back up

Το μέλλον;

• Εντατικοποιημένο σχήμα χορήγησης infliximab

• Χρήση trough levels

• Συνδυασμός με ανοσοκατασταλτικό

• Συνδυασμός κυκλοσπορίνης με vedolizumab;;; Bernstein, AJG 2017

• Εξατομίκευση: ‘εργαλεία’ πρόβλεψης της ανταπόκρισης

Ananthakrishnan, Lancet GH 2016

Συστήματα ενδοσκοπικής ταξινόμησης

• Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity

• Mayo endoscopic sub-score

Η 3η ημέρα…

• If no clinical response, “2nd-line” therapy and discuss need for colectomy on or soon after day 3 in absence of improvement

Δυσμενείς προγνωστικοί παράγοντες

• Κενώσεις>12 την 2η ημέρα : 55% κίνδυνος κολεκτομής (χωρίς αναβάθμιση θεραπείας)

• Κενώσεις>8 την 3η ημέρα + CRP>45 : 85% κίνδυνος κολεκτομής

Εξατομίκευση θεραπείας!

• Έχει μεγάλη σημασία η αναγνώριση προγνωστικών δεικτών ανταπόκρισης στην κορτιζόνη και ο σωστός χρόνος

✓έναρξης της θεραπείας διάσωσης καθώς και

✓αξιολόγησης της ανταπόκρισης στην θεραπεία διάσωσης

Θεραπεία με infliximab (±θειοπουρίνη)

• 2/3 περίπου των ασθενών αποφεύγει βραχυπρόθεσμα την κολεκτομή

• 50% μακροπρόθεσμα αποφυγή κολεκτομής

• 10mg/kg;

• Επιταχυνόμενο σχήμα επαγωγής; (ίσως καλύτερο βραχυπρόθεσμα)