Post on 11-Jan-2016
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Carvedilol
CARVELIDOL
• Antagonista de los receptores β1-, β2- y α1-adrenérgicos, estabilizante de la membrana, con efectos antioxidantes, anti inflamatorios y anti proliferativos.
• No posee actividad simpaticomimética intrínseca.
• La FDA aprobó su uso en ICC, HTA, disfunción del VI luego de IMA.
FARMACOCINÉTICA• Se absorbe > 90% de la
dosis, con rapidez y en un plazo de 1 a 2 h alcanza las concentraciones plasmáticas máximas.
• Es muy lipófilo, por lo que se distribuye de manera amplia en tejidos extravasculares (VD: 115L).
• Se une a proteínas en un 98%, principalmente a la albumina.
• Su vida media es de 7 – 10 horas, y se elimina principalmente por la heces, por lo que no necesita ajustar dosis en insuficiencia renal.
SEGURIDAD
• La suspensión abrupta en pacientes coronarios se asocia a angina de pecho, infarto del miocardio y arritmias ventriculares que pueden ser fatales.
• Pude causar descompensación de ICC.
• Exacerbar o causar depresión• Precipitar o agravar síntomas
de insuficiencia arterial periférica.
• Hipotensión o sincope, usualmente en los primeros 30 días de inicio de la medicación
SEGURIDAD
• Los alimentos reducen la velocidad pero no la magnitud de la absorción
• Se recomienda administrarlo con los alimentos para evitar la hipotensión ortostatica.
• No se recomienda su uso durante la lactancia.
• Tiene categoría C durante el embarazo (valorar riesgo beneficio)
• Muy frecuentes >10%– Hipotension, mareos, fatiga– Hiperglicemia– Aumento de peso
• Frecuentes 1%- 10%– Bradicardia, sincope,
edemas– Cefalea insomnio– Hipercolesterolemia,
hipertrigliceridemia, hiperuricemia, hiperkalemia
– Incremento del BUN y creatinina, albuminuria
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
• Los AINES puede disminuir su actividad antihipertensiva.
• El inductor de la CYP 450 rifampicina disminuye las concentraciones séricas de carvedilol.
• Los inhibidores de la CYP 450, como cimetidina, quinidina, fluoxetina y paroxetina la incrementan
CONTRAINDICACIONES
• ICC descompensada que requiere terapia inotrópica intravenosa
• Asma bronquial descompensada (si se puede usar en EPOC)
• Bloqueo A V de 2do y 3er grados
• Shock cardiogénico• Síndrome del seno
enfermo
PUNTOS CLAVE
• La evidencia sugiere fuertemente que el carvedilol tiene ventaja sobre otros BBs en pacientes con ICC e IMA, ya que tiene la mayor cantidad de pruebas en la reducción de morbilidad y mortalidad CV.
• Carvedilol es eficaz en la HTA con menos efectos adversos sobre los lípidos y la promoción de DM, en comparación a otros BBs.
• Carvedilol es preferido para pacientes con DM tipo 2, después de un IMA o con Falla cardiaca, debido efectos favorable en la sensibilidad a la insulina y el perfil de lípidos plsmáticos.
CLOPIDOGREL
MECANISMO DE ACCIÓN
• Clopidogrel, un profármaco inactivo, requiere metabolización y la activación por el citocromo P450 (CYP) para generar su metabolito tiol activo, que se une e inhibe de forma irreversible al receptor P2Y12 de ADP.
INDICACIONES
Li, Yunbo. Cardiovascular diseases : from molecular pharmacology to evidence-based therapeutics. Copyright © 2015 by John Wiley & Sons, Inc. All rights reserved
METABOLISMO (ACTIVACIÓN)
• La metabolización hepática de clopidogrel se consigue mediante una serie de diferentes isoenzimas CYP hepáticas, incluyendo CYP2C19, 3A4 / 5, 1A2,
2B6 y 2C9. • La isoenzima CYP2C19
polimórficamente expresado constituye una parte dominante en este proceso.
METABOLISMO (ACTIVACIÓN)• Un polimorfismo de la pérdida de
función en el gen CYP2C19, conocido como variantes alélicas del CYP2C19 * 2, se ha asociado con mayores niveles de agregación plaquetaria ADP-inducida en los pacientes tratados con clopidogrel y en consecuencia un mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos.
• Los polimorfismos de pérdida de la función genética CYP2C19 para activar el clopidogrel, se estima entre 12% y 20% (dependiendo de las razas).
• pudiera ser útil el conocimiento de perfiles farmacogenéticos para identificar a pacientes resistentes al clopidogrel
• En concreto, en los pacientes que son portadores de un alelo de pérdida de función de CYP2C19 (incluida alelos * 2 y * 3), la conversión de clopidogrel a su metabolito activo son reducidos, resultando en la inhibición de su efecto antiagregante plaquetario.
FARMACOCINETICA
Li, Yunbo. Cardiovascular diseases : from molecular pharmacology to evidence-based therapeutics. Copyright © 2015 by John Wiley & Sons, Inc. All rights reserved
FARMACOCINETICA• El inicio de acción: inhibición
de la agregación plaquetaria:
dependiente de la dosis:
-Dosis de carga de 300 a 600 mg: Detectado dentro de 2 horas
50-100 mg / día: Detectado por el segundo día de tratamiento.
• Excreción: orina (50%); heces (46%).
• NO REQUIERE AJUSTE EN INSUFICIENCIA RENAL
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS• El uso concomitante con fármacos que inhiben el
CYP2C19 (por ejemplo, los inhibidores de la bomba de protones) puede reducir los niveles del metabolito activo y posteriormente reducir la eficacia clínica.
• Si un IBP es necesario, se recomienda el uso de pantoprazol, un inhibidor de CYP2C19 débil, con menos efecto sobre la actividad farmacológica de clopidogrel.
• De los IBP, lansoprazol exhibe los efectos inhibidores del CYP2C19 más potentes
Drug information : clopidogrel. Official reprint from UpToDate www.uptodate.com ©2015 UpToDate
SEGURIDAD• Incrementan el riesgo de sangrado:
– Edad ≥75 años.– Propensión a sangrar (por ejemplo, trauma o cirugía
reciente, reciente o recurrente sangrado gastrointestinal, ulcera gastrointestinal activa, insuficiencia hepática grave).
– Peso corporal <60 kg,– CABG u otro procedimiento quirúrgico (debe suspenderse
5 días antes).– Uso concomitante de medicamentos que aumentan el
riesgo de sangrado (por ejemplo, warfarina, AINE)• No se recomienda su uso durante la lactancia.• Tiene categoría B durante el embarazo
Drug information : clopidogrel. Official reprint from UpToDate www.uptodate.com ©2015 UpToDate
Dinitrato de isosorbida
Clasificación • Pertenece al grupo de nitrovasodilatadores o
vasodilatadores no selectivos liberadores de óxido nítrico.
Li, Yunbo. Cardiovascular diseases : from molecular pharmacology to evidence-based therapeutics. Copyright © 2015 by John Wiley & Sons, Inc. All rights reserved
ACTIVACIÓN• Es un pro fármaco necesita ser
activado en las mitocondrias de células musculares lisas vasculares
• El fármaco se introduce a las células del músculo liso vascular donde son metabolizados a dinitrato de 1,2-glicerilo y nitrito, a través de la enzima aldehído deshidrogenasa mitocondrial-2 (ALDH2 o mtAlDH), y después a óxido nítrico (NO) y S-nitrosotioles.
• Se requieren grupos sulfhidrilo en la enzima ALDH2 para su actividad.
• Lo cual explica el conocido requerimiento de sulfhidrilos para la relajación del músculo liso vascular producida por nitratos
MECANISMO DE ACCIÓN
• el oxido nítrico (NO) generado, activa la guanililciclasa, con lo cual aumentarán las concentraciones intracelulares de GMP cíclico que inducirá la desfosforilación de la cadena ligera de miosina y la reducción del calcio citosólico que culmina en la relajación de células del músculo liso en varios tejidos.
Li, Yunbo. Cardiovascular diseases : from molecular pharmacology to evidence-based therapeutics. Copyright © 2015 by John Wiley & Sons, Inc. All rights reserved
MECANISMO DE ACCION
• Reductor de la demanda de oxigeno por el miocardio y como consecuencia, mejora el balance o equilibrio oxigenador del músculo cardiaco.
• El mecanismo básico de acción es la relajación de la fibra muscular lisa , que se traduce por intensa vasodilatación venosa central y en menor grado periférica.
• Disminuyendo la pre y postcarga cardiaca.
METABOLISMO
• El hígado contiene una alta capacidad reductasa de nitrato orgánico que elimina grupos nitrato y en última instancia inactiva el fármaco.
• Por lo tanto, la biodisponibilidad oral de los nitratos orgánicos tradicionales (por ejemplo, nitroglicerina y dinitrato de isosorbida) es baja (típicamente <10-20%).
• Por esta razón, la vía sublingual, que evita el efecto de primer paso, es preferida para lograr rápidamente un nivel terapéutico en sangre.
FARMACODINAMIA
EFECTOS ANTI ISQUEMICOS
DEMANDA MIOCÁRDICA
DE O2
APORTE MIOCÁRDICO
DE O2
VASODILATADOR VENOSO
-Reduce la precarga
VASODILATADOR ARTERIAL
-Disminuye la postcarga
*TAQUICARDIA REFLEJA
VASODILATADOR CORONARIO
-Epicárdicas.
-microcirculación.
*REDISTRIBUCIÓN FLUJO SANGUÍNEO
ADEMÁS EFECTO ANTIAGREGANTE
No administrar junto con inhibidores de 5-fosfo- diesterasa (PDE5)
UTILIDAD CLINICA
• Dinitrato de isosorbida y mononitrato de isosorbida están indicados sólo para la prevención de la angina de pecho debido a enfermedad coronaria.
• Esto es debido a que el inicio de acción de dinitrato de isosorbide o mononitrato de isosorbida no es suficientemente rápida para que sean útiles en abortar un episodio de angina aguda.
Li, Yunbo. Cardiovascular diseases : from molecular pharmacology to evidence-based therapeutics. Copyright © 2015 by John Wiley & Sons, Inc. All rights reserved
UTILIDAD CLINICA
• Dinitrato de isosorbida es efectivo en reducir o eliminar el dolor debido a la isquemia miocárdica (ya sea inicial o recurrente), mejora los síntomas de congestión pulmonar, disminución de la presión arterial en pacientes hipertensos, y ayudar en el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con angina de Prinzmetal. Pero no demostraron ningún beneficio en mortalidad.
• Dinitrato de isosorbida y hidralazina Reduce la mortalidad y hospitalizaciones en pacientes afroamericanos con ICC, este efecto no se mostró en la raza blanca.
Robert T. Cole,MD*, Divya Gupta, MD. Current Perspectives on Hydralazine and Nitrate Therapies in Heart Failure. Heart Failure Clin 10 (2014) 565–576