Metabolismo del hemo y del hierro

Prof. Dra. Diana L.Kleiman

Departamento de Bioquímica HumanaFacultad de Medicina

2013

Porfirina

Espectro de absorción de las porfirinas

HEMO

El hígado sintetiza 15% ⇒ citocromo P450 y otras hemoproteínas (catalasa, NOS, peroxidasa, etc)

Células eritroides 85% ⇒ Hemoglobina

δALA sintetasa (reacción mitocondrial)ALA dehidrasa (citosólica)

Piridoxal fosfato (Vitamina B6 y Mg ++)

La ALA -S se sintetiza en el citosol y se importa a la mitocondria

• ALA -S1 (ubicua) y ALAS-2 (células eritroides)

• Proteína naciente unida a péptido señal

• Participación de chaperonas

• Importación mitocondrial

• Escisión de péptido señal, plegamiento dependiente de ATP

• Paso limitante de la velocidad en la síntesis de porfirinas

Formación de uroporfirin ógeno I y III

• Cofactor : Dipirrometano unido a grupo –SHde la enzima

• Formación de intermediario lineal hidroximetil bilano(4 PBG)

• Ciclización independiente de enzima

• En humanos, la deficiencia de URO I sintasa, da lugar a un tipo de porfiria neurológica (PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE). Se acumula ALA y PBG. Se degrada para dar porfobilina en orina (color marrón).

Porfiria eritropoyética congénita

• Déficit de Uroporfirinógeno III CoS• Acumulación de URO-I• Fotosensibilidad

Uroporfirinógeno decarboxilasa

Porfiria Cutánea Tarda↓ 50% actividad de URO-D

• D�A�B � C

• Enfermedad autosómica dominante (familiar) o adquirida

- Porfiria Cutánea tarda: Sensibilidad a la luz por acúmulo de porfirinas.

- Formación de especies reactivas del oxígeno

- Lesiones dérmicas

- Agentes desencadenantes: TCDD, PCBs, HCB, estrógenos, hierro

Propiedades fotosensibilizadoras de las porfirinas

• Porfirinas �Absorción de luz UV � estado electrónico excitado � reacción con estructuras biológicas u oxígeno molecular � oxígeno singulate �daños a los tejidos, oxidación de lípidos de membrana, daño oxidativo a ADN y ARN

Porfiria cutánea tarda

Coproporfirinógeno oxidasa

• Coproporfirinógeno III pasa a mitocondria• Coproporfirinógeno oxidasa: espacio

intermembrana• Conversión de grupos propiónico en vinilo• Requerimiento absoluto de oxígeno• Deficiencia enzimática: Coproporfiria

hereditaria

Protoporfirina IX

Ferroquelatasa

• Enzima de la MMI

• Enzima sulfhídrilica. Se activa por reactivos reductores de grupos –SH.

• El O2 tiene efecto inhibitorio (oxidación del hierro ferroso a férrico y de los grupos –SH)

• Forma parte de complejo multienzimático(CPO+PPO+FC)

• > Protoporfirina (Zn)/hemoglobina �ferropenia

• Patología: Protoporfiria eritropoyética

Regulación de la síntesis de hemo

Regulación de la síntesis de hemo en hígado

• Inducción-Represión de la ALA-S• Inhibición de la traducción de ALA-S por hemina• Transferencia de la enzima del citosol a mitocondria, por

altas conc. de hemina• Procesamiento del precursor citosólico del mRNA de

ALA-S (hemo)• Actividad de la Hidroximetilbilano sintetasa regulable por

hemo (tratamiento con hematina) (Control secundario).• Otros: glucosa, hormonas esteroideas

Regulación síntesis de hemo en células eritroides

• Ferroquelatasa y Porfobilinógeno sintasa son las enzimas limitantes

• Hemo controla adquisición de hierro de la transferrina. La velocidad de la síntesis de hemo está íntimamente relacionada a la disponibilidad de hierro para la ferroquelatasa.

• Hemo controla la síntesis coordinada de la globina

Usos terapéuticos de las porfirinas y metaloporfirinas

• Tratamiento de la hiperbilirrubinemia por Sn-protoporfirina (inhibición de HO)

• Porfirinas, agentes quimioterapéuticos(Terapia fotodinámica)

PORFIRIAS

Son un grupo de trastornos provocados por deficiencias de las enzimas implicadas en la síntesis

del hemo.

Clasificación de las porfirias

• Según el sitio de expresión de la falla metabólica:

• Eritropoyéticas, hepáticas y hepatoeritropoyéticas

• Según las manifestaciones clínicas• Agudas, cutáneas, o mixtas

PORFIRIAS

Enfermedades autosomales dominantes, salvo la Porfiriaeritropoyetica congénita.

Las tres porfirias más frecuentes son:

* Porfiria cutánea tardía (UROD)

* Porfiria aguda intermitente (PBGdeaminasa)

* Protoporfiria eritropoyética (Ferroquelatasa)

Porfirias agudas

Síntomas inespecíficos de tipo neurovisceral:dolor abdominal, trastornos psiquiátricos y síntomasneurológicos, siendo el primero la forma más frecuente.

Mecanismos propuestospara el desarrollo de los síntomas

neuropáticos

• aumento de los niveles circulantes de ALA que puede interactuar con los receptores de GABA

• la disminución en la formación de hemoproteinasimportantes para el funcionamiento neurológico

• la disminución de la producción de óxido nitrico,el cual depende de una hemoproteína con la consiguiente disminución del flujo sanguíneo cerebral.

PCT

• Acumulación de hierro: inhibición de ALA-S

• Consumo de alcohol (induce ALA-S)• Hepatitis C

• Tratamiento con estrógenos• Compuestos organoclorados

Catabolismo del Hemo

• 75% de la bilirrubina deriva de la Hb de los hematíes

Prote ínas plasm áticas que participan en el transporte del hemo

• Hemopexina: Une hemo libre

• Haptoglobina : forma complejos con la Hb plasmática libre.

NADPH-citocromo P450 reductasa

NADPH + H+ + O2 + SOH →→ NADP+ + H2O + SOH

Bilirrubina diglucuronidada

Ictericias

• Valor normal de B.D.: 0,1-0,4 mg/dl• B.I.: 0,2-0,7 mg/dl

• La pigmentación que se produce en la piel cuando la bilirrubina plasmática supera los 2-2,5 mg/dl.

• Si se detecta ictericia en las escleróticas, la bilirrubina sérica es, por lo menos, de 3.0 mg/100 ml.

Ictericia

Metabolismo del hierro

Compuestos que contienen hierro

Compuestos que sirven para las funciones metabólicas o enzimáticas. (Hemoglobina , mioglobina ,citocromos)

• Compuestos que sirven como formas de almacenamiento de Fe (ferritina, hemosiderina)

Absorción de hierro en el duodeno

• Los Fe 3+ por la β3-integrina. Luego, son transferidos a la proteína chaperona mobilferrina, que forma parte del complejo proteico,paraferritina

• La proteína DcytB(duodenal cytochrome b), reduce el Fe 3+

dietario, el cual puede ser incorporado vía DMT1

• El Fe 2+ pasa por el transportador de metales divalentes DMT1 (divalent metal transporter)

• Como grupo hemo

• La cantidad de ferritina en la sangre es el indicador más sensible de la cantidad de hierro en los depósitos corporales.

• El exceso de hierro se acumula como hemosiderina (hemocromatosis).

Almacenamiento y excreción de hierro en el enterocito

• Almacenamiento: unido a ferritina como hiérro férrico.

• En el enterocito el hierro ferrico se reduce a hierro ferroso por la ferritina-reductasa.

• Excreción: por la proteína ferroportina (Fpn)

• La hefaestina o la ceruloplasminaplasmática promueven la oxidación del hierro para su incorporación a la apotransferrinacirculante

Regulación del egreso del hierro hacia el lecho capilar por hepcidina• Bajo condiciones de anemia cesa la producción hepática de

hepcidina, aumentando por lo tanto el transporte basolateralde hierro a través de la Fpn.

• Cuando el porcentaje de saturación de la Tf es elevado, se induce la síntesis de hepcidina, degradándose la Fpn, disminuyendo de esta manera la liberación de hierro desde los enterocitos y macrófagos

• La fefastina (HFE) disminuye la afinidad del TfR por la Tfcargada (compite con el TfR).

Transporte de hierro por la Transferrina (Tf)

• Ferroxidasas: ceruloplasmina (cuproenzima plasmática), y la proteína transmembranahefaestina.

• Tf + 2 (Fe3+ ) + 2 CO32- →→→→ Tf.2(Fe3+.CO32-)

Ciclo de la transferrina

Destinos del ión ferroso en el citoplasma

• pool de utilización (proteínas celulares que requieren hierro)• pool de almacenamiento (ferritina y hemosiderina )

• pool regulatorio (variaciones en los niveles intracelulares del metal. )

Proteína regulatoria de hierro (IRP-1 e IRP-2)

• La IRP1 contiene un grupo prostético (Fe4 S4)

• IRP puede unirse a los IRE (ferritina, eALA-S, la DMT-1 del enterocito, la forma mitocondrial de la aconitasa (IRP1) y el mRNA del TfR

FIN

Suerte en el 3er parcial !!