METABOLISMO DEL GLUCÓGENO

Glucógeno Reserva en células animales. Homopolímero de Glucosa. Glucosa unidos por enlaces (α1�4), con ramificaciones (α1�6) cada 8 – 12. MUY RAMIFICADO.

Almidón Reserva en células vegetales. Homopolímero de Glucosa. Formado por: Amilosa� glucosa unidos por enlaces (α1�4), sin ramificar. Amilopectina� glucosa unidos por enlaces (α1�4), con ramificaciones (α1�6) cada 24-30. POCO RAMIFICADO.

Estructura, localización y función del glucógeno

El glucógeno es un homopolisacárido con función de reserva energética.

Localización citosólica, formando gránulos, que incluyen todas las

enzimas del metabolismo del glucógeno. Abundante en el hígado y en menor proporción en el músculo.

Homopolisacárido de residuos de glucosa unidos por enlaces (α1����4), con

ramificaciones (α1����6) cada 8 - 12 residuos.

Gránulos de glucógeno

Glucosa hepática libre

[0.4 M] (si estuviera disuelta)

[0.01 µM] si está almacenada en el glucógeno.

Extremo reductor: Extremo de un polisacárido con un azúcar terminal que tiene un Carbono anomérico libre.

Carbonílico�anomérico

Homopolisacárido de residuos de glucosa unidos por enlaces (α1�4), con ramificaciones (α1�6) cada 8 - 12 residuos.

Residuos de glucosa (α 1�4)

Ramificación (α 1�6)

CH2OH

H

OHOH

OH

H

H

H

OH

1

23

4

5

6CH2OH

H

OHOH

OH

H

H

H

OH

1

23

4

5

6

Glucosa

H

Extremos no reductores

G

Metabolismo del glucógeno

Glucógeno

Glc

UDP-Glc

ATP

UDP-glucosa pirofosforilasa

Glucogeno- génesis

Glucógeno sintasa

G6P G1P

Fosfogluco- mutasa

Glucogenólisis Glucógeno fosforilasa

(FOSFORILASA)

Glc o

ATP

Punto de regulación

Punto de regulación

Glucógeno

Degradación del glucógeno

Glucogenólisis: ruta catabólica donde se degrada el glucógeno (sustrato)

para obtener G6P (producto). Enzimas: 1. Glucógeno Fosforilasa. Fosforólisis. Ruptura de las cadenas

lineales� Enlaces α(1-4) en extremos no reductores, simultanea y repetitivamente. Glucógeno�G1P. Es la enzima reguladora de la degradación del glucógeno.

2. Enzima desramificadora de Glucógeno. Hidrólisis. Glucógeno�Glc.

3. Fosfoglucomutasa. Isomerización. G1P � G6P.

Dímero con dos cadenas idénticas

Gucogenólisis

1. Glucógeno Fosforilasa. Fosforólisis. Ruptura de los enlaces α(1-4) en extremos no reductores simultanea y repetitivamente.

Glucógeno�G1P. ENTRADA DE Pi

Glucógeno (Glc)n + Pi Glucógeno (Glc)n-1 + G1P

ΔGº´= 3.1 Kj/mol

Condiciones fisiológicas

[Pi]/[G1P]≥ 100

ΔG≈ - 8 Kj/mol

Fosforólisis del glucógeno catalizada por la Glucógeno Fosforilasa.

Glucógeno (Glc)n + Pi Glucógeno (Glc)n-1 + G1P

G1P

ΔG≈ - 8 Kj/mol

Eficiencia catalítica La glucógeno fosforilasa cataliza la fosforólisis del glucógeno

en extremos no reductores simultanea y repetitivamente.

Fin de la actividad de la Glucógenofosforilasa

2. Enzima desramificadora de Glucógeno, (Oligo(α1�6) a (α1�4) glucanotransferasa). Hidrólisis. Glucógeno�Glc.

Tiene dos actividades: actividad de glucosidasa actividad de transferasa

2. Enzima desramificadora de Glucógeno. Hidrólisis. Glucógeno�Glc.

Actividad de transferasa Actividad de glucosidasa

Nueva actividad de la Glucógenofosforilasa

Paso 1 y 2, resultado: 90% de G1P y 10% de Glc.

3. Fosfoglucomutasa. Isomerización. G1P � G6P.

Fosfoglucomutasa ∆Gº’= -7,3 kJ/mol G1P

CH 2 OH

OH

OH

H

H

H

OH

1

2 3

4

5

6 CH 2

3 = OPO =

OH

OH

H

H

H

OH

1

2 3

4

5

6

H H

CH2OPO3=

H

OHOH

OH

H

H

H

OH

1

23

4

5

6CH2OPO3

=

H

OHOH

OH

H

H

H

OH

1

23

4

5

6

G6P

H

3. Fosfoglucomutasa. Isomerización. G1P�G6P.

Condiciones fisiológicas

[G1P]/[G6P]≥ 1000

ΔG≈ -21.5 Kj/mol

Resultado: 90% de G6P y 10% de Glc.

G6P

Glc

G1P

Fosfogluco isomerasa

Glucógeno

Destino de la G6P y Glucosa obtenidas de la degradación del glucógeno

Glucógeno fosforilasa

La glucosa es liberada a la sangre

ATP

Glucólisis

MÚSCULO ESQUELÉTICO

MÚSCULO ESQUELÉTICO

ATP

Glucólisis

Glucosa 6-fosfatasa

HÍGADO Glc

HÍGADO

Estrategia molecular

Hígado Acción de la glucosa 6-fosfatasa hepática

Los monómeros de glucosa del glucógeno pueden escindirse rápidamente ante una necesidad energética inminente.

En el músculo la necesidad de ATP lleva a la conversión de glucógeno en G6P para ingresar a la glucólisis y fermentación láctica para la obtención de ATP.

En el hígado la degradación del glucógeno a G6P y su posterior desfosforilación a glucosa tiene como función mantener la homeostasis de la glucosa.

GF b Menos activa

↑ Glucogenólisis

GF a Activa

Glucógeno fosforilasa: regulación alostérica (FOSFORILASA)

AMP Ca2+

Músculo

Moduladores positivos

ATP G6P

Músculo

Moduladores negativos

Glc Hígado

GF b Menos activa

↑ Glucogenólisis

fosfatasa

2Pi

2H2O

2ATP

2ADP GF a Activa

kinasa

Insulina Hígado

Insulina Músculo

Adrenalina Músculo

Glucagón Hígado

Glucógeno fosforilasa: regulación covalente (FOSFORILASA)

Regulación La glucógeno fosforilasa está

regulada alostérica y covalentemente

En el músculo, la adrenalina, por cascadas de fosforilación estimula

la degradación de glucógeno, proporcionando glucosa para la

glucólisis y fermentación En el hígado, el glucagón, por

cascadas de fosforilación estimula la degradación de glucógeno,

proporcionando glucosa para la liberar a la sangre.

En forma alostérica, en el músculo el Ca2+ y AMP estimulan la activación de la glucógeno

fosforilasa.

Glucogenólisis� 3 etapas 1. Fosforólisis de los enlaces α(1-4) simultánea y repetitivamente, por

la glucógeno fosforilasa. Resultado: 90% G1P. Regulación alostérica� + AMP// - ATP y G6P en músculo y Glc en

hígado. Regulación covalente� Fosforilación (activación) adrenalina y glucagón � Desfosforilación (desactivación) insulina

La glucogenólisis es la ruta catabólica de degradación del glucógeno para dar G6P y Glc.

Repaso

2. Hidrólisis de los enlaces α(1-6) por la enzima desramificante con actividad de transferasa y glucosidasa. Resultado: 10 % Glc.

La G6P en hígado se convierte en Glc que pasa a la circulación mientras que en músculo se degrada por glucólisis.

3. Conversión de G1P → G6P por la fosfoglucomutasa.

Autoevaluación A) La fosforólisis catalizada por la Fosforilasa es:

1. la ruptura de los enlaces α(1-6).

2. la isomerización de G6P a G1P.

3. la ruptura de los enlaces α(1-4).

4. la hidrólisis del Glucógeno para dar Glc.

B) Sobre que enzimas actúan y que efectos tiene sobre la degradación del glucógeno las siguientes acciones:

1. Aumentar la concentración muscular de Ca2+.

2. Aumentar la concentración de muscular de ATP.

3. Situación de stress o huida.

4. Aumentar la concentración de ADP.

5. Aumentar la concentración de glucosa.

Considere las diferencias y similitudes de estos efectos en hígado y músculo esquelético.

Glucogenogénesis

Ruta anabólica donde se sintetiza glucógeno a partir de G6P. Ocurre en hígado y músculo esquelético

La síntesis de glucógeno comienza cuando existe gran disponibilidad de G6P

G6P Glucosa + ATP � + ADP Glucokinasa� hígado Hexokinasa� músculo

La síntesis de G6P depende del “buen” aporte de glucosa

Fosfoglucomutasa ∆Gº’= 7.2 kJ/mol

G1P

CH 2 OH

OH

OH

H

H

H

OH

1

2 3

4

5

6 CH 2

3 = OPO =

OH

OH

H

H

H

OH

1

2 3

4

5

6

H H

CH2OPO3=

H

OHOH

OH

H

H

H

OH

1

23

4

5

6CH2OPO3

=

H

OHOH

OH

H

H

H

OH

1

23

4

5

6

G6P

H

Con buena disponibilidad de G6P

G6P/G1P ≈1000 ΔG≈ -5.43 Kj/mol

PPi

UDP UTP

ATP ADP

Síntesis del glucógeno (Glucogenogénesis)

G6P G1P

UDP-Glc

Fosfogluco mutasa

UDP-glucosa pirofosforilasa

Glucógeno

Glucógeno sintasa

UDP-Glc

PPi UDP-Glc pirofosforilasa

∆Gº` ≈ 0 kJ/mol

2Pi

Pirofosfato inorgánico hidrolasa

∆G`º= -33.5 kJ/mol

La UDP-Glc es el donador de residuos de glucosa para la

síntesis de glucógeno.

La glucosa queda “marcada” para la síntesis de glucógeno.

La conversión de G1P a UDP-Glc es posible debibo a la energía libre de hidrólisis

del PPi.

G1P + UTP ���� UDP-Glc + 2Pi

PPi

UDP UTP

ATP ADP

Síntesis del glucógeno

G6P G1P

UDP-Glc

Fosfogluco mutasa

UDP-glucosa pirofosforilasa

Glucógeno

Glucógeno sintasa UDP

Ión oxonio intermediario

La Glucógeno Sintasa transfiere Glc desde la UDP-Glc a un extremo no reductor del glucógeno

Glucógeno n Glc + 1

Glucógeno Sintasa ∆G`º= -13.4 kJ/mol

Glucógeno n Glc

UDP-Glc

UDP-Glc + GlucógenoGlc n ���� UDP + GlucógenoGlc n+1

La ramificación del glucógeno es catalizada por la enzima ramificadora del glucógeno.

Enzima ramificadora. Glucosil-(4�6)-transferasa

Enlaces α1�6

La ramificación hace más soluble al glucógeno y

aumenta los extremos no reductores.

Glucogenogénesis

Pasos: 1. Fosfoglucomutasa. G6P�G1P.

2. UDP-glucosa pirofosforilasa. UTP + G1P�UDP-Glc + PPi

Formación de UDP-Glc (glucosa activada), que queda marcada con destino único para la síntesis de glucógeno.

3. Glucógeno Sintasa. Incorporación de residuos de Glc desde UDP-Glc al glucógeno en cadenas lineales α1�4. PUNTO DE REGULACIÓN.

4. Enzima Ramificadora del Glucógeno. Ramificación de las cadenas lineales. Formación de enlaces α1�6 .

Glucogenina

¿Cómo se forma una nueva molécula de glucógeno?

¿Cómo se forma una nueva molécula de glucógeno?

Glucogenina

Tyr194 UDP-Glc

Glucógeno Sintasa

Actividad glucosiltransferasa

UDP

UDP-Glc

UDP

UDP-Glc La Glucógeno Sintasa requiere un cebador de 7 Glc para su acción

UDP

UDP-Glc

UDP

Enzima ramificadora

Nueva molécula de Glucógeno

Enzima ramificadora

Glucógeno

UDP-Glc

UDP-glucosa pirofosforilasa

Glucógeno sintasa

Glucogenogénesis

G6P G1P

Fosfogluco- mutasa

Punto de regulación

Regulación de la síntesis de glucógeno

GS b Menos activa

↑ Glucogenogénesis

GS a Activa

Glucógeno Sintasa: Regulación Alostérica

Glc Hígado

G6P

Músculo

Moduladores positivos

Glucógeno

Modulador negativo

GS b Menos activa

↑ Glucogenogénesis

Kinasa

2ADP

2ATP

2H2O

2Pi GS a

Activa

Fosfatasa

Glucógeno Sintasa: Regulación Covalente

Glucagón Hígado

Adrenalina Músculo

Insulina Hígado

y Músculo

Glucógeno sintasa

Glucógeno fosforilasa

Período de latencia

Act

ivid

ad e

nzim

átic

a (%

)

Tiempo (min) Tiempo=0

Suministro de glucosa

La actividad de la Glucógeno fosforilasa y la Glucógeno sintasa están relacionadas

Glucógeno

UDP-Glc

UDP-glucosa pirofosforilasa

Glucógeno sintasa

Glucogenogénesis

G6P G1P

Fosfogluco- mutasa

Glucógeno fosforilasa Glucogenólisis

Punto de regulación

Punto de regulación

- G6P, Glc Insulina

La actividad de la Glucógeno fosforilasa y la Glucógeno sintasa están reguladas recíproca y coordinadamente

+ G6P, Glc Insulina

+ glucagón

adrenalina

- glucagón

adrenalina

Síntesis del glucógeno

Hígado

Músculo

Glucógeno

− consumo de Glc ↑ entrada de Glc a la célula

Insulina

Páncreas

Glucogenogénesis Glucogenogénesis

Glucógeno

Insulina

Glc

Degradación del glucógeno

Hígado

Músculo

Lactato

Hipoglucemia Glucagón

Páncreas

G6P Glc Glucogenólisis

Glucógeno Glucógeno

GLÁNDULA ADRENAL SNC

Estrés Adrenalina

G6P

Lactato

ATP

Glucogenólisis

Regulación del metabolismo glucocídico

La síntesis y la degradación del glucógeno ocurren por vías diferentes. La glucógeno fosforilasa y la glucógeno sintasa están reguladas coordinada y recíprocamente. De ésta forma se regula el metabolismo del glucógeno evitando ciclos fútiles.

Resumen

GLUCÓGENO SINTASA Regulación alostérica���� + G6P en músculo y Glc en hígado - Glucógeno. Regulación covalente ���� Insulina ���� Desfosforilación ���� Activación. ���� Adrenalina y Glucagón ���� Fosforilación����inactivación.

Autoevaluación Responda verdadero o falso a las siguientes afirmaciones:

1. La Glucógeno Sintasa necesita un molde preformado de glucógeno.

2. La Glucogenina tiene actividad ramificante.

3. La enzima ramificante del glucógeno cataliza la formación de enlaces α1�6.

4. La insulina por medio de cascadas de desfosfirilación activa la glucógenos sintasa.

5. La glucogenogénesis ocurre cuando el glucógeno se encuentra muy ramificado.

6. La gluconeogenesis ocurre en el citosol y en las mitocondrias.

7. La gluconeogenesis ocurre esencialmente en tejido adiposo

8. La guconeogenesis ocurre en el citosol de miocitos y hepatocitos.