σ. Marfan

Χριστόφορος Ηλ. Γαβράς

Παιδίατρος με εξειδίκευση στην Παιδοκαρδιολογία

Γενετικό νόσημα → συνδ ιστό ( φιμπριλλίνη 1) →δ/χή λειτουργίας TGF-β → φαινότυπο

Επίπτωση: 1 : 5.000

Κάθε απόγονος πάσχοντος έχει πιθανότητα 50% να εμφανίσει τη νόσο

Σε 25% των πασχόντων de novo μετάλλαξη

Καρδιαγγειακό – οφθαλμούς - μυοσκελετικό

Κλασικός φαινότυπος: ψηλός, λεπτός, μακριά άκρα, μακριά

δάχτυλα χεριών – ποδιών (πλατυποδία, κυρτή υπερώα)

Πιο επικίνδυνο εύρημα ; διάταση ανιούσας αορτής

Φαινότυπος διαφέρει ακόμη και ενδοοικογενειακά – τα

ευρήματα συνήθως επιδεινώνονται με το χρόνο

2010 – αναθεωρημένα κριτήρια Ghent

απουσία οικογενειακού ιστορικού

• Διάταση αορτικής ρίζας Z score ≥ 2 + εκτοπία φακών = Marfan *

• Διάταση αορτικής ρίζας Z score ≥ 2 + FBN1 = Marfan

• Διάταση αορτικής ρίζας Z score ≥ 2 + Systemic Score ≥ 7pts = Marfan *

• Εκτοπία φακών + FBN1 μετάλλαξη = Marfan

*Shprintzen Goldberg syn, Loeys-Dietz syn,

or vascular Ehlers Danlos syn (TGFBR1/2, SMAD3,

TGFB2, TGFB3, collagen biochemistry, COL3A1)

θετικό οικογενειακό ιστορικό

• Εκτοπία φακών + οικογ. ιστορικό Marfan→ Marfan

• Σκορ ≥ 7 + οικογ. ιστορικό Marfan→ Marfan *

• Διάταση αορτικής ρίζας ( z score ≥ 2 για≥ 20 χρ, ≥ 3 για < 20χρ) + οικογ.

ιστορικό Marfan→ Marfan *

2010 – αναθεωρημένα κριτήρια Ghent

➢ Wrist AND thumb sign 3

➢ Wrist OR thumb sign 1

➢ Pectus Carinatum Deformity 2

➢ Pectus Excavatum or Chest Asymmetry 1

➢ Hindfoot Deformity 2

➢ Plain Flat Foot 1

➢ Spontaneous Pneumothorax 2

➢ Dural Ectasia 2

➢ Protucio Acetabulae 2

➢ Scoliosis or Thoracolumbar Kyphosis 1

➢ Reduced Elbow Extension 1

➢ 3 of 5 Facial Features 1

➢ Skin Striae 1

➢ Severe Myopiα 1

➢ Mitral Valve Prolapse 1

➢ Reduced Upper Segment / Lower Segment & Increased Arm span / Height 0

οπτικό

μυοσκελετικό

καρδιαγγειακό

Associations of Age and Sex With Marfan Phenotype, Volume: 10, Issue: 3, DOI: (10.1161/CIRCGENETICS.116.001647)

Circulation: Cardiovascular Genetics. 2017;10

Circulation: Cardiovascular Genetics. 2017;10

Children Adults P Value

n 183 606

Age at enrollment, y (range) 8.6±3.9 (1–15) 37.5±14.3 (15–86)

% Male 56.8 52.2 0.3

Body mass index, kg/m2 17.0±4.4 24.5±5.4 <0.0001

Aortic root dilatation (%) 89.6 88.0 0.54

Ectopia lentis (%) 48.1 47.9 0.96

Systemic score, median (IQR; range) 7 (3–9; 0–13) 7 (4–9; 0–15) 0.7

Arachnodactyly (%) 45.9 46.9 0.8

Pectus carinatum (%) 38.8 32.0 0.09

Pectus excavatum (%) 32.8 32.7 0.97

Spontaneous pneumothorax (%) 2.2 11.9 <0.0001

Scoliosis (%) 43.2 57.9 0.0004

Kyphosis (%) 10.9 16.2 0.09

Skin striae (%) 23.5 54.0 <0.0001

Mitral valve prolapse (%) 56.3 52.6 0.39

Circulation: Cardiovascular Genetics. 2017;10

Δ.Δ.➢ Loeys-Dietz

➢ Familial Thoracic Aortic Aneurysm and Dissection (FTAAD)

➢ FTAAD with biscuspid aortic valve (BAV)

➢ FTAAD with patent ductus arteriosus (PDA)

➢ Arterial tortuosity syndrome (ATS)

➢ Ectopia Lentis Syndrome (Dislocated Lens)

➢ Shprintzen-Goldberg

➢ Ehlers-Danlos

➢ Homocystinuria

➢ Beals Syndrome (Congenital Contractural Arachnodactyly)

➢ Stickler Syndrome

➢ MASS phenotype

ΔΔ <20 ετών

Σκορ<7 και/ή z score αορτ ρίζας<3 και απουσία μετάλλαξης FBN1 → Non-

specific Connective Tissue Disorder

Επί παρουσίας FBN1 μετάλλαξης (σποραδικής ή οικογενούς) και z score αορτ

ρίζας<3 →potential MFS

ΔΔ >20 ετών

• Ectopia Lentis Syndrome

• MASS = Myopia, Mitral valve prolapse, Aortic root dilatation, Aortic

aneurysm syndrome, Striae, Skeletal findings (z score αορτικής ρίζας<2, τουλάχιστον 1 σκελετικό γνώρισμα και σκορ ≥5 – ΑΠΟΥΣΙΑ εκτοπίας

• MVPS = Mitral Valve Prolapse Syndrome ( πρόπτωση μιτροειδούς + z

score αορτικής ρίζας<2 + σκορ <5 )

Παρακολούθηση

Παρακολούθηση

• Διαθωρακικό υπερηχογράφημα + CT ή MRI

• Διαθωρακικό υπερηχογράφημα σε 6 μήνες

ΑΝ: σταθερά ευρήματα ή μικρή αύξηση (ανάλογα με την ΕΣ) ετήσιος έλεγχος /

CT ή MRI ανά 2-3 χρόνια

ΑΝ: μεγάλη αύξηση (>5χιλ) ή ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό, έλεγχος ανά 6μηνο /

CT ή MRI ανά 2-3 χρόνια

Ανεύρυσμα εγγύς κατιούσας: CT ή MRI ανά 6μηνο

Θεραπεία

• Συντηρητική

φαρμ αγωγή: β αναστολείς, ARB

1984: προπρανολόλη

2008: losartan

• Χειρουργική: Bental (TRR), David/Yacoub (VSRR), PEARS

Φαρμακευτική αγωγή

ΑΤΕΝΟΛΟΛΗ : μέγιστη αιμοδυναμικά ανεκτή δόση με ανώτατο στόχο 4

mg/kg/Η (max συνολική δόση 250 mg/H) . Στόχος σε 24ωρο holter ρυθμού η

κατά τουλάχιστον 20% μείωση της μέσης καρδιακής συχνότητας

LOSARTAN: αρχικά 0.4 mg/kg/Η, αύξηση έως 1.4 mg/kg/Η (max συνολική

δόση 100 mg/H)

• 128 ασθενείς

• μέσος χρόνος παρακολούθησης 6.7 ± 1.5 έτη

• 9 συμβάματα (14.1%) losartan και 12 (18.8%) atenolol

• καμιά σημαντική διαφορά ως προς την ανάγκη χειρ επέμβασης,

διαχωρισμού ή θανάτου . Η διάμετρος της αορτικής ρίζας αυξήθηκε εξίσου

0.4χιλ/χρόνο

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ: Η μακρόχρονη παρακολούθηση ασθενών δεν κατέδειξε

διαφορά στο ρυθμό αύξησης της αορτ ρίζας ή σε συμβάματα . Το

losartan μπορεί να είναι μια ασφαλής εναλλακτική

Gisela Teixido-Tura et al. JACC ,Vol 72, 14, Oct 2018

Χειρουργική αντιμετώπιση

ΠΡΟΦΥΛΑΚΤΙKΗ ΑΝΤΙΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΔΙΑΤΕΤΑΜΕΝΗΣ ΑΝΙΟΥΣΑΣ ΑΟΡΤΗΣ

➢ 50χιλ

➢ >45χιλ εφόσον aortic valve-sparing τεχνική είναι διαθέσιμη

Επιφυλακή

• σε ρυθμό αύξησης >5χιλ το χρόνο

• σοβαρή ανεπάρκεια αορτικής βαλβίδας ή επιδείνωση της ανεπάρκειας

• οικογενειακό ιστορικό διαχωρισμού –ΕΙΔΙΚΑ – αν αυτό έγινε σε διάμετρο αορτής<50χιλ

• ανάγκη για χειρουργική παρέμβαση πχ της μιτροειδούς λόγω πρόπτωσης-ανεπάρκειας

Σε κέντρα με εμπειρία η θνητότητα είναι 1-2%

Bental, David/Yacoub, PEARS

PEARS

• Διάρκεια επέμβασης

• Συνήθως εκτός by pass

• Όχι αντιπηκτική αγωγή

150 ασθενείς έως τώρα

Πρώτος πριν 14 έτη

≥500 ασθενείς-χρόνια

Δεν έχει υπάρξει αποτυχία

24 consecutive ασθενείς με Marfan, 2004-2012

33 ± 13.3 χρ (range: 16-58 χρ)

Valsalva 45 ± 2.8χιλ (41-52χιλ)

FU 6.3 ± 2.6 έτη

• AoV 28.9 ± 2.3χιλ / 28.5 ± 2.4χιλ

• Valsalva 44.9 ± 2.9χιλ / 44.5 ± 3.0χιλ

• Aνιούσα 32.4 ± 3.6χιλ / 32.3 ± 3.7χιλ

• Κατιούσα 22.9 ± 2.4 mm / 24.2 ± 3.0 mm

• Εγκάρσια 24.1 ± 2.0 mm / 24.5 ± 2.8 mm

• ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ: PEARS αποτελεσματική στη σταθεροποίηση της αορτικής

ρίζας και την πρόληψη της περαιτέρω διάτασης

Debabrata Mukherjee JACC 2018;72:1095-1105

Εγχείρηση αορτής

Εγχείρηση μιτροειδούς

Διαχωρισμός τύπου Β

Διαχωρισμός τύπου Α

Circulation: Cardiovascular Genetics. 2017;10

Χειρουργικές ενδείξεις για επέμβαση σε

κατιούσα θωρακική-κοιλιακή αορτή

• Αιφνίδια αλλαγή στη διάμετρο >5χιλ σε 1 χρόνο

• Όταν διάμετρος 50–60χιλ ή διπλάσια από το προηγούμενο και επόμενο

υγιές τμήμα

• Η λογική πίσω από την παρέμβαση σε μεγαλύτερα μεγέθη είναι :

1. ο αυξημένος κίνδυνος επιπλοκών μετά χειρουργ επέμβαση

2. ο χαμηλότερος κίνδυνος θανάτου από διαχωρισμό σε σχέση με

διαχωρισμό ανιούσας

Παρακολούθηση

• Μετά χειρουργική αποκατάσταση

CTA ή MRA της θωρ αορτής σε ετήσια βάση

Πιο συχνά εάν το μέγεθος της αορτής είναι >45χιλ και μεγαλώνει

• Μετά διαχωρισμό

MRA σε 1–3μήνες, 6, 12, 18, 24 και μετά ετησίως (πιο συχνά σε μεγάλες

διαστάσεις και ταχείες μεταβολές)

• Η φαρμ θεραπεία συνεχίζεται δια βίου

• Υψηλός βαθμός υποψίας για δημιουργία ανευρύσματος περιφερικότερα

Eligibility and Disqualification Recommendations for

Competitive Athletes With Cardiovascular Abnormalities

Task Force 7: Aortic Diseases, Including Marfan Syndrome

A Scientific Statement From the AΗΑ and the ACC

Athletes with Marfan syndrome should undergo echocardiographic (and in some instances MRA or CT)measurement of the aortic root dimension every 6 to 12 months, depending on aortic size (Class I; Level ofEvidence C).

Athletes with aortic dimensions mildly above the normal range (z scores 2–2.5 or aortic root diametersmeasuring 40–41 mm in tall men or 36–38 mm in tall women) and no features of Marfan syndrome,LoeysDietz syndrome, or familial TAA syndrome should undergo echocardiographic or MRA surveillanceevery 6 to 12 months, with imaging frequency dependent on aortic size and stability of measurements (ClassI; Level of Evidence C).

It is reasonable for athletes with Marfan syndrome to participate in low and moderate static/low dynamiccompetitive sports (classes IA and IIA; see definition of sports classification in Task Force 1 report 31) if theydo not have ≥1 of the following (Class IIa; Level of Evidence C): a. Aortic root dilatation (ie, z score > 2, oraortic diameter >40 mm, or >2 standard deviations from the mean relative to BSA in children or adolescents )

Athletes with Marfan syndrome, familial TAA syndrome, Loeys-Dietz syndrome, unexplained aortic aneurysm,vascular Ehlers-Danlos syndrome, or a related aortic aneurysm disorder should not participate in anycompetitive sports that involve intense physical exertion or the potential for bodily collision (Class III; Level ofEvidence C).

Circulation. 2015;132:e303-e309

Levine AD, et al. JACC 2015;66:2350-3

Marfan-εγκυμοσύνη

• Καλώς ανεκτή για αορτική ρίζα <45mm εφόσον δεν προ-υπήρξαν

προβλήματα και υπό ιατρική παρακολούθηση

• Κύηση→ μικρή αύξηση αορτικής ρίζας (επισπεύδει το χρόνο εγχειρ

αποκατάστασης)

• Αποθαρύνεται εάν προυπήρξε διαχωρισμός

Barbara Mulder, Lilian Meijboom

JΑCC Jul 2012, 60 (3) 230-231

• Β αναστολείς σε όλη τη διάρκεια και μετά τον τοκετό (λαβηταλόλη-μετοπρολόλη)

• LOSARTAN – ΑΠΟΛΥΤΗ ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΗ : συσχετίζεται με νεφρικές διαμαρτίες και αποβολή – πρέπει να διακοπεί πριν από τη σύλληψη

• Υπερηχογραφικός έλεγχος τουλάχιστον ανά 3 μηνο και 1 φορά εντός 2 μηνών από τον τοκετό

• Οι κατευθυντήριες οδηγίες του 2010 για τις νόσους της θωρακικής αορτής σύστηνε υπερηχογραφικό έλεγχο σε μηνιαία βάση ή το πολύ ανά 2μηνο

• Ενθαρύνεται η εγχ αποκατάσταση πριν την εγκυμοσύνη

Marfan-εγκυμοσύνη

Marfan.org