Antibióticos β-lactámicos

Franklin Binns Quirós Farmacéutico

1

Mecanismos bioquímicos esenciales en bacterias

• Síntesis de pared celular• Membrana citoplasmática• Síntesis de proteínas• Metabolismo de ácidos nucleicos• Síntesis de ácido fólico

β-lactámicos (p ej. penicilinas)

p ej. Polimixinas

p ej. Macrólidos

p ej. Quinolonas

TMP-SMZ

2

Pared celular bacteriana

• Difiere en estructura y función de las barreras externas de las células mamíferas.

• Por lo cual es un punto potencial de ataque en la quimioterapia bacteriana– No hay homología entre enzimas bacterianas y

mamíferas.

3

Pared celular bacteriana: funciones principales

• Proveer de una barrera semipermeable con el ambiente.

• Proveer una barrera suficientemente fuerte que proteja a la célula bacteriana de los cambios en la presión osmótica (pH, temperatura)

• Prevenir la digestión por las enzimas del huésped

4

Pared celular bacteriana

5

Pared celular bacteriana:Gram + vrs Gram -

p: 4646

Peptidoglicano

7

Peptidoglicano

Chem. Rev. 2005, 105, 4610−4660 8

Ser

p: 464

PBP

Residudo D-Ala-D-Ala D-Gly

Ser

Ser

péptidopéptido

péptido péptido

péptidopéptido

D-Gly

D-Ala

Peptidoglicano

Biogénesis 9

Ser

β lactámicos• Lactama se refiere a un amida cíclica de cuatro

miembros (azetidinona)• Farmacóforo• Descriptor genérico para toda la familia

10

β lactámicos

11

Estructura

12

Penicilinas

estructura general de una penicilina

penam

ESTRUCTURA

13

• Tienen un anillo fusionado a la β lactama de tiazolidina 5-sustituída

p: 1050

PenicilinasESTRUCTURA

14

• β lactama fusionada a anillo de 6 miembros dihidrotiazina.

Menos tensión pero recupera reactividad con el doble enlace C-2,3 y el metilenacetoxi en C-3

Facilidad para abrir el anillo la modula C-7 y C-3

cefalosporina C

p: 1056

CefalosporinasESTRUCTURA

2

3

7

15

12

3

4

5

67

76

76

Z-oxima E-oxima

p: 466-8

p: 1057

8

16

Mecanismo de acción

17

p: 464

p: 1050

Residudo D-Ala-D-Ala

péptido

Ser Ser

Penicilinas

Mecanismo de acción

PBP PBP

18

p: 464

p: 1050

Residudo D-Ala-D-Ala

péptido

Ser Ser

CefalosporinasMecanismo de acción

19

Ser

p: 464

PBP

Residudo D-Ala-D-Ala D-Gly

Ser

Ser

péptidopéptido

péptido péptido

péptidopéptido

D-Gly

D-Ala

Peptidoglicano

Biogénesis 20

Ser

Biogénesis

21

Sx de Penicilina GPenicillium chrysogenum

PenicilinasBIOGENESIS

p: 45922

Sx de Penicilina G Penicillium chrysogenum

p: 459

1 2 32

Sintasa de isopenicilina NO2

Enz-Fe

Enz

Enz: Enzima

Enz

Continua....

Sintasa de ACV

23

Penicillium chrysogenum

p: 459

Enz: EnzimaContinua....

Sx de Penicilina G

Sintasa de isopenicilina NO2

Enz-Fe

=

.

Isopenicilina N

EnzEnz Enz

Enz

24

Isopenicilina N.

Aminohidrolasa de isopenicilina N

hidrólisis de la amida

Acido-6-aminopenicilánico6-APA

p: 459

N-aciltransferasa de isopenicilina N

CoA

Penicilina G

Penicillium chrysogenumSx de Penicilina G

25

Cephalosporium acraemoniumCefalosporinasBIOGENESIS

26

Estabilidad química

27

Acido penicilánico

Hidrólisis

• Quiralidad del anillo betalactámico y la fusión con otro anillo resultan en la forma de “V” de la molécula

PenicilinasEstabilidad química

28

pH<5

pH 4

Ácido penicilénico

p: 460

1- pH ácido

*OH-*Aminoglicósidos (aminas primarias)*Proteínas (-SH, -OH, etc)*Impurezas en sales procaínicas y benzatínicas

PenicilinasEstabilidad química

O

29

pH<5

pH 2

Ácido penicílico

p: 460

PenicilinasEstabilidad química

2- pH ácido

30

pH básico

Bencilpenicilina

p: 460

pH>8

PenicilinasEstabilidad química

31

Iones metálicos (Zn+2) y metalobetalactamasas

p: 172

PenicilinasEstabilidad química

32

1-Inestabilidad en pH ácido y básico 2-Inestabilidad en agua

p.ej.: cefalosporina C

p: 1056

CefalosporinasEstabilidad química

33

Metabolismo

Hidrólisis del grupo acetilo en cefalosporina que lo tienen (p.ej cefalosporina C)

La geometría favorece la lactonización espontánea– *no ocurre en todas las cefalosporinas (excepciones)

p: 1057

esterasap.ej.: cefalosporina C

CefalosporinasEstabilidad química

34

Metabolismo

Actividad de una esterasa sobre una cefalosporina

Residudo D-Ala-D-Ala

péptido

Ser

p: 1057

35

Agentes específicos

36

Rutas para la sx de penicilinas

Penicilina VÁcido resistente adición de un extractor de electrones

Poca actividad antibiótica

Acido-6-aminopenicilánico6-APA

Cultivo de P. chrysogenum

Penicilina V

p: 46137

Isopenicilina N.

Aminohidrolasa de isopenicilina N

hidrólisis de la amida

Acido-6-aminopenicilánico6-APA

p: 459, 462

N-aciltransferasa de isopenicilina N

CoA

Penicilina G

Penicillium chrysogenumSx de Penicilina G

38

RCOCl

Resistencia: Hidrólisis por betalactamasas generalmente constitutivas

(cromosoma) en Gram +: Citrobacter, Enterobacter, Pseudomonas y Serratia.

Metalo β lactamasas (ión metálico divalente p.ej. Zn+2) codificadas por cromosoma o plásmidos de Gram –

Barreras de penetración

p: 1057

Resistencia bacteriana penicilinas

39

• Mecanismos:– Intrínseco: menor ingreso del AB a la célula– Menor afinidad de las PBP`s

• Staph. aureus meticilino resistente (MRSA) – Betalactamasas (serin proteasas): reacción nucleofílica en

C=O de la β lactama

Resistencia bacteriana penicilinas

p: 1050

H2O

betalactamasa betalactamasa

betalactamasa*Esquema general 40

Grupo ESPECTRO USO

Bencilpenicilina(Penicilina G)IM o IV

Fenoximetilpenicilina(Penicilina V)VO

Streptococcus spIncluye S. pneumonie

Neisseria meningitidis

Treponema pallidum

Lepstopira interrogans

Enterococcus faecalis(Ω Vancomicina+estreptomicina o gentamicina)

Streptococcus sp

Staph. aureus MRSA

Faringitis por estreptococos A, C, G

Gonorrea

Sífilis

Meningitis bacteriana extrahospitalaria

Enfermedad de Lyme (Borreira burgdorferi) Meningitis o encefalitis

Faringitis por estreptococos A, C, G

Ulcera infectada en pie diabético

p: 14, 66

41

Grupo ESPECTRO USO

Penicilinas semisintéticas parenterales resistentes a penicilinasas

Meticilina IVNafcilina (más ácido estable)

Staph. aureus productor de betalactamasa

Reservado por ser un fuerte inductor de betalactamasa

Celulitis

p: 14, 66

42

Penicilinas semisintéticas enterales resistentes a penicilinasas(Isoxazolilpenicilinas)

OxacilinaCloxacilina Dicloxacilina

Staph. aureus productor de betalactamasa

OsteomelitisEndocarditisInfecciones del SNC

p: 1055

43

Grupo ESPECTRO USO Resistencia

Penicilinas orales de amplio espectro sensibles a penicilinasas

Ampicilina (anfótera)Prodroga:Bacampicilina (VO)Amoxicilina

Cocos gram + y bacteria gram – (penetración)

Amoxicilina:OMA

Sinusitis aguda (+AC)

Ampicilina:Listeriosis

Bacampicilina

S. pneunonieH. Influenzae

St. pneumonieH. influenzae M. catarrhalis

Listeria monocytogenes

p: 1054-5

44

Grupo ESPECTRO USOPenicilinas parenterales de amplio espectro sensibles a penicilinasas(Ureidopenicilinas)

Azlocilina MezlocilinaPiperacilina

Preserva actividadGram+ pero su actividad Gram- es menor

Algunas cepas de Pseudomona aeruginosa.

Klebsiella pneumoniae y Bacteroides fragilis (anaerobio)

45

Carboxipenicilinas

Carbenicilina IVTicarcilina

La introducción de grupos carboxilo en la cadena lateral aumentan la actividad Gram- y se mantiene la actividad Gram+

Pseudomona aeruginosa y Proteus vulgaris, Enterobacter y Serratia.

46

Estructuras

Bencilpenicilina (Penicilina G)

Fenoximetilpenicilina (Penicilina V)

47

Penicilinas semisintéticas parenterales resistentes a penicilinasas

Meticilina

Nafcilina

p: 1055 48

Estructuras

Ocloxacilina Dicloxacilinap: 1055 49

EstructurasPenicilinas semisintéticas enterales resistentes a penicilinasas

Cloxacilina

(Isoxazolilpenicilinas)

Penicilinas orales de amplio espectro sensibles a penicilinasas

Bacampicilina

p: 1054-5

Ampicilina

Amoxicilina

*como trihidrato

*como sal sódica

50

Estructuras

Carboxipenicilinas

Penicilinas parenterales de amplio espectro sensibles a penicilinasas

51

Estructuras

(Ureidopenicilinas)

Piperacilina

GENERACIONES DE CEFALOSPORINAS

52

7-ACA: ácido 7-aminocefalosporánico

Modificaciones en C-3

NR1R2R3

-SR

-N3

p.ej. cefaloridina

p.ej. cefamandol

53

GENERACIÓN EJEMPLOS ESPECTRO ATB

PrimeraCefalotina (Keflin)Cefalexina (Keflex)Cefadroxilo (Duracef)

G+ pero baja actividad contra G-. Actividad comparada a ampicilinaActivas contra Staphylococcus productores de penicilinasas

Segunda

Cefuroxima (Zinnat)Cefaclor (Ceclof)Cefprozil (Procef)Cefoxitina (Mefoxin)CefotetánCefamandol

Más efectivas contra G- aeróbicas como H. influenzae y N. gonorrhoeaeMejor resistencia contra beta lactamasas que la primera

Tercera

Cefotaxima Ceftriaxona (Rocephin)Ceftazidima (Fortum)Cefidima CeftizoximeCefodizima

Mejor actividad contra G- principalmente entéricos pero una actividad menor contra G+ especialmente Staph. aureus

Cuarta Cefepima (Maxipime)Lo más característico es su estabilidad ante 1b beta lactamasas (B-J-Medeiros) y su capacidad de penetrar las porinas en la ME de G-

54

cefalotina

cefalexina

cefadroxilo

55

Primera generación

SEG

UN

DA

GEN

ERA

CIÓ

NUso parenteral*

V.O.*

cefamandole

cefuroxima

cefoxitin

cefotetan

cefmetazole

cefaclor (cefalexina)

loracarbef

cefprozil (amoxi)

*no están en la C.C.S.S.

56

p: 1058-61

57

Segunda generación

7

3

cefamandol

cefuroxima

7

α O-CH3 en C-7

C-7 de cefalotina

C-3 de cefuroxima

p: 1058-61

MTT como cefamandole

7

7 cefoxitin

cefotetan

cefmetazole

58

Segunda generación

Cefaclor Análogo de cefalexina, sustituye un metilo por un Cl en C-3C-7 de cefalexina

(1era generación)

p: 1058-61

V.O.

C-7 de amoxicilina (penicilina)

Cefprozil VO (no lo afectan los alimentos) C-7 como amoxicilina, C-3 un propenilo que esta conjugado con el

doble enlace (tanto E como Z son activos pero el E es mas activo contra Gram -

Formulaciones en suspensión usualmente son endulzadas con aspartame (cuidado con pacientes fenilcetonúricos)

cefaclor

cefprozil

loracarbef

Loracarbef Análogo del cefaclor. Cambio de S por CH2 El CH2 da más rigidez al anillo y lo hace más reactivo E.A. Más común es diarrea y principalmente niños.

carbacefem

59

Segunda generación

Uso parenteral*TE

RC

ERA

GEN

ERA

CIÓ

N cefotaxima

ceftriaxona

ceftazidima

V.O.

cefixime

ceftibufen

* esta en la C.C.S.S

p: 1058-61

60

Uso parenteral*

cefotaxima

ceftriaxona

ceftazidima

• Cefotaxima– El sin-metoxi-imino lo que le confiere cierta resistencia a beta

lactamasas – C-3 acetoxi hidrolizable, pierde 90% de su actividad – Proteger de luz y calor

C-7 Z(cefuroxima)

C-3 acetilohidrolizable

* esta en la C.C.S.S

Ceftriaxona C-7 igual a Cefotaxima, C-3 tiotriazinediona, suficientemente ácido

como para formar una sal enólica de Na+ U Primera elección contra Gonorrea (uretral, cérvico-uterina, rectal,

faringea)

Ceftazidima Oxima más compleja, proveyendo mayor estabilidad a beta lactamasas y actividad

mayor anti Pseudomona aeruginosa y G+ C-3 de ión piridinio, aumentando solubilidad en agua y activando la beta lactama

C-3 ácido (Na+)

C-7 más complejo

C-3

61

Tercera generación

V.O.

cefixime

ceftibufen

Tercera generación

C-7 más complejo

• Cefixima– C-7 la oxima (ácido sin oximinio éter) y en C-3 un grupo vinilo, similar al 1-

propenilo del Cefprozil. Se cree que ese vinilo le confiere estabilidad para uso oralC-3 doble enlace conjugado

(2da generación: cefprozil)

C-7 más complejo y el N se sustituyó

C-3 hay un H

Ceftibuten La oxima cambia a un doble enlace cis, aumentando la estabilidad a

beta lactamasas y la actividad oral (afectada por alimentos)cefoperazona

MTT

62

Cefepima C-7 sin metoxi-imina y un grupo aminotiazol, amplÍa el espectro y su

estabilidad C-3 cuaternario N-metilpirrolidina parece aumentar penetración en G-

cefepima

p: 1058-61

63

Cuarta generación

Carbapenems

64

CARBAPENEMSStreptomyces cattleya

NUMERACION???

65

p: 474

CARBAPENEMSStreptomyces cattleya

Tienamicina Inhibe PBPs y betalactamasas

Mayor reactividad que penicilinas S sustituido por CH2

Olefina endocíclica

Problema de estabilidad del grupo NH2

NH2 es nucleofílico y puede actuar contra la lactama

66

p: 1063-4

CARBAPENEMSImipenem (Primaxim MS&D)

No es de uso oral porque la Dihidropeptidasa I (enzima renal) hidroliza la betalactama

Es de uso IV para infexns TU pero igual se administra con un inhibidor de la enzima (cilastatina)

Inductor de betalactamasas De uso reservado

CILASTATINAInhibidor de Dihidropeptidasa I

67p: 1063-4

CARBAPENEMSMeropenem (Merrem) y Ertapenem

Sintético C-3 más complejo C-4 metilo quiral que le confiere

estabilidad ante hidrólisis por dehidropeptidasa-1

Puede administrarse solo (sin inhibidor de la enzima renal)

68

p: 1063-4

Monobactams

69

MonobactamAztreonam

Primeros –bactams aislados de bacterias : Gluconobacter, Acetobacter y Chromobacterium

Restringido a infecciones intrahospitalarias graves por G-

Unión fuerte a PBP 3 No comercializado en CR

70

Biogénesis

p: 474

p: 1065

MonobactamAztreonam

Aminotiazol Aumenta el espectro a un rango más amplio de G-

E Estabilidad ante la hidrólisis por beta lactamasas

COOHAumenta actividad contra Ps. aeruginosa

Metilo αEstabilidad ante hidrólisis por beta lactamasas

1 SO3HReconocimiento de la PBP

71

p: 1065

Inhibidores de betalactamas+penicilinas

72

Inhibidores de betalactamas

73

p: 1054-5

Betalactamasa

Betalactamasa

Betalactamasa

Betalactamasa

Betalactamasa

A B

CD

Antibióticos β-lactámicos

Franklin Binns Quirós Farmacéutico

75