ΝΕΑ

ΦΑΡΜΑΚΑ

ΚΑΙ

∆Ε∆ΟΜΕΝΑ ΣΤΗ

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΤΗΣ

ΣΤΗΘΑΓΧΗΣ

ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ

Ν. ΚΑΡΤΑΛΗΣΕΠΙΜΕΛΗΤΗΣ

ΚΑΡ∆ΙΟΛΟΓΙΚΗΣ

ΚΛΙΝΙΚΗΣ

Γ.Ν.ΧΙΟΥ

ΠΟΣΟΣΤΟ

ΣΤΗΘΑΓΧΗΣ

ΣΤΗΝ

ΕΥΡΩΠΗ

Fox K et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. Eur Heart J 2006;27:1341‐81.

•

~ 10 εκατομμύρια

ενήλικες

στην

Ευρώπη πάσχουν

από

σταθερή

στηθάγχη.

•

53% των

ασθενών

με

τεκμηριωμένη

μέσω αγγειογραφίας

στεφανιαία

νόσο,

παρουσιάζουν

στηθάγχη.•

>25% των

ασθενών

έχουν

στηθαγχικά

ενοχλήματα

5 έτη

μετά

από

PCI, με

τη

βέλτιστη ιατρική

φροντίδα.

1 Lenzen MJ, et al. Management and outcome of patients with established coronary artery disease: the Euro Heart Survey on coronary revascularization. Eur Heart J 2005;26:1169-79.2 Daly C, et al. The impact of guideline compliant medical therapy on clinical outcome in patients with stable angina: findings from the Euro Heart Survey of stable angina.3 Optimal Medical Therapy with or without PCI for Stable Coronary Disease. N Engl J Med 2007;356:1510.

ΚΟΙΝΩΝΙΚΗ

ΕΠΙΒΑΡΥΝΣΗ

ΚΑΙ

ΚΟΣΤΟΣ ΤΗΣ

ΣΤΑΘΕΡΗΣ

ΣΤΗΘΑΓΧΗΣ

ΣΤΗΝ

ΕΥΡΩΠΑΪΚΗ

ΕΝΩΣΗ

•

20% των

ασθενών

με

έμφραγμα

ένα

χρόνο

μετά

είχαν στηθάγχη.

•

Από

αυτούς

το

20 % είχαν

στηθάγχη

σε

ημερήσιαή

εβδομαδιαία

βάση.

ΕΠΙΠΟΛΑΣΜΟΣ

ΤΗΣ

ΣΤΗΘΑΓΧΗΣ

1 ΕΤΟΣ ΜΕΤΑ

ΑΠΟ

ΕΜΦΡΑΓΜΑ

ΤΟΥ

ΜΥΟΚΑΡ∆ΙΟΥ

(PREMIER

STUDY)

Maddox TM, Reid KJ, Spertus JA, et. Al. Arch Intern Med 2008;168‐1310‐16

Στόχοι

της

θεραπείας:•

Βελτίωση

της

πρόγνωσης

αποτρέποντας

το

έμφραγμα

του

μυοκαρδίου

και

το

θάνατο.•

Ελαχιστοποίηση

ή

κατάργηση

των

συμπτωμάτων.

ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ

Ο∆ΗΓΙΕΣ

ΤΗΣ

ESC ΓΙΑ

ΤΗ

ΣΤΑΘΕΡΗ

ΣΤΗΘΑΓΧΗ

STABLE ANGINA TREATMENT OPTIONS

Medicine PercutaneousIntervation

CABG

AnginaTreatment Options

ΑΝΤΕΝ∆ΕΙΞΕΙΣ

ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Β-ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ

•Πολύ

σοβαρή

Περιφερική Αρτηριακή

Νόσος

•Άσθμα

•Κολποκοιλιακός αποκλεισμός

≥2ου

βαθμού

• Στηθάγχη

Prinzmetal

ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

Β-ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ

•

συσταλτικότητας.•

Κόπωση.

•

Κατάθλιψη.•

Εφιάλτες, αϋπνίες.

•

Στυτική

∆υσλειτουργία.

ΝΙΤΡΩ∆Η

•

30% πονοκέφαλος•

15% ζάλη

•

Υπόταση•

Υποχρεωτικά

ελεύθερο

φαρμάκου

χρονικό

διάστημα

λόγω

ανοχής

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ

∆ΡΑΣΗΣ

ΙΒΑΜΠΡΑ∆ΙΝΗΣΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ

∆ΡΑΣΗΣ

ΙΒΑΜΠΡΑ∆ΙΝΗΣ

0 mV

‐40 mV

‐70 mV

Αποκλειστική μείωση

της

καρδιακής συχνότητας

RR

Adapted from Thollon C, et al. Br J Pharmacol. 1994;112:37‐42. Di Francesco D, et al. Drugs. 2004;64:1757‐1765.

Μείωση

της

ταχύτητας

διαστολικής

αναπόλωσηςIvabradine

Ca channelT‐

type

Ca channelL‐

typeK channel

f‐channel

Sinus node channels Η

αναστολή

του

ρεύματος

Ιf οδηγεί ΜΟΝΟ

σε

μείωση

της

κλίσης

διαστολικής

εκπόλωσης

στα

κύτταρα του

φλεβόκομβου

Effect of ivabradine on primary endpoint (Overall population)

% with primary composite end point of CV death, hospitalization for acute MI, or for new-onset

or worsening heart failure

Ivabradine

Placebo

P=0.94Hazard ratio = 1.00 (0.91 –

1.10)

0

5

10

15

20

25

Years0 0.5 1 1.5 2

Fox K et al. Lancet. 2008;372:807-816.

10 917 randomized

BEAUTIFUL STUDY

Fox K et al. Lancet. 2008;372:807-816.

HR >70 bpm in placebo (mean HR = 79 bpm)

Years

Hos

pita

lizat

ion

for

fata

l or n

onfa

tal M

I (%

) HR >

70 bpm with Procoralan

(mean HR = 66 bpm after treatment)

0 0.5 1 1.5 2

0

4

8

HR <70 bpm in placebo

(mean HR = 64 bpm)

Ivabradine shifts the patients from high risk to low riskIvabradine shifts the patients Ivabradine shifts the patients from high risk to low riskfrom high risk to low risk

-36%*

10 917 randomized

BEAUTIFUL STUDY

IvabradineIvabradine

reduces primary end reduces primary end point in angina patientspoint in angina patients

n=1507P=0.05

Years

0

5

10

15

20

0 0.5 1 1.5 2

Cum

ulat

ive

inci

denc

efo

r PEP

* (%

) --24%24% Placebo

IvabradineIvabradine

Primary end point(PEP) : CV death + hospitalization for HF or MI

Fox K, Ford I, et al; BEAUTIFUL Investigators. Effect of ivabradine on cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery diseaseand left-ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial. Eur heart Jour 2009.

New results in angina patients 1507 randomizedwith angina

BEAUTIFUL STUDY

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ

ΔΡΑΣΗΣ ΡΑΝΟΛΑΖΙΝΗΣ

Sodium Current0

Late INa

Peak INa

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ

ΔΡΑΣΗΣ ΡΑΝΟΛΑΖΙΝΗΣ

Η

ΡΑΝΟΛΑΖΙΝΗ

ΕΧΕΙ

ΑΝΤΙΣΤΗΘΑΓΧΙΚΑ

ΚΑΙ ΑΝΤΙΣΧΑΙΜΙΚΑ

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

ΤΑ

ΟΠΟΙΑ

ΕΠΙΤΥΓΧΑΝΟΝΤΑΙ

ΧΩΡΙΣ

ΜΕΤΑΒΟΛΗ

ΣΤΗΝ ΚΑΡ∆ΙΑΚΗ

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ

Ή

ΤΗΝ

ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ

ΠΙΕΣΗ

A. Heart Rate

0

20

40

60

80

100

Placebo 2.7 ±

0.1 5.9 ±

0.3 9.4 ±

0.4

Ranolazine Concentration (µM)

Bea

ts/m

in

B. Arterial Blood Pressure

0

20

40

60

80

100

120

140

160

Placebo 2.7 ±

0.1 5.9 ±

0.3 9.4 ±

0.4Ranolazine Concentration (µM)

mm

Hg

SystolicDiastolic

MARISA - FDA Review Documents, NDA 21-256, December 9, 2003.

Chaitman BR, et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:1375‐82.

MARISA:

ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ

ΤΗΣ

ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕ

ΡΑΝΟΛΑΖΙΝΗ

ΣΤΗ

ΣΤΑΘΕΡΗ

ΣΤΗΘΑΓΧΗ

191 Α

823 Α με

στηθάγχη

Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309‐16.

Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309‐16.

Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48(3):566‐75

Η

αξιολόγηση

των

αντιστηθαγχικών

επιδράσεων

της

ρανολαζίνης ως

επιπρόσθετη

θεραπεία

σε

10mg αμλοδιπίνης

ημερησίως

565 Α με στηθάγχη (>3 κρίσεις/εβδομάδα)

MERLIN‐TIMI 36 ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ

IV/per os

ρανολαζίνη Placebo

6560

ασθενείς

με

non-ST-elevation ACS

τις

τελευταίες

48 h που

αντιμετωπίστηκαν

είτε

με

φαρμακευτική

είτε

επεμβατική θεραπεία. Παρακολούθηση

1 έτος.

Πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία: Καρδιαγγειακός

θάνατος, έμφραγμα, επανεμφάνιση

ισχαιμίας

Καταληκτικά σημεία ασφάλειας: Συνολική

θνητότητα, νοσηλεία

για

καρδιαγγειακό

σύμβαμα,

κλινική

αρρυθμία, σημαντική

αρρυθμία

στο

Holter τις

πρώτες

7 μέρες

Τυχαιοποιημένη

Διπλή

–

τυφλή

μελέτη

Morrow DA et al. JAMA. 2007;297:1775-83.

Morrow D, et al. JAMA 2007;297:1775‐83.

MERLIN

‐ ΤΙΜΙ 36:

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Ι

Morrow D, et al. JAMA 2007;297:1775‐83.

MERLIN

ΤΙΜΙ‐36: ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

ΙΙ

RESULTS RESULTS --

PRIMARY END POINTPRIMARY END POINT(CV death, MI or Recurrent Ischaemia)

Wilson S.R. et al.: J Am Coll Cardiol 2009; 53 (17): 1510-1516

Perc

enta

ge (%

)

P = 0.017P = 0.017

Among patients

with prior angina

i.v. 1,000 mg b.i.d. p.o.

29.4

25.223

24

25

26

27

28

29

30

Placebo (n = 1,776)Placebo (n = 1,776) Ranolazine (n = 1,789)Ranolazine (n = 1,789)

JACC 2009;53:1510JACC 2009;53:1510‐‐15161516

CHANGE FROM BASELINE IN HBA1C IN DIABETIC PATIENTS

M4 M8 M16Placebo N=770 N=598 N=122

Ranolazine N=707 N=535 N=112P-value <0.001 <0.001 =0.13

4 8 16

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

-0.0

Placebo Ranolazine

Months of Follow UpH

bA1c

(% C

hang

e)

ΑΣΦΑΛΕΙΑΑΣΦΑΛΕΙΑ

‐‐

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ

Koren MJ, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1027‐34.

ΑΝΤΕΝ∆ΕΙΞΕΙΣ

ΡΑΝΟΛΑΖΙΝΗΣ

•

Υπερευαισθησία

στην

δραστική

ουσία

ή

έκδοχο•

Σοβαρή

νεφρική

ανεπάρκεια

(κάθαρση

κρεατινίνης<30ml/min)•

Ήπια

ή

σοβαρή

ηπατική

ανεπάρκεια

•

Ταυτόχρονη

χορήγηση

με

ισχυρό

αναστολέα

του κυττοχρώματος

CYP3A4

•

Ταυτόχρονη

χορήγηση

αντιαρρυθμικών

ομάδας

Ι και

ΙΙΙ

ΚΛΙΝΙΚΗ

ΧΡΗΣΗ

ΡΑΝΟΛΑΖΙΝΗΣ

•

Αρχίζουμε

με

375 mg (1 x 2)

•

Συνεχίζουμε

μετά

από

2 –

4 εβδομάδες

με

500 mg (1 x 2)

•

Μπορούμε

να

φτάσουμε

σε

750 mg (1 x 2)

•

Μειώνουμε

δόση

αν

εμφανιστούν

ανεπιθύμητα συμβάματα

•

∆ιακόπτουμε

την

αγωγή

αν

τα

ανεπιθύμητα

συμβάματα δεν

εξαφανιστούν

με

τη

μείωση

της

δόσης

OAT STUDY•

2166

σταθεροί

ασθενείς

με

πλήρως

αποφραγμένη

στεφανιαία

αρτηρία

μετά

ΟΕΜ

τυχαιοποιήθηκαν

1:1

σε PCI ή

συντηρητική

θεραπεία

3-28 μέρες

μετά

το

ΟΕΜ

•

∆εν

υπήρχε

στατιστικά

σημαντική

διαφορά

μεταξύ

των δύο

ομάδων

στο

πρωτεύον

καταληκτικό

σημείο

(θάνατος, επανέμφραγμα

ή

καρδιακή

ανεπάρκεια) μετά 4 χρόνια

παρακολούθησης

•

Τα

συμβάματα

στην

ομάδα

με

PCI

ήταν

17,2%

έναντι 15,6%

σε

αυτή

με

συντηρητική

θεραπεία

J.S Hockman et al. NEJM, 2006;355:2395

Boden WE et al. N Engl J Med 2007

COURAGE: ΣΥΜΒΑΜΑΤΑ*Outcome PCI

(%)Medical therapy (%)

Hazard ratio

95% CI p

Death, MI 19 18.5 1.05 0.87–1.27 0.62Death, MI, stroke 20 19.5 1.05 0.87–1.27 0.62Death 7.6 8.3 0.87 0.65–1.16 0.38Nonfatal MI 13.2 12.3 1.13 0.89–1.43 0.33Stroke 2.1 1.8 1.56 0.80–3.04 0.19Hospitalization for ACS

12.4 11.8 1.07 0.84–1.37 0.56

Revascularization (PCI or CABG)

21.1 32.6 0.60 0.51–0.71 <0.001

*At a median of 4.6 years

Weintraub WS, et al. N Eng J Med 2008;359:677Weintraub WS, et al. N Eng J Med 2008;359:677--8787

COURAGE: ΕΠΑΝΑΓΓΕΙΩΣΗ

(PCI)

ΕΝΑΝΤΙ ΒΕΛΤΙΣΤΗΣ

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ

ΑΓΩΓΗΣ

(OMT)

( PCI: only ΒΜS stents )

BARI 2D Trial

The Bypass Angioplasty Revascularization The Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 DiabetesInvestigation 2 Diabetes

TrialTrial

Presented at the American Diabetes Association (ADA) Annual Scientific Sessions 2009 in New Orleans

Copyleft Clinical Trial Results. You Must Redistribute Slides

2368 α

με

ελαφρά

προς

μέτρια

Σ.Ν και τύπου 2 Σ.∆. Μέση

παρακολούθηση

5.3 έτη

CABG Stratum (N= 763) PCI Stratum (N= 1605)

Primary Endpoint: Primary Endpoint: ΘΑΝΑΤΟΣΘΑΝΑΤΟΣ

((απόαπό

κάθεκάθε

αιτίααιτία))Secondary Endpoint: Secondary Endpoint: ΣυνδυασμόςΣυνδυασμός

θανάτουθανάτου, , ΕΕ..ΜΜ, , ΑΑ..ΕΕ..ΕΕ..

OMT alone (N=OMT alone (N=3385)85) CABG +OMT (N= 378)CABG +OMT (N= 378) OMT alone (N= 807)OMT alone (N= 807) PCI +OMT (N= 798)PCI +OMT (N= 798)

Provision Provision

(N= 194)(N= 194)

Sensitization Sensitization

(N= 191)(N= 191)

Provision Provision

(N= 190)(N= 190)

Sensitization Sensitization

(N= 188)(N= 188)

Provision Provision

(N= 399)(N= 399)

SensitizationSensitization

(N= 408)(N= 408)

SensitizationSensitization

(N= 408)(N= 408)

Provision Provision

(N= (N= 396396))

BARI 2D Trial

ΣΧΕ∆ΙΑΣΜΟΣ

13.2% 13.5%

0%

5%

10%

15%

20%

Revasc. OMT

BARI‐2D: PRIMARY ENDPOINT

p=0,97

5-YE

AR

DEA

TH R

ATE

BARI 2D Study Group, NEJM 2009BARI 2D Study Group, NEJM 2009

n =155n =155 n =161n =161

Copyleft Clinical Trial Results. You Must Redistribute Slides

10.0%

2.6%

22.6%

11.6%

2.8%

23.7%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

MI Stroke Death/MI/StrokeRevasc. OMT

BARI 2D Trial: Secondary Endpoint

ΗΗ

διαφοράδιαφορά μεταξύμεταξύ

τωντων

δύοδύο ομάδωνομάδων

θεραπείαςθεραπείας καικαι

γιαγια

τοτο

σύνθετοσύνθετο δευτερεύονδευτερεύον

καταληκτικκαταληκτικ όό

σημείοσημείο

δενδεν

ήτανήταν στατιστικάστατιστικά

σημαντικήσημαντική

p=0.70

5-YE

AR

DEA

TH R

ATE

BARI 2D Study Group, NEJM 2009BARI 2D Study Group, NEJM 2009

Copyleft Clinical Trial Results. You Must Redistribute Slides

•

ΟΙ

ΑΣΘΕΝΕΙΣ

ΥΨΗΛΟΥ

ΚΙΝ∆ΥΝΟΥ

ΓΙΑ

ΕΜΦΡΑΓΜΑ

ΠΟΥ

ΕΙΝΑΙ ΓΝΩΣΤΟ

ΟΤΙ

ΟΦΕΛΟΥΝΤΑΙ

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΟ

ΑΠΟ

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΕΠΑΝΑΙΜΑΤΩΣΗΣ

ΕΞΑΙΡΕΘΗΚΑΝ

ΑΠΟ

ΤΗ

ΜΕΛΕΤΗ. •

ΤΟΣΟ

Η

ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΗ

ΟΣΟ

ΚΑΙ

Η

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΕΠΑΝΑΙΜΑΤΩΣΗΣ

∆ΕΝ

Ε∆ΕΙΞΑΝ

ΣΗΜΑΝΤΙΚΗ

ΜΕΙΩΣΗ

ΣΤΗΝ

ΕΜΦΑΝΙΣΗ

ΘΑΝΑΤΟΥ

Η ΚΑΡ∆ΙΑΓΓΕΙΑΚΩΝ

ΣΥΜΒΑΜΑΤΩΝ

ΣΤΑ

5 ΕΤΗ

ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗΣ.

•

ΤΟ

42% ΤΩΝ

ΑΣΘΕΝΩΝ

ΑΠΟ

ΤΗΝ

ΟΜΑ∆Α

ΜΕ

ΤΗ

ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΧΡΕΙΑΣΤΗΚΑΝ

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΕΠΑΝΑΙΜΑΤΩΣΗΣ

ΜΕΣΑ

ΣΕ

5 ΕΤΗ. •

∆ΕΝ

ΠΡΟΕΚΥΨΕ

∆ΙΑΦΟΡΑ

ΣΤΗΝ

ΕΠΙΒΙΩΣΗ

ΠΟΥ

ΝΑ

ΣΧΕΤΙΖΕΤΑΙ

ΜΕ

ΤΟ

ΕΙ∆ΟΣ

ΤΗΣ

ΧΟΡΗΓΟΥΜΕΝΗΣ

ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

ΓΙΑ

ΤΟ

Σ.∆.

BARI 2D Trial: ΣΧΟΛΙΑ

BARI 2D Study Group, NEJM 2009BARI 2D Study Group, NEJM 2009

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

•

ΟΙ

ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ

Ο∆ΗΓΙΕΣ

ΤΗΣ

ΕΥΡΩΠΑΙΚΗΣ ΚΑΡ∆ΙΟΛΟΓΙΚΗΣ

ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ

ΓΙΑ

ΤΗΝ

ΣΤΑΘΕΡΗ

ΣΤΗΘΑΓΧΗ

ΕΙΝΑΙ

ΤΟΥ

2006. •

ΝΕΩΤΕΡΑ

ΦΑΡΜΑΚΑ

(ΙΒΑΜΠΡΑ∆ΙΝΗ, ΡΑΝΟΛΑΖΙΝΗ)

ΜΕ

ΚΑΙΝΟΥΡΙΟΥΣ

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥΣ

ΑΝΤΙΣΧΑΙΜΙΚΗΣ ∆ΡΑΣΗΣ

ΒΡΙΣΚΟΝΤΑΙ

ΣΤΗ

ΦΑΡΕΤΡΑ

ΜΑΣ

ΓΙΑ

ΤΗΝ

ΑΝΤΜΕΤΩΠΙΣΗ

ΤΗΣ

ΣΤΑΘΕΡΗΣ

ΣΤΗΘΑΓΧΗΣ.•

ΟΙ

ΠΙΟ

ΠΡΟΣΦΑΤΕΣ

ΜΕΛΕΤΕΣ

ΦΑΙΝΕΤΑΙ

ΝΑ

ΚΑΘΙΣΤΟΥΝ ΙΣΟ∆ΥΝΑΜΗ

ΤΗ

ΘΕΣΗ

ΤΗΣ

ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΗΣ

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ

ΣΕ

ΣΧΕΣΗ

ΜΕ

ΤΗΝ ΕΠΕΜΒΑΤΙΚΗ

ΣΤΟΥΣ

ΑΣΘΕΝΕΙΣ

ΜΕ

ΣΤΑΘΕΡΗ

ΣΤΗΘΑΓΧΗ.

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ

ΓΙΑ

ΤΗΝ

ΠΡΟΣΟΧΗ

ΣΑΣ

!