13-05-2008 abstract book - Ελληνική Εταιρεία …...23 ΘΕΡΑΠΕΙΑ...

Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων

ΕΤΗΣΙΟ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΕΞΕΙΔΙΚΕΥΟΜΕΝΩΝ 2007-2008

Μάθημα 8ο

13 Μαΐου 2008

ΕΙΣΗΓΗΤΕΣ:

Θεόφιλος ΧρυσανθίδηςΠαθολόγος, Τμήμα Λοιμώξεων Α΄ Παθολογική Κλινική, ΑΧΕΠΑ

Κωνσταντίνος Β. ΚοροβέσηςΠαθολόγος, Εξειδικευόμενος στη Λοιμωξιολογία, Α΄ Παθολογική Κλινικήκαι Μονάδα Λοιμώξεων, Γ.Ν.Α. «Γ.Γεννηματάς»

Διαμαντής ΠλαχούραςΛέκτορας Παθολογία, Δ’ Παθολογική Κλινική, Π.Γ.Ν.Α «ΑΤΤΙΚΟΝ»

Διοργάνωση: Focus on Health

Με την ευγενική χορηγία της εταιρείας

1

ΝΟΚΑΡΔΙΩΣΗ ΣΕ ΑΣΘΕΝΗ ΜE Σ.CUSHING

ΧρυσανθίδηςΧρυσανθίδης ΘεόφιλοςΘεόφιλοςΠαθολόγοςΠαθολόγος

ΤμήμαΤμήμα ΛοιμώξεωνΛοιμώξεων Α΄Α΄ ΠαθολογικήΠαθολογική ΚλινικήΚλινικήΑΧΕΠΑΑΧΕΠΑ

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ

ΓυναίκαΓυναίκα, 53 , 53 ετώνετών, , οικοκυράοικοκυρά

ΣακχΣακχ.. ΔιαβήτηςΔιαβήτηςΔιακοπήΔιακοπή εμμήνουεμμήνου ρύσεωςρύσεωςΑύξησηΑύξηση τριχοφυίαςτριχοφυίας ((πρόσωποπρόσωπο))


ΑΤΟΜΙΚΟ ΙΣΤΟΡΙΚΟΣκωληκοειδεκτομήΣκωληκοειδεκτομή4 4 παιδιάπαιδιά –– ΤοκετοίΤοκετοί μεμε καισαρικήκαισαρική τομήτομήΣΣ..ΔΔ. . τύπουτύπου IIII απόαπό διμήνουδιμήνου

ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΚΟΠατέρας απεβίωσε 50 ετών (;)Μητέρα Ca τραχήλου μήτρας

2


ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗΚεντρική παχυσαρκίαΔασυτριχισμός (πρόσωπο)Μυική αδυναμία κάτω άκρωνΟιδήματα σφυρώνΑρτηριακή Υπέρταση (160/90mmHg)


WBC 6200 (74/20/6)WBC 6200 (74/20/6)Ht 40,1%, Hb 13,4, PLT 186000Ht 40,1%, Hb 13,4, PLT 186000LDH 569U/LLDH 569U/L, SGOT 12 IU/L, SGPT 38 IU/L, SGOT 12 IU/L, SGPT 38 IU/LUrea 43 mg/dl, Creat 0,5 mg/dl , Urea 43 mg/dl, Creat 0,5 mg/dl , Glu 240mg/dlGlu 240mg/dlK 2,7 mmol/lK 2,7 mmol/l , Na 140mmol/l, Na 140mmol/lT.K.E. 13T.K.E. 13HbA1c 11,4HbA1c 11,4

ΗΚΓΗΚΓ:SR :SR CXR:CXR: κκ..φφ


ΕΛΕΓΧΟΣ ΟΡΜΟΝΩΝ

Κορτιζόλη ορού 1560 nmol/L (φ.τ. 123-626)Κορτιζόλη ούρων >2000 nmol/L (φ.τ. 59,2-413)ACTH 79 pg/ml (φ.τ. 9,0-52)

Λοιπός έλεγχος κ.φ.

3


ΠΙΘΑΝΗΠΙΘΑΝΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗΔΙΑΓΝΩΣΗ

ΣύνδρομοΣύνδρομο CushingCushing

Επιβεβαίωση της υπερκορτιζολαιμίας με επανάληψητων αρχικών εξετάσεων και μέτρηση της κορτιζόληςμετά από δοκιμασία καταστολής με δεξαμεθαζόνη

ΑΙΤΙΑ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ CUSHING

<<1<<1ΜακροοζώδηςΜακροοζώδηςυπερπλασίαυπερπλασία

11Μικροοζώδηςυπερπλασία

88ΚαρκίνωμαΚαρκίνωμαεπινεφριδίωνεπινεφριδίων

1010ΑδένωμαΑδένωμαεπινεφριδίωνεπινεφριδίων

ΑΝΕΞΑΡΤΗΤΟΑΝΕΞΑΡΤΗΤΟ ACTH ACTH

<<1<<1ΈκτοπηΈκτοπηπαραγωγήπαραγωγή CRHCRH

1212ΈκτοπηΈκτοπηπαραγωγήπαραγωγή ACTHACTH

6868ΝόσοςΝόσος CushingCushing

ACTHACTH ΕΞΑΡΤΩΜΕΝΟΕΞΑΡΤΩΜΕΝΟ

11ΑλκοολισμόςΑλκοολισμός

<<1<<1ΜείζωνΜείζων ΚατάθλιψηΚατάθλιψη

--ΛήψηΛήψη στεροειδώνστεροειδών

ΨΕΥΔΕΣΨΕΥΔΕΣ CUSHINGCUSHING


Διερεύνηση Σ.CushingM.R.I. Εγκεφάλου-Υπόφυσης : κ.φ.

In-Octreoscan :Χωρίς εικόνα πρόσληψης

CT κοιλίας :κ.φ.

CT θώρακος : 3 οζώδεις πνευμονικές βλάβες (Α.Α.Λ.)

4


Θωρακοτομή-Βιοψία βλάβης (αρ) άνω λοβούΚαλλιέργειες για κοινά μικρόβια και PCR για TBC

Αποτέλεσμα Ιστολογικής Εξέτασης

• Απουσία στοιχείων κακοήθειας στο υλικό• Αλλοιώσεις φλεγμονώδους αιτιολογίας

Ομαλή μετεγχειρητική πορεία

Χορήγηση Tic/Clav 5,2 × 4 7 ημέρεςKetoconazole 600mg/d

Καλλιέργειες – PCR (-)Απύρετη - Εξιτήριο


Δύσπνοια-Ταχύπνοια (28/min)-ΥποξυγοναιμίαΕμπύρετο θ:38,9 ˚CΔερματικές βλάβες (δε) κνήμης, μέτωπο, πηγούνι

(πυώδες έκκριμα)

WBC 3650 (Π 86,8%)Ht 31,3%, Hb 10,5mg/dl, PLT 236000Τ.Κ.Ε. 137, CRP 14, LDH 781 IU/L, Glu 152mg/dlΟυρία 43mg/dl, Κρεατινίνη 0,46mg/dl , Κ 3,65mmol/l , Να 138mmol/l

D-dimers 1,58 (0- 0,8)


Α/α θώρακος : βρογχοπνευμονικές διηθήσεις (αρ)

CT θώρακοςΑιμάτωμα πέριξ (αρ) κυρίου βρόγχου, χωρίς στοιχείαενεργούς αιμορραγίαςΠυκνωτικά στοιχεία (αρ) άνω λοβού με κατά τόπουςκύστεις και βρογχεκτασίες

Μ.Ε.Θ.- Διασωλήνωση

5



Βιοψία δέρματος κνήμηςΒρογχοσκόπηση – Λήψη B.A.L.Κυτταρολογική – Καλλιέργειες - P.C.R

B.A.L.Καλλιέργειες αίματος


ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗΚοινά μικρόβιαΜύκητες (Ασπέργιλλος, Μουκορμύκητες)ΑκτινομύκηταςΝοκάρδιαTBC

ΑΓΩΓΗImipenem 1gr × 4Vancomycin 1gr × 2Caspofungin 50mg × 1

6


ΚΛΙΝΙΚΗΚΛΙΝΙΚΗ ΠΟΡΕΙΑΠΟΡΕΙΑΑπύρετη σε 3 ημέρεςΑερομετρική βελτίωσηΔιακοπή μηχανικής υποστήριξης αναπνευστικήςλειτουργίας

ΕΝΗΜΕΡΩΣΗ ΑΠΟ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟΠιθ. Νοκαρδίωση

ΠΡΟΣΘΗΚΗ TMP-SMX


Υλικό έλκους κνήμης : Νοκάρδια

Καλλιέργεια B.A.L :Νοκάρδια

Κυτταρολογική (-)Λοιπές Καλλιέργειες (-)

ΑΓΩΓΗΠροσθήκη GentamycinΔιακοπή TMP-SMX

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥM.R.I. ΕΓΚΕΦΑΛΟΥΔιάχυτες βλάβες (δε) ινιακού κ κροταφικού λοβού, μεσολοβίου

(αρ) κ ημιωοειδών κέντρων με χαρακτηριστικά φλεγμονώδουςαιτιολογίας

7

MRI ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ

MRI ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥΣυνέχιση αγωγής με• Imipenem• GentamycinΑρχικό σχήμα 3 εβδομάδες i.v.

Aπύρετη - Κλινική βελτίωσηWBC 5100 (65/28/7)WBC 5100 (65/28/7)Ht 35,1%, Ht 35,1%, HbHb 11,4, PLT 19700011,4, PLT 197000LDH 500U/L, SGOT 12 IU/L, SGPT 20 IU/LLDH 500U/L, SGOT 12 IU/L, SGPT 20 IU/LUrea 42 mg/dl, Urea 42 mg/dl, CreatCreat 0,48 mg/dl , 0,48 mg/dl , GluGlu 120 mg/dl120 mg/dlK 4,1 K 4,1 mmol/lmmol/l , Na 136 , Na 136 mmol/lmmol/l

T.K.E. 18mm/H CRP 3 mg/dlT.K.E. 18mm/H CRP 3 mg/dl

Συνέχιση με : Minocycline 100 bid p.o.

8


Λόγω μη ικανοποιητικού φαρμακευτικού ελέγχου τηςυπερκορτιζολαιμίας προτάθηκε επινεφριδεκτομήάμφω.

Η ασθενής αποφασίζει μεταφορά σε άλλο θεραπευτικόκέντρο για συνέχιση ελέγχου της υπερκοτιζολαιμίαςκαι κατέληξε στην διάρκεια επεμβατικήςδιαγνωστικής μεθόδου για το σ. Cushing

ΝΟΚΑΡΔΙΩΣΗ

Nocardia spp.Nocardia spp.

ΕντοπισμένεςΕντοπισμένες καικαι συστηματικέςσυστηματικές λοιμώξειςλοιμώξεις σεσεάνθρωποάνθρωπο καικαι ζώαζώα

1888 1888 Edmond NocardEdmond Nocard-- ΑπομόνωσηΑπομόνωση απόαπόβοοειδήβοοειδή

1890 1890 EppingerEppinger-- ΠρώτηΠρώτη αναφοράαναφοράνοκαρδίωσηςνοκαρδίωσης σεσε άνθρωποάνθρωπο


Gram(+) Gram(+) ,,οξεάντοχοιοξεάντοχοι, , αερόβιοιαερόβιοι μικροοργανισμοίμικροοργανισμοί

ΟικογένειαΟικογένεια ΑκτινομυκητοειδώνΑκτινομυκητοειδών

ΑερόβιοιΑερόβιοι ακτινομύκητεςακτινομύκητεςNocardiaNocardia, , GordonaGordona, , TsukamurellaTsukamurella, , StreptomycesStreptomyces, , RhodococcusRhodococcus, , StreptomycetesStreptomycetes, Mycobacterium, , Mycobacterium, CorynobacteriumCorynobacterium

ΝηματοειδείςΝηματοειδείς μεμε διακλαδώσειςδιακλαδώσεις, , βραδείαβραδεία ανάπτυξηανάπτυξη((ειδικάειδικά μέσαμέσα καλλιέργειαςκαλλιέργειας))

9


ΝΟΚΑΡΔΙΩΣΗΚυριότεραΚυριότερα παθογόναπαθογόνα στελέχηστελέχη

N.asteroidesN.asteroides complex complex N.brasiliensisN.brasiliensisN.farcinicaN.farcinicaN.novaN.novaN.otitidiscaviarum(caviaeN.otitidiscaviarum(caviae))N. N. pseudobrasiliensispseudobrasiliensis

Διαχωρισμός με ειδικές μεθόδους

Saubolle, MA, Sussland, D. Nocardiosis: reviewof clinical and laboratory experience.

J Clin Microbiol 2003; 41:4497


ΣαπρόφυταΣαπρόφυτα πουπουαπαντώνταιαπαντώνται σεσε υγράυγρά, , οργανικέςοργανικές ύλεςύλες, , νερόνερό

ΜετάδοσηΜετάδοσηεισπνοήεισπνοήενοφθαλμισμόςενοφθαλμισμός δέρματοςδέρματος

ΑπουσίαΑπουσία σαφώνσαφώναποδείξεωναποδείξεων μετάδοσηςμετάδοσηςαπόαπό άνθρωποάνθρωπο σεσεάνθρωποάνθρωπο

10


500500--1000 1000 περιπτώσειςπεριπτώσεις //έτοςέτος ( ( ΗΗ..ΠΠ..ΑΑ.).)

ΣυχνότεραΣυχνότερα σεσε ενήλικεςενήλικες άρρενεςάρρενες

ΑυξητικήΑυξητική τάσητάση λόγωλόγω αύξησηςαύξησης τουτουαριθμούαριθμού τωντων ανοσοκατασταλμένωνανοσοκατασταλμένων καικαιτηςτης βελτίωσηςβελτίωσης τωντων διαγνωστικώνδιαγνωστικώνμεθόδωνμεθόδων


ΚυτταρικήΚυτταρική ανοσίαανοσία((ΤΤ--λεμφοκύτταραλεμφοκύτταρα) ) βασικήβασική γιαγιατηντην άμυναάμυνα έναντιέναντι NocardiaNocardiaspp.spp.

ΑρχικάΑρχικά ενεργοποίσηενεργοποίσηουδετεροφίλωνουδετεροφίλων καικαι τοπικώντοπικώνμακροφάγωνμακροφάγων

ΕνεργοποίησηΕνεργοποίηση τωντων ΤΤκυττάρωνκυττάρων καικαι τηςτηςκυτταρικήςκυτταρικής ανοσιακήςανοσιακήςαπόκρισηςαπόκρισης((φαγοκυττάρωσηφαγοκυττάρωση))


ΜηχανισμοίΜηχανισμοί διαφυγήςδιαφυγής τηςτης ανοσιακήςανοσιακής απόκρισηςαπόκρισης

1. Έκκριση καταλάσης και υπεροξείδιο δισμουτάσης

2. Επιβίωση και πολλαπλασιασμός εντόςφαγοκυττάρων

• Αποφυγή σύντηξης φαγοσώματος-λυσοσώματος (cord factor)

• Αποφυγή οξινοποίησης φαγοσώματος

• Αποφυγή της τοξικής δράσης της όξινης φωσφατάσης με πέψη τουενζύμου

11


ΣυχνότεραΣυχνότερα σεσε ανοσοκατεσταλμένουςανοσοκατεσταλμένουςασθενείςασθενείς

ΣεΣε σύνολοσύνολο 1050 1050 περιπτώσεωνπεριπτώσεων τοτο 64% 64% ασθενώνασθενών διαταραχήδιαταραχή ανοσοποιητικούανοσοποιητικούσυστήματοςσυστήματος((BeamanBeaman, BL, , BL, BurnsideBurnside, J, , J, EdwardsEdwards, B, , B, CauseyCausey W. W. NocardialNocardial infectionsinfections inin thethe

UnitedUnited StatesStates 19721972--1974. J 1974. J InfectInfect DisDis 1976; 134:286)1976; 134:286)

ΝΟΚΑΡΔΙΩΣΗΚαταστάσειςΚαταστάσεις πουπου προδιαθέτουνπροδιαθέτουν

ΝοσήματαΝοσήματα πουπου απαιτούναπαιτούν παρατεταμένηπαρατεταμένη χρήσηχρήση στεροειδώνστεροειδών((αυτοάνοσεςαυτοάνοσες παθήσειςπαθήσεις, , άσθμαάσθμα, , ΧΧ..ΑΑ..ΠΠ.).)

ΚακοήθειεςΚακοήθειες ((αιματολογικέςαιματολογικές καικαι μημη))

ΜεταμόσχευσηΜεταμόσχευση συμπαγώνσυμπαγών οργάνωνοργάνων καικαι χρήσηχρήσηανοσοκατασταλτικώνανοσοκατασταλτικών

ΜεταμόσχευσηΜεταμόσχευση πρόδρομωνπρόδρομων αιμοποιητικώναιμοποιητικών κυττάρωνκυττάρων

AIDSAIDS ((CD4 ,<200/mm3CD4 ,<200/mm3))

ΠρωτοπαθήςΠρωτοπαθής κυψελιδικήκυψελιδική πρωτεϊνωσηπρωτεϊνωση

ΣΣ..ΔΔ. , . , αλκοολισμόςαλκοολισμός, , χρόνιαχρόνια κοκκιωματώδηκοκκιωματώδη νοσήματανοσήματα


Beaman, BL, Beaman, L. Nocardia species: Host-parasite relationships. ClinMicrobiol Rev 1994; 7:213

12


Οξεία πυογόνος φλεγμονώδης αντίδραση

Επέκταση αιματογενώς, λεμφογενώς, κατά συνέχειαιστών

ΝΟΚΑΡΔΙΩΣΗΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ

1. Πνευμονική

2. Δερματική

3. Κ.Ν.Σ.

4. Διηθητική

ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΝΟΚΑΡΔΙΩΣΗ

Προσβολή του αναπνευστικού στο 40% των περιπτώσεων

90% από στελέχη της N.asteroidescomplex

13


ΟξείαΟξεία –– ΥποξείαΥποξεία-- ΧρόνιαΧρόνια πορείαπορεία

ΓενικάΓενικά συμπτώματασυμπτώματα((πυρετόςπυρετός, , νυκτερινοίνυκτερινοί ιδρώτεςιδρώτες, , αδυναμίααδυναμία--κακουχίακακουχία, , απώλειααπώλεια ΣΣ..ΒΒ., ., ανορεξίαανορεξία))ΒήχαςΒήχας , , δύσπνοιαδύσπνοια, , πλευριτικόπλευριτικό άλγοςάλγοςαιμόπτυσηαιμόπτυση

ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΝΟΚΑΡΔΙΩΣΗΑκτινολογική Εικόνα

• Οζίδια (μονήρη ή πολλαπλά μηομοιόμορφα)

• Μάζα εντός του παρεγχύματος(μεκοιλότητα ή χωρίς)

• Δικτυοοζώδεις ή διάχυτες διηθήσεις• Πλευριτική συλλογή• Λοβώδης πύκνωση


14


ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΝΟΚΑΡΔΙΩΣΗΔιαφορικήΔιαφορική ΔιάγνωσηΔιάγνωση

• Φυματίωση• Κακοήθεια• Διηθητική μυκητίαση (aspergillus)• Ακτινομυκητίαση


Επιπλοκές

• Εμπύημα• Συρίγγια• Μεσοθωρακίτιδα• Περικαρδίτιδα• Σ.άνω κοίλης φλέβας• Αιματογενής διασπορα (Κ.Ν.Σ.)

15


ΑυξημένηΑυξημένη κλινικήκλινική υποψίαυποψία σεσε::ΠνευμονικέςΠνευμονικές βλάβεςβλάβες μεμε κοιλότητακοιλότητα μεμε ταυτόχρονηταυτόχρονηύπαρξηύπαρξη δερματικώνδερματικών βλαβώνβλαβών ήή προσβολήπροσβολή ΚΚ..ΝΝ..ΣΣ..

ΠνευμονικόΠνευμονικό απόστημααπόστημα καικαι προσβολήπροσβολή ΚΚ..ΝΝ..ΣΣ..

ΠνευμονικήΠνευμονική βλάβηβλάβη μεμε κοιλότητακοιλότητα σεσεανοσοκατεσταλμένοανοσοκατεσταλμένο

ΑπαραίτητοςΑπαραίτητος οο έλεγχοςέλεγχος μεμε MRI MRI εγκεφάλουεγκεφάλου

ΔΕΡΜΑΤΙΚΗ ΝΟΚΑΡΔΙΩΣΗ

ΑπόΑπό τραυματισμότραυματισμό καικαι ενοφθαλμισμόενοφθαλμισμό τουτουμικροοργανισμούμικροοργανισμού

N.brasiliensis τοτο συνηθέστεροσυνηθέστερο αίτιοαίτιο

ΣυχνάΣυχνά γίνεταιγίνεται λανθασμένηλανθασμένη διάγνωσηδιάγνωση καικαιλόγωλόγω τηςτης πυώδουςπυώδους υφήςυφής τηςτης βλάβηςβλάβηςαντιμετώπισηαντιμετώπιση ωςως σταφυλοκοκκικήςσταφυλοκοκκικής λοίμωξηςλοίμωξης


Κλινικές Μορφές1. Πρωτοπαθής Δερματική Νοκαρδίωση

2. Λεμφοδερματική

3. Δερματική προσβολή δευτεροπαθώς

4. Μυκήτωμα

16


ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ

• Έλκη

• Πυόδερμα

• Κυτταρίτιδα

• Υποδόρια αποστημάτια

Δ.Δ: St.aureus, Streptococcus group A


ΛΕΜΦΟΔΕΡΜΑΤΙΚΗ

• Προσβολή δέρματοςκατά μήκος τωνλεμφαγγείων (οζίδιακαι εξελκώσεις) καιτων περιοχικώνλεμφαδένων

• Δ.Δ.: ΜύκηταςSporothrix schenckii


ΔΕΡΜΑΤΙΚΗ ΕΝΤΟΠΙΣΗ ΔΙΗΘΗΤΙΚΗΣΝΟΣΟΥ

Απουσία διαφοροδιαγνωστικών στοιχείωνπρωτοπαθούς και δευτεροπαθούς βλάβης

17


ΜΥΚΗΤΩΜΑΜΥΚΗΤΩΜΑΧρόνια δερματική λοίμωξη πουπροκαλείται από

μύκητες (ευμυκήτωμα) ήαπό ακτινομύκητες (ακτινομυκήτωμα))

Συνηθέστερα από N.brasiliensis


ΜΥΚΗΤΩΜΑΜΥΚΗΤΩΜΑ

Εντόπιση: Κάτω άκρα, ράχη, αυχένας, άνω άκρα

Ανώδυνα οζίδια στο σημείο εισόδου

Σταδιακή αύξηση μεγέθους και σχηματισμός συριγγίων

Εκροή υγρού που περιέχει κοκκία από συσσωμάτωσημικροοργανισμών

Σπάνια η διασποράΣτα άκρα κυρίως τοπικές βλάβεςΣτη ράχη και τον αυχένα σοβαρότερες επιπλοκές


18

ΝΟΚΑΡΔΙΩΣΗ Κ.Ν.Σ..

ΤροπισμόςΤροπισμός προςπρος τοντον νευρικόνευρικό ιστόιστό

ΠροσβολήΠροσβολή στοστο 20% 20% όλωνόλων τωντωνπεριπτώσεωνπεριπτώσεων καικαι στοστο 44% 44% τηςτηςδιηθητικήςδιηθητικής μορφήςμορφής

ΜεμονωμένηΜεμονωμένη προσβολήπροσβολή όχιόχι συχνήσυχνή

ΝΟΚΑΡΔΙΩΣΗ Κ.Ν.Σ

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ

1. Αποστήματα (μονήρη ή πολλαπλά)Πυρετός, κεφαλαλγία, μηνιγγισμός, εστιακή νευρολογική σημειολογίαΣυχνά χρόνια υποκλινική πορεία

2. ΜηνιγγίτιδαΣπάνια


19


ΔΙΗΘΗΤΙΚΗ ΝΟΚΑΡΔΙΩΣΗ

ΣυνήθωςΣυνήθως αιματογενήςαιματογενής διασποράδιασπορά απόαπόεστίαεστία σεσε δέρμαδέρμα ήή πνεύμονεςπνεύμονες

ΠιθανήΠιθανή ηη προσβολήπροσβολή οποιουδήποτεοποιουδήποτεοργάνουοργάνου

ΚακήΚακή πρόγνωσηπρόγνωση


ΟΦΘΑΛΜΙΚΗΚερατίτιδαΕνδοφθαλμίτιδα

ΑΛΛΕΣ ΕΣΤΙΕΣΚαρδιά, Οστά-Αρθρώσεις,Νεφροί

20

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

ΣυχνάΣυχνά καθυστέρησηκαθυστέρηση στηστη διάγνωσηδιάγνωση λόγωλόγω

ΜηΜη ειδικώνειδικών συμπτωμάτωνσυμπτωμάτων

ΔυσχέρειαΔυσχέρεια στηνστην καλλιέργειακαλλιέργεια

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

1. Πτύελα- Βρογχικές εκκρίσεις

2. Πύον

3. Έκκριμα δερματικών βλαβών

4. Υλικό βιοψίας

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

GRAM χρώση

Gram θετικάδιακλαδιζόμενα νημάτια

21

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

ΑΜΕΣΟ ΕΠΙΧΡΙΣΜΑ

Μερικώς Οξεάντοχα(τροποποιημένημέθοδος Kinyoun)

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

ΚΑΛΛΙΕΡΓΕΙΕΣΑργή ανάπτυξη στακαλλιεργητικά μέσα

Ενημέρωσηεργαστηρίου

Υλικά πουπαρεμποδίζουνανάπτυξη άλλωνμικροοργανισμών (π.χ. Thayer-Martin άγαρ)

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

ΔυσκολότεροςΔυσκολότερος οο ακριβήςακριβήςπροσδιορισμόςπροσδιορισμός τουτου στελέχουςστελέχουςνοκάρδιαςνοκάρδιας((ΒιοχημικέςΒιοχημικές μέθοδοιμέθοδοι, , P.C.R.)P.C.R.)

ΑπουσίαΑπουσία αξιόπιστωναξιόπιστων ορολογικώνορολογικώνδοκιμασιώνδοκιμασιών

22

Mandell, Bennett, Dolin, Principles and practise of infectious diseases, Vol2 p:2637-2645

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

TMP-SMX φάρμακο εκλογής

ΔΕΡΜΑΤΙΚΗTMP 5-10mg/d και SMX 25-50mg/d poήMinocycline 100mg bid

ΘΕΡΑΠΕΙΑΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ--ΔΙΗΘΗΤΙΚΗΔΙΗΘΗΤΙΚΗ--ΚΚ..ΝΝ..ΣΣ..

ΑΝΟΣΟΚΑΤΕΣΤΑΛΜΕΝΟΙΑΝΟΣΟΚΑΤΕΣΤΑΛΜΕΝΟΙ

TMP 15mg/kg/d και SMX 75mg/kg/d ivκαιAmicasin 1,5g/d iv ήCeftriaxone (2g/d iv για Κ.Ν.Σ.)

3-6εβδομάδες και μετά per osTMP-SMX, Minocycline, Amo-Clav

23

ΘΕΡΑΠΕΙΑΑΝΤΟΧΗΑΝΤΟΧΗ--ΔΥΣΑΝΕΞΙΑΔΥΣΑΝΕΞΙΑ ΣΟΥΛΦΟΝΑΜΙΔΩΝΣΟΥΛΦΟΝΑΜΙΔΩΝAmikacin 1,5mg/d

καιImipenem(500mg ×4) ήCeftriaxone (2g/d iv) ήAmpicillin/Sulbactam (3g ×4 iv)

Linesolid 300-600mg bid

Moylett, EH, Pacheco, SE, Brown-Elliott, BA, et al. Clinical experience with linezolid for the treatment of nocardia infection. Clin Infect Dis 2003; 36:313

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΔΙΑΡΚΕΙΑΔερματική 3-6 μήνεςΜυκήτωμα 6-12 μήνες

Σοβαρή νόσος 6-12 μήνες

Ανοσοκαταστολή-Κ.Ν.Σ. 12 μήνες

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΕπεμβατικήΕπεμβατική θεραπείαθεραπεία σεσεαποτυχίααποτυχία τηςτης φαρμακευτικήςφαρμακευτικήςεύκοληεύκολη προσπέλασηπροσπέλασημονήρημονήρη ευμεγέθηευμεγέθη αποστήματααποστήματα

ΤροποποίησηΤροποποίηση ανοσοκατασταλτικήςανοσοκατασταλτικήςαγωγήςαγωγής

24

ΚΩΝ/ΝΟΣ Β. ΚΟΡΟΒΕΣΗΣ

Ιατρός ΠαθολόγοςΕξειδικευόμενος στη ΛοιμωξιολογίαΑ΄ Παθολογική Κλινική και Μονάδα

Λοιμώξεων, «Γ.Γεννηματάς»13/5/2008

Βρουκέλλωση

• Κλασσική κοινή ζωονόσος με παγκόσμιακατανομή.

• Οι δερματικές επιπλοκές, γνωστές από το1940, είναι σπάνιες και εμφανίζονται σελιγότερο από 13% των ασθενών μεβρουκέλλωση.

• Παρουσίαση 2 ασθενών με βρουκέλλωσηκαι δερματικές εκδηλώσεις.

Περίπτωση 1• Άνδρας, 23 ετών, Ελληνικής καταγωγής, ηλεκτρολόγος.

• Αιτία εισόδου: από 10 ημέρου χαμηλή πυρετικήκίνηση με καταβολή δυνάμεων και μηπαραγωγικό βήχα.

• 5 ημέρες προ εισαγωγής υψηλό πυρετό έως39οC, νυκτερινές εφιδρώσεις, γενικευμένεςμυαλγίες και κηλιδοβλατιδώδες, κνησμώδεςεξάνθημα (αρχικά ράχης με επέκταση στονκορμό και τα άκρα).

26

• Ατομικό αναμνηστικό και Οικογενειακόιστορικό (-)

• Ιστορικό κατανάλωσης γαλακτοκομικώνπροϊόντων (-)

• Α/Ε: χωρίς ιδιαίτερα ευρήματα πληνσπληνομεγαλίας.

Εργαστηριακός έλεγχος

• Hb:13.4g/dl, WBC:6700/mm3 (Π=52%, Λ=39%, Μ=8%), ΑΜΠ=242.000/mm3, TKE=11, CRP=17.69 (0-5mg/dl).

• Βιοχημικός έλεγχος: κφ , γεν.ούρων: κφ• Wright Coombs: +1/160 , Aντισώματαέναντι Βρουκέλλας : +1/160.

• ΑΜΚ κατά την εισαγωγή: θετικές μέσα σε48 h, ταυτοποίηση Brucella melitensis.

• Aγωγή: Δοξυκυκλίνη 200mg + Στρεπτομυκίνη 1gr/24ωρο για 12 ημέρες. Εν συνεχεία αλλαγή σε ριφαμπικίνη900mg/ημέρα για συνολική θεραπεία 45 ημερών.

• Πλήρης ύφεση κλινικών σημείων καισυμπτωμάτων. Το εξάνθημα εξαφανίστηκεσε 16 ημέρες μετά έναρξη νόσου.

27

Περίπτωση 2

• Γυναίκα , 42 ετών, αγρότισσα, μητέρα 3 τέκνων.

• Αιτία εισόδου: χαμηλή πυρετική κίνηση37.80C από 8μηνου με συνοδό οζώδεςερύθημα στην κνήμη άμφω από διμήνου.

• Έλαβε μη στερινοειδή αντιφλεγμονώδη για3 μήνες χωρίς ανταπόκριση.

29

• Χωρίς αξιόλογο ατομικό και οικογενειακόιστορικό.

• Κατανάλωση άβραστου γάλακτος ήφρέσκων γαλακτομικών δεν αναφέρεται.

• Α/Ε: χωρίς ιδιαίτερα ευρήματα πληνμέτριας σπληνομεγαλίας, επίμονωναρθραλγιών και εξανθήματα.

Εργαστηριακός έλεγχος• Hb:11.3g/dl, WBC:4000/mm3(Π=40, Λ=37, Μ=10, Η=1) , ΑΜΠ=227.000, ΤΚΕ=72, CRP=35.3 (0-5).

• Βιοχημικός έλεγχος: κφ , γεν.ούρων: κφ• Διάγνωση οζώδους ερυθήματος: α) κλινικήεικόνα β)παθολογοανατομική εικόνα (βιοψία)

• Wright Coombs:+1/160, αντιβρουκελλικάαντισώματα (ανοσοφθορισμός και Elisa): θετικά.

• κ/α μυελού: θετική για Brucella melitensis.

• Aγωγή: Δοξυκυκλίνη 200mg + ριφαμπικίνη 900mg ρο για 50 ημέρες καιστρεπτομυκίνη im τις 12 πρώτες ημέρεςμε πλήρη ύφεση των συμπτωμάτων.

• Σε 6 μήνες επανεξέταση→ πλήρης ίαση.

30

Επιδημιολογία I• Ζωονόσος με αυξημένη παρουσία σεχώρες της λεκάνης της Μεσογείου, τηςΕγγύς Ανατολής, Νότιας Αμερικής καιπιθανόν της Αφρικής (κάτωθεν τηςΣαχάρας).

• Μόνο 17 χώρες παγκοσμίως θεωρούνταιπρος το παρόν ελεύθερες Βρουκέλλωσης.

Επιδημιολογία II

• Τα τελευταία 15 έτη η επιδημιολογία έχειαλλάξει λόγω: α) μεταβολών στιςκοινωνικοοικονομικές παραμέτρους, β) βελτίωσης στα συστήματα αναγνώρισηςκαι ειδοποίησης, γ) συνεχιζόμενωνπρογραμμάτων εκρίζωσης της νόσου σταζώα, δ) εξέλιξης του “παγκόσμιου χωριού”λόγω διεθνούς τουρισμού.

Επιδημιολογία III -Ελλάδα• Παραμένει στη λίστα των 25 χωρών με το υψηλότερο ποσοστό

παγκοσμίως: 20,9 περιπτώσεις ετησίως/ 106 κάτοικοι.• Η ετήσια επίπτωση μειώνεται σταδιακά.• Τα στοιχεία δεν είναι έγκυρα (υποδήλωση κρουσμάτων). • 1999: έναρξη προγράμματος ελέγχου με εμβολιασμό των

αιγοπροβάτων.• Κρούσματα: 1998→ 419, 2003→239,

1999→537, 2004→233,2000→548, 2005→337,2001→405, 2006→284,2002→331, 2007→153.

(KEEΛΠΝΟ)

31

Επιδημιολογία IV – Ελλάδα• Υπάρχει συσχέτιση μεταξύ ενδημικότηταςΒρουκέλλωσης και κοινωνικοοικονομικούstatus.

• Οι ενδημικές περιοχές στην Ελλάδα καιτην Πορτογαλία είναι οι φτωχότερες στηνΕυρωπαϊκή Ένωση.

• Θεσσαλία : 120, Βόρεια Ελλάδα :51, Πελοπόννησος : 48 περιπτώσεις ανάεκατομμύριο πληθυσμού.

Επιδημιολογία V –Ελλάδα• Η ανθρώπινη βρουκέλλωση στις ενδημικές περιοχές τηςχώρας μας είναι κυρίως ένα επαγγελματικό νόσημα καιόχι ένα πρόβλημα υγείας για όλο τον πληθυσμό.

• Η επίπτωση της ανθρώπινης βρουκέλλωσης έχειεποχικότητα: η πλειοψηφία των περιπτώσεωνδιαγιγνώσκονται από Δεκέμβριο έως Μάιο.

• Οι άνδρες προσβάλλονται συχνότερα των γυναικών(3:1), λόγω επαγγέλματος.

• Η πλειοψηφία των περιπτώσεων αποδίδεται σε άμεσηεπαφή με τα ζώα ή τα προϊόντα τους.

• Μόνο 8,5% των περιπτώσεων αποδίδεται σεκατανάλωση γαλακτοκομικών προίόντων.

Bασικά διαγνωστικά στοιχεία I

• Ιστορικό έκθεσης σε ζώα, κατανάλωση μηπαστεριωμένου γάλακτος ή τυριού.

• Χρόνια κοκκιωματώδης νόσος που προκα-λείται από ενδοκυττάρια Gram – αρνητικά, αερόβια βακτήρια: Brucella abortus(βοοειδή), Βrucella suis (χοίροι), Βrucellamellitensis (αιγοπρόβατα,καμήλες), Βrucella canis (σκύλοι).

32

Βασικά διαγνωστικά στοιχεία II

• Περίοδος επώασης από μερικές ημέρες μέχριμερικές εβδομάδες.

• Ύπουλη έναρξη: εύκολη κόπωση, κεφαλαλγία, αρθραλγία, ανορεξία, εφίδρωση (δύσοσμη), ευερεθιστότητα.

• Διαλείπων πυρετός, ιδίως νυχτερινές ώρες, πουμπορεί να γίνει χρόνιος κυματοειδής.

• Τραχηλική και μασχαλιαία λεμφαδενοπάθεια, ηπατοσπληνομεγαλία.

Βασικά διαγνωστικά στοιχεία III

• Αναιμία , λευκοπενία με λεμφοκυττάρωση, θρομβοπενία,

• Θετικές καλλιέργειες αίματος ή/και μυελού τωνοστών (η δεύτερη, καλλιέργεια εκλογής).

• Θετική συγκολλητινοαντίδραση Wright. Τίτλοςπάνω από 1:160 είναι διαγνωστικός σεσυνδυασμό με την κλινική εικόνα. Σε ενδημικέςπεριοχές τίτλος 1:320 είναι πιο ειδικός. Δεμπορεί να γίνει διάγνωσης λοίμωξης απόΒ.canis.

• PCR- real time: Το διαγνωστικό εργαλείο τουμέλλοντος→ σε 30 min‼

Επιπλοκές• Περιφερική αρθρίτιδα, ιερολαγονίτιδα, σπονδυλίτιδα (οιπιο συχνές). Γενετική προδιάθεση, συσχέτιση με HLA-B39.

• Διαταραχές ΚΝΣ 5-7%: μηνιγγίτιδα, εγκεφαλίτιδα, μηνιγγοεγκεφαλίτιδα, απόστημα εγκεφάλου, απομυελινωτικά σύνδρομα.

• Ορχεοεπιδιδυμίτιδα.• Πεπτικό: διάρροιες, έμετοι, ηπατίτιδα, χολοκυστίτιδα.• Διαταραχές αναπνευστικού: σπάνιες, λοβώδηςπνευμονία, πλευριτικές διηθήσεις.

• Ενδοκαρδίτιδα→ η κύρια αιτία θνησιμότητας. Αορτικήβαλβίδα→ άμεση χειρουργική αντικατάσταση βαλβίδας. Απουσία σημείων καρδιακής ανεπάρκειας.

33

Ειδικές καταστάσεις• Υποτροπές στο 10% κατά το πρώτο έτος μετά τηλοίμωξη, ηπιότερες όμως σε σοβαρότητα.

• Αίτιο υποτροπών: ανεπαρκής θεραπεία συνήθως.• Βρουκέλλωση σε παιδιά: πιο καλοήθης πορεία ως προςτη συχνότητα και σοβαρότητα επιπλοκών καιανταπόκρισης στη θεραπεία.

• Δεν είναι ευκαιριακή λοίμωξη σε ασθενείς με HIV ήAIDS,ακόμη και σε ενδημικές περιοχές, παρά τη σχέσημεταξύ βρουκέλλωσης και Τ- κυτταρικής ανοσίας.

• Ασθενείς με HIV λοίμωξη και βρουκέλλωση: καλοήθηςκλινική πορεία στα αρχικά στάδια της HIV λοίμωξηςαναλόγως των CD4.

Δερματολογικές Εκδηλώσεις I• Σπάνια η λοίμωξη από Brucella συνοδεύεταιαπό αυτές (6-13%)

• Η πιο συνήθης είναι με τη μορφή πολλαπλώνσαφώς αφορισμένων ερυθηματοϊωδών βλατιδο-οζωδών βλαβών στα κάτω άκρα.

• Ακόμη μπορεί να εμφανισθούν ως οζώδεςερύθημα, εκτεταμένη πορφύρα και γενικευμένοκηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα (Ariza 1989).

• Συμβαίνουν συνήθως κατά την πρώτη εμφάνισητης νόσου, αλλά και κατά τις υποτροπές.

Δερματολογικές Εκδηλώσεις II

• Τείνουν να εξαφανίζονται μετά από μερικέςημέρες κατάλληλης θεραπείας. Ενίοτεεξαφανίζονται αυτόματα.

• Οφείλονται σε άμεσο ενοφθαλμισμό, σεαντιδράσεις υπερευαισθησίας ή σε εναπόθεσηανοσοσυμπλεγμάτων. Υπάρχουν και αναφορέςγια αιματογενή διασπορά της Brucella spp.

• Η παρουσία των δερματικών βλαβών δε φαίνεταινα χειροτερεύει την πρόγνωση.

• Έχει αναφερθεί (2008) απότομης έναρξηςαγγειίτιδα με υποδερματίτιδα και νεκρωτικά έλκησε ασθενή θετικό για βρουκέλλωση στη Τουρκία.

34

Δερματολογικές βλάβες (απόBerger 1981)

• Βρουκέλλωση από επαφή-δερματίτιδα από βρουκέλλα-πρωτοπαθή αποστήματα

• Παροδικές μη ειδικές δερματικές βλάβες.-βλατιδώδη κνησμώδη εξανθήματα-οζώδες ερύθημα ή οζώδες ερύθημα-like-ερύθημα ζυγωματικών όπως του ΣΕΛ-διάχυτο ιλαροειδές ή οστρακοειδές ερύθημα-ερυσιπελατοειδές-ψωριασικόμορφο-ως επί μολυσματικού κηρίου-ως επί ροδόχρου πιτυρίασης-εκζεματώδες-οίδημα

Δερματολογικές βλάβες (απόBerger 1981)

• Διάχυτες βλάβες-πολλαπλά δερματικά αποστήματα-εσχάρες και έλκη προσώπου και

άκρων• Αγγειακές εκδηλώσεις

-πετέχειες και πορφύρα-θρομβοφλεβίτιδα και πνευμονική

εμβολή.

Ιστολογική εικόνα• Τα κύρια ιστολογικά ευρήματα αποτελούνται απόφλεγμονώδη διηθήματα του χορίου από λεμφοκύτταρακαι ιστιοκύτταρα σε περιαγγειακή και περιεξαρτηματικήδιάταξη.

• Σε ορισμένες περιπτώσεις τα διηθήματα αποκτούνεστιακά κοκκιωματώδη χαρακτήρα με επιθηλιοειδήιστιοκύτταρα, ιδίως γύρω από τους θυλάκους των τριχώνκαι τους εκκριτικούς αδένες, χωρίς να παρατηρούνταιπολυπύρηνα γιγαντοκύτταρα.

• Άλλοτε το διήθημα φθάνει ως το υποδόριο λίπος, δίνοντας την ιστολογική εικόνα της λοβώδουςυποδερματίτιδας.

35

Ιστολογική εικόνα (συνέχεια)

• Τα παραπάνω ιστολογικά ευρήματαμοιάζουν με αυτά που ανευρίσκονται στιςβιοψίες ήπατος και μυελού των οστών σεασθενείς με βρουκέλλωση.

• Μπορεί να απομονωθεί και Brucella sppμετά από σωστές καλλιέργειες τωνδερματικών βλαβών.

Θεραπεία• Σκοπός: μείωση διάρκειας συμπτωμάτων, πρόληψη υποτροπών, αποτροπή επιπλοκών.

• Χρειάζονται αντιβιοτικά που διεισδύουν σταμακροφάγα και μπορούν να δράσουν σε όξινοενδοκυττάριο περιβάλλον.

• Μονοθεραπεία: υψηλά ποσοστά υποτροπών(50%)

• Συνδυασμός δύο ή τριών φαρμάκων: πιοαποτελεσματικός.

Θεραπεία (συνέχεια)• Πρώτης γραμμής θεραπευτικό σχήμα

WHO 1986: δοξικυκλίνη 6 εβδομάδες+ριφαμπικίνη 6 εβδομάδες

Ιωάννινα 2007: δοξικυκλίνη 6 εβδομάδες+στρεπτομυκίνη 2-3 εβδομ.

BMJ review 2008: δοξικυκλίνη 6 εβδ.+ριφαμπικίνη 6 εβδ.+ γενταμυκίνη 2 εβδ.

ή δοξικυκλίνη 6 εβδ.+γενταμυκίνη 2 εβδ.

36

Θεραπεία (συνέχεια)

• ΕναλλακτικόWHO 1986: τετρακυκλίνη 6 εβδ. +

στρεπτομυκίνη 2-3 εβδ.Ιωάννινα 2007: δοξυκυκλίνη 6 εβδ. +

ριφαμπικίνη 6 εβδ.BMJ review 2008: δοξυκυκλίνη 6 εβδ. +

στρεπτομυκίνη 2 εβδ.

Θεραπεία (συνέχεια)• Δεύτερης γραμμής θεραπευτικό σχήμα

WHO 1986: (-)Ιωάννινα 2007: δοξυκυκλίνη 6 εβδ. +

γενταμυκίνη 1 εβδ.BMJ review 2008: δοξυκυκλίνη +

ριφαμπικίνη 6 εβδ.ή τετρακυκλίνη 6 εβδ. + γενταμυκίνη/στρεπτομυκίνη 2 εβδ.

Θεραπεία (συνέχεια)• Προαιρετικό σχήμα, poor evidence

WHO 1986: κοτριμοξαζόληΙωάννινα 2007: κοτριμοξαζόλη +

δοξυκυκλίνη 6 εβδ.ή οφλοξασίνη ή σιπροφλοξασίνη+

δοξυκυκλίνη 6 εβδ.BMJ review 2008: κοτριμοξαζόλη +

δοξυκυκλίνη 6 εβδ.

• Δοξυκυκλίνη 100mg × 2, γενταμυκίνη 240mg×1,ριφαμπικίνη 900mg×1, στρεπτομυκίνη 1g×1,τετρακυκλίνη 500mg×4.

37

Θεραπεία (συνέχεια)• Τα παιδιά κάτω των 8 ετών και οι έγκυεςγυναίκες δε μπορούν να θεραπευθούν μετετρακυκλίνες και κινολόνες. Ο WHO προτείνειμονοθεραπεία με ριφαμπικίνη, ενώ άλλες πηγέςπροτείνουν μονοθεραπεία με κοτριμοξαζόλη για6 μήνες.

• Τριπλός συνδυασμός χρησιμοποιείται στηνπερίπτωση της νευροβρουκέλλωσης.

• Στην σπονδυλίτιδα η διάρκεια της θεραπείαςείναι τρίμηνη και έχουν ένδειξη οι κινολόνες.

• Συμπερασματικά, οι δερματολογικέςεκδηλώσεις της βρουκέλλωσης μπορεί ναέχουν μία μεγάλη ποικιλία. Για το λόγοαυτό, οι κλινικοί στις ενδημικές περιοχέςθα πρέπει να έχουν πάντοτε υπόψη τουςτη βρουκέλλωση στη διαφορική διάγνωσηδερματικών βλαβών με πυρετό.

Ευχαριστώ

για την προσοχή σας

38

Κολιστίνη:Παλαιό φάρμακο με νέες ενδείξεις

Διαμαντής ΠλαχούραςΛέκτορας ΠαθολογίαςΔ’ Παθολογική ΚλινικήΠαν. Νοσ. «Αττικόν»

Σημασία της κολιστίνης

• Αύξηση της επίπτωσης νοσοκομειακών λοιμώξεων απόπολυανθεκτικά Gram αρνητικά

• Έλλειψη νέων αντιμικροβιακών σε φάση ανάπτυξηςέναντι αυτών των λοιμώξεων

• Αύξηση της χρήσης της κολιστίνης

Φαρμακολογία - Ιστορία

• Λιποπεπτίδιο της κατηγορίας των πολυμυξινών• Πολυμυξίνη Ε• Απομονώθηκε το 1950 από τον μικροοργανισμό Bacillus

colistinus• Αποτελείται από μίγμα διαφόρων μορφών του πεπτιδίου• Οι κυριότερες μορφές είναι η Α και η Β• Διατίθεται σε δύο μορφές

– Θειϊκή κολιστίνη: για τοπική χρήση– Νατριούχος θειομεθυλική κολιστίνη (colistimethate sodium –

CMS): για παρεντερική χρήση

39

Δομή της κολιστίνης (Α) και της νατριούχουθειομεθυλικής κολιστίνης (Β)

Μηχανισμός δράσης

• Προσκόλληση στο λιπίδιο Α του LPS της εξωτερικήςκυτταρικής μεμβράνης των Gram αρνητικών

• Εκτοπίζει τα ιόντα Ca και Mg που σταθεροποιούν τηνεξωτερική μεμβράνη

• Αύξηση διαπερατότητας• Αντιενδοτοξινική δράση

Νατριούχος θειομεθυλική κολιστίνη (CMS)

• Η CMS υδρολύεται στο πλάσμα σε πολλαπλά ενδιάμεσαπαράγωγα και τελικά σε κολιστίνη

• Αποβάλλεται από τους νεφρούς• Είναι λιγότερο τοξική από την θειική κολιστίνη• Παρουσιάζει μικρή αντιμικροβιακή δράση έναντι

Pseudomonas auruginosa• Θεωρείται προφάρμακο της κολιστίνης

– Bergen PJ et al. AAC 2006

• 1 εκ μον = 80 mg

40

Φαρμακοκινητική

• Ελλειπή δεδομένα• Προβλήματα μικροβιολογικής μεθόδου

– Απρόβλεπτη διάχυση στα στερεά υλικά– Συνεχής υδρόλυση του CMS σε κολιστίνη ex vivo

• Νεότερες μέθοδοι (HPLC, HPLC-MS)• Ασθενείς με κυστική ίνωση• Δεν απορροφάται από το γαστρεντερικό• Η CMS αποβάλλεται κυρίως από τους νεφρούς• Η κολιστίνη αδρανοποιείται ή μεταβολίζεται μεεξωνεφρικές οδούς

Φαρμακοκινητική σε ασθενείς με κυστικήίνωση

Li J et al. JAC 2003

t 1/2 κολιστίνης: 251 min

t 1/2 CMS: 124 min

Φαρμακοκινητική κολιστίνης σε ασθενείς τηςΜΕΘ

Markou N et al. Clin Ther 2008

41

Φαρμακοκινητική κολιστίνης σε ασθενείς τηςΜΕΘ

CMS A+B

10

100

1000

10000

0 2 4 6 8 10Hours after dose

CM

S co

ncen

trat

ion

(ng/

mL)

ID3

ID4

ID5

ID8

ID10

ID11

ID15

ID18

ID19

ID20

ID21

ID22

ID23

ID25

Colistin A+B

10

100

1000

10000

0 2 4 6 8 10Hours after dose

Col

istin

A+B

con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

ID3

ID4

ID5

ID8

ID10

ID11

ID15

ID18

ID19

ID20

ID21

ID22

ID23

ID25

Colistin A+B

10

100

1000

10000

0 5 10 15 20 25 30Hours after dose

Col

istin

A+B

con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

ID24

ID27

ID28

ID29

Φαρμακοκινητική σε ασθενείς υπό συνεχήαιμοδιαδιήθηση (CVVHDF)

Li J et al. AAC 2005

Φαρμακοδυναμικές παράμετροι

• Μόνο in vitro μελέτες• Βακτηριοκτόνος δράσηεξαρτώμενη από τησυγκέντρωση (concentration dependent effect)

» Tam VH et al. AAC 2005

• Post antibiotic effect: 3.9 h σεσυγκέντρωση 1xMIC

» Plachouras D. IJAA 2007

-5.0 -2.5 0.0 2.5 5.00.0

2.5

5.0

7.5control1xMIC4xMIC

24time (h)

log1

0 cf

u

42

Αντιμικροβιακό φάσμα

• Gram αρνητικά συμπεριλαμβανομένων στελεχών E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa, A. baumanii

• Δεν περιλαμβάνονται είδη Proteus, Providencia, Morganella, Serratia

Προσδιορισμός MIC

• Θειική κολιστίνη• Όρια ευαισθησίας CLSI: ≤ 2 mg/L• Όρια ευαισθησίας BSAC: ≤ 4 mg/L• E-test

– Ειδικά όταν η διάμετρος είναι 12-13 mm» Galani I et al. Int J Antimicrob Agents 2008

Αντοχή

• Τροποποίηση του αρνητικού φορτίου του LPS -> μειωμένη σύνδεσημε την κολιστίνη (pmrA-pmrB)

• 18 στελέχη Klebsiella pneumoniae ανθεκτικής στην κολιστίνη» Antoniadou A. JAC 2007

• 33 στελέχη Klebsiella pneumoniae, 6 Acinetobacter baumanii και 2 Pseudomonas aeruginosa

» Matthaiou DK et al. Crit Care Med 2008

• Εμφάνιση αντοχής σε A. baumanii υπό θεραπεία με κολιστίνη» David MD, Gill MJ. JAC 2008

• Παράγοντας κινδύνου: χρήση κολιστίνης > 13 ημέρες» Mentzelopoulos SD. Intensive Care Med 2007

• Περιγραφή ετεροαντοχής σε στελέχη Acinetobacter» Li J et al. AAC 2006

• Αυξημένη ευαισθησία σε άλλα αντιμικροβιακά» Li J et al. Clin Infect Dis 2007» Mendes RE et al. Clin Infect Dis 2008

43

Οδός χορήγησης - δοσολογία

• Ενδοφλεβια– 1-2 εκ. μον x3 στη Μ. Βρεττανία ή 4-6 mg/kg σε τρεις δόσεις– 6.5-13 mg/kg σε τρεις δόσεις στις ΗΠΑ (max 800 mg)– 2-3 εκ. μον x3 ( 480-720 mg ) στην Ελλάδα– Τιτλοποίηση σε νεφρική ανεπάρκεια

• Ενδομυϊκά• Τοπικά• Ενδορραχιαία / ενδοκοιλιακά

– 125.000 – 250.000 μον / ημέρα• Με εισπνοή (Tadim)

– 1-2 εκ. μον. 3-4 φορές / ημέρα

Τοξικότητα

• Νεφροτοξικότητα– 0-39%– Χωρίς συσχέτιση σε 80 ασθενείς με κυστική ίνωση– Αυξημένη σε συνδυασμό με άλλα νεφροτοξικά φάρμακα– Δοσοεξαρτώμενη

• Νευροτοξικότητα– Δοσοεξαρτώμενη– Νευρομυϊκός αποκλεισμός– Παραισθησίες (πρόσωπο, γλώσσα, άκρα)– Σύγχυση, σπασμοί

• Αντιδράσεις υπερευαισθησίας• Βρογχόσπασμος

– Χορήγηση με εισπνοή

Λοιμώξεις από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά

• 75 % επιτυχία αλλά μόνο 25% σε πνευμονία» Levin AS et al. Clin Infect Dis 1999

• Λοιμώξεις αναπνευστικού– Ενδοφλέβια χορήγηση : 55-60% κλινική επιτυχία σε VAP

» Linden PK, Paterson DL. CID 2006

• Ενδοφλέβια ± Εισπνεόμενη 7 / 8 επιτυχία με ταυτόχρονη χορήγηση» Michalopoulos A. Crit Care 2005

• 95% ίαση ή βελτίωση σε VAP και τραχειοβρογχίτιδα μετά από αποτυχία τηςενδοφλέβιας αγωγής

» Pereira GH et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2007

• Λοιμώξεις ΚΝΣ• Ενδορραχιαία• Ή ενδοφλέβια αγωγή

• Λοιμώξεις αιματικής ροής, ουροποιητικού, ενδοκοιλιακές• Κυστική ίνωση

– Εισπνεόμενη για εξάλειψη ή μείωση του αποικισμού Ps aeruginosa

44

Συνέργεια

• Συνέργεια με ριφαμπικίνη– Σε πειραματικό μοντέλο

» Giamarellos-Bourboulis EJ. Diagn Microbiol Infect Dis 2001

– Σε κλινικές μελέτες μη συγκριτικές: αποτελεσματικότητα 65-76%» Bassetti M et al. JAC2008

Προβλήματα των μελετών της κολιστίνης

• Δεν υπάρχουν προοπτικές, τυχαιοποιημένες κλινικέςμελέτες

• Δεν υπάρχουν μελέτες με την κολιστίνη ωςμονοθεραπεία

• Ειδικά στην VAP η διαγνωστική δυσχέρεια επηρρεάζει καιτην εκτίμηση της αποτελεσματικότητας της αγωγής

• Δυσχερής εκτίμηση τοξικότητας στους βαρέωςπάσχοντες εξαιτίας των πολλαπλών συγχυτικώνπαραγόντων

Το μέλλον

• Διευκρίνιση της φαρμακοκινητικής• Βελτιστοποίηση της δοσολογίας (δόση φόρτισης;)• Κλινική αξιολόγηση με προοπτικές τυχαιοποιημένεςμελέτες

Με την ευγενική χορηγία της εταιρείας

13-05-2008 abstract book - Ελληνική Εταιρεία …...23 ΘΕΡΑΠΕΙΑ...

Documents

Transcript of 13-05-2008 abstract book - Ελληνική Εταιρεία …...23 ΘΕΡΑΠΕΙΑ...