ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΦΥΜΑΤΙΩΣΗΣΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΦΥΜΑΤΙΩΣΗΣΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ

Αλεξάνδρα ΚοσμάΑλεξάνδρα Κοσμά

ΠνευμονολόγοςΠνευμονολόγος

Συνδυασμοί αντιφυματικών Συνδυασμοί αντιφυματικών φαρμάκωνφαρμάκων

αίτια ανάπτυξη αντίστασης*αίτια ανάπτυξη αντίστασης*– μονοθεραπείαμονοθεραπεία– βαριά νόσοςβαριά νόσος– ↓ ↓ ανοσολογική απάντησηανοσολογική απάντηση– ↑ ↑ αριθμός ΜΒαριθμός ΜΒ

1960: ΙΝΗ1960: ΙΝΗ+PAS+STM, 18mo+PAS+STM, 18mo

1970: INH+RIF+EMB 1970: INH+RIF+EMB ήή STM, 9mo STM, 9mo

1980: INH+RIF+PZA, 6mo1980: INH+RIF+PZA, 6mo

INH+RIF+PZA+ETH, 6moINH+RIF+PZA+ETH, 6mo**

*CDC/ATS/IDSA, 2003WHO, 2003

Φάσεις θεραπείαςΦάσεις θεραπείας

Αρχική φάση:Αρχική φάση:– Ταχέως πολ/μενα ΜΒΤαχέως πολ/μενα ΜΒ

Επόμενη φάση:Επόμενη φάση:– Βραδέως πολ/μενα ΜΒ, υποτροπήΒραδέως πολ/μενα ΜΒ, υποτροπή

βακτηριοκτόνα ενδοκυττάριων ΜΒβακτηριοκτόνα ενδοκυττάριων ΜΒ

βραδέως πολλαπλασιαζόμενα ΜΒβραδέως πολλαπλασιαζόμενα ΜΒ

Βακτηριοκτόνοι συνδυασμοί φαρμάκων

Παρατεταμένη θεραπεία αποστείρωσης

Πληθυσμοί μυκοβακτηριδίωνΠληθυσμοί μυκοβακτηριδίωνΠΛΗΘΥΣΜΟΣ ΜΦΠΛΗΘΥΣΜΟΣ ΜΦ ΔΡΑΣΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑΔΡΑΣΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

πληθυσμός Απληθυσμός Α

((τοιχώματα σπηλαίων)τοιχώματα σπηλαίων)

ΙΝΗΙΝΗ

RIF, STM, EMBRIF, STM, EMB

πληθυσμός Βπληθυσμός Β

(μακροφάγα)(μακροφάγα)

PZAPZA

RIF, INH RIF, INH

πληθυσμός Γπληθυσμός Γ

(κλειστές τυρεοειδοποιημένες (κλειστές τυρεοειδοποιημένες βλάβες)βλάβες)

RIFRIF

INHINH

πληθυσμός Δπληθυσμός Δ

(λανθάνουσα κατάσταση)(λανθάνουσα κατάσταση)

RIFRIF ??

ΒακτηριοστατικάΒακτηριοστατικά: : ↓ ρυθμού ανάπτυξης↓ ρυθμού ανάπτυξης

ΒακτηριοκτόναΒακτηριοκτόνα: : ↓ αριθμού βιόσιμων βακίλων↓ αριθμού βιόσιμων βακίλων

Κριτήρια διαμόρφωσης σχήματοςΚριτήρια διαμόρφωσης σχήματος

πιθανότητα ανθεκτικής νόσου*πιθανότητα ανθεκτικής νόσου*– αγωγή στο παρελθόν, περιοχή με ↑ επιπολασμό, αγωγή στο παρελθόν, περιοχή με ↑ επιπολασμό,

(+) πτύελα μετά 2(+) πτύελα μετά 2momo αγωγής, γνωστή αντίσταση αγωγής, γνωστή αντίσταση

αξιοπιστία και συμμόρφωση ασθενούςαξιοπιστία και συμμόρφωση ασθενούς

βαρύτητα νόσουβαρύτητα νόσου

κόστος αγωγής (μη αναπτυγμένες χώρες)κόστος αγωγής (μη αναπτυγμένες χώρες)

κορτικοειδή: μορφές εξωπνευμονικής κορτικοειδή: μορφές εξωπνευμονικής TBCTBC

* CDC/ATS/IDSA, 2003

Σύγχρονες απόψειςΣύγχρονες απόψειςπρέπει να περιέχουν ΙΝΗπρέπει να περιέχουν ΙΝΗ

<6 <6 momo →→ υποτροπή* υποτροπή*

PZA,PZA, 2 2momo →→ βραχυχρόνιο σχήμα** βραχυχρόνιο σχήμα**

διαλείπουσα θεραπεία, προσαρμογή δόσεωνδιαλείπουσα θεραπεία, προσαρμογή δόσεων

βιταμίνη Β6βιταμίνη Β6

προσθέτουμε προσθέτουμε ΠΑΝΤΑ ≥2 νέα βακτηριοκτόναΠΑΝΤΑ ≥2 νέα βακτηριοκτόνα φάρμακα σε αποτυχίαφάρμακα σε αποτυχία

*World Health Organization, 2006 **Am J Respir Crit Care Med 2003;167(4):603–62.

**World Health Organization, 2004

ΚανόνεςΚανόνες

ζήτημα δημόσιας υγείαςζήτημα δημόσιας υγείας

υλικά για άμεση χρώση και καλλιέργειαυλικά για άμεση χρώση και καλλιέργεια

έλεγχος νεφρικής, ηπατικής λειτουργίας, έλεγχος νεφρικής, ηπατικής λειτουργίας, οπτικής και ακουστικής οξύτηταςοπτικής και ακουστικής οξύτητας

συνεχής αγωγήσυνεχής αγωγή

συμμόρφωση στην αγωγή – επίβλεψησυμμόρφωση στην αγωγή – επίβλεψη

World Health Organization, 2003.

Πνευμονική φυματίωσηΠνευμονική φυματίωση

Εξάμηνα σχήματα:Εξάμηνα σχήματα:– INHINH(5(5-10-10mg/kg, max300mg)mg/kg, max300mg)+RIF+RIF(10, 600)(10, 600)+PZA+PZA(15-(15-330, 2)0, 2)+EMB+EMB(15-25)(15-25)

(ή (ή STMSTM(15, 1(15, 1000000)))), 2mo , 2mo →→ INH+RIF, 4moINH+RIF, 4mo** (2HRZE (2HRZE // 4HR) 4HR)– INH+RIF+PZA, 2mo INH+RIF+PZA, 2mo →→ INH+RIF, 4moINH+RIF, 4mo** (2HRZ (2HRZ // 4HR) 4HR)– INH+RIF+PZA+EMB, 2 mo INH+RIF+PZA+EMB, 2 mo →→ INH+RPT, 4mo INH+RPT, 4mo (2HRZE(2HRZE / / 4 4ή7ή7H1PH1P1)1)

Εννιάμηνα σχήματα (Εννιάμηνα σχήματα (PRZPRZ):):– INH+RIF+EMBINH+RIF+EMB ή ή STM, 2-3mo STM, 2-3mo →→INH+RIF, 7moINH+RIF, 7mo**** (2HRE(2HRE ή ή 2HRS 2HRS // 7HR) 7HR)

Οκτάμηνα σχήματα:Οκτάμηνα σχήματα:****** – INH+RIF+PZA+SM, 2mo INH+RIF+PZA+SM, 2mo → → INH+EMBINH+EMB ή ή θειακεταζόνηθειακεταζόνη, 6, 6momo (2(2HRZ HRZ // 6HE) 6HE)

*International Standards for Tuberculosis Care, WHO, January 2006 *Interventions for Tuberculosis Control and Elimination, IUATLD,

2002**CDC/ATS/IDSA, 2003

***Lancet 2004;364:1244–1251

Άλλα σχήματαΆλλα σχήματα

Εξάμηνα διαλείποντα σχήματα:Εξάμηνα διαλείποντα σχήματα:– αυξημένες δόσεις (εκτός αυξημένες δόσεις (εκτός RIF)RIF)– Directly observed therapy-DOTDirectly observed therapy-DOT**– Directly Observed Therapy, short course (DOTS)**Directly Observed Therapy, short course (DOTS)**– 2HRZE / 4HR2HRZE / 4HR33

– 2(HRZE)2(HRZE)33 / 4(HR) / 4(HR)3 3 (BI)(BI)

– 2HRZE / 4HR2HRZE / 4HR2 2 (AI)(AI)

Εναλλακτικά σχήματα:Εναλλακτικά σχήματα:– RIF+PZA+EMB, 6mo RIF+PZA+EMB, 6mo (BI)(BI)

– RIF+EMB+PZA, 2mo RIF+EMB+PZA, 2mo → → RIF+EMB, 10mo RIF+EMB, 10mo (BII)(BII)

– INH+EMB+PZA+INH+EMB+PZA+κινολόνη (κινολόνη (FQN), 2mo FQN), 2mo → → INH+EMB+FQN, 10-16moINH+EMB+FQN, 10-16mo– RIF+EMB+STM, 3mo RIF+EMB+STM, 3mo → → RIF+EMB, 18moRIF+EMB, 18mo

*CDC/ATS/IDSA, 2003**WHO, 2003

Δόσεις αντιφυματικών φαρμάκωνΔόσεις αντιφυματικών φαρμάκων

φάσηφάση

σχήμασχήμα

1η φάση1η φάση 2η φάση2η φάση

6μηνο6μηνο 5656 126126

9μηνο9μηνο 5656 217217

Επιλογή σχήματοςΕπιλογή σχήματος

ΕΝΑΡΞΗ ΑΓΩΓΗΣ

ΑΡΝΗΤΙΚΗ ΚΑΛΛΙΕΡΓΕΙΑ ΣΤΟΥΣ 2 ΜΗΝΕΣ

ΘΕΤΙΚΗ ΚΑΛΛΙΕΡΓΕΙΑ ΣΤΟΥΣ 2 ΜΗΝΕΣ

ΧΩΡΙΣ ΚΟΙΛΟΤΗΤΑ

ΜΕ ΚΟΙΛΟΤΗΤΑ

κοιλότητα Η

(+) επίχρισμα σε 2mo

χωρίς κοιλότητα ΚΑΙ

(-) επίχρισμα σε 2mo

ΙΝΗ+RIF

ΙΝΗ+RIF

ΙΝΗ+RIF

ΙΝΗ+RIF

ΙΝΗ+RPT

ΙΝΗ+RIF+EMB+PZA

(CDC/ATS/IDSA, 2003)

ΙΝΗ+RIF

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Δοσολογία αντιφυματικών Δοσολογία αντιφυματικών φαρμάκωνφαρμάκων**

φάρμακοΔόση / ημέρα

(mg/kg)

Δόση / 3 χ εβδομάδα

(mg/kg)

Ισονιαζίδη 5 (4-6), max 300

10

Ριφαμπικίνη10 (8-12), max

600/ημέρα10 (8-12), max

600/ημέρα

Πυραζιναμίδη 25 (20-30) 35 (30-40)

Εθαμβουτόλη 15 (15-20) 30 (25-35)

Στρεπτομυκίνη 15 (12-18) 15 (12-18)

*WHO, 2003

Διακοπή θεραπείαςΔιακοπή θεραπείαςδιακοπή στην αρχική φάση

ΝΑΙ ΟΧΙ

διάρκεια

<14d

συνέχεια

(όχι ολοκλήρωση

σε 3 mo: επανέναρξη)

επανέναρξη

% δόσεων 2ης φάσης

<80%

διάρκεια

<3mo

συνέχεια

(όχι ολοκλήρωση

σε 3 mo: επανέναρξη)

≥14d

≥3mo

επανέναρξη με 4 φάρμακα

≥80%διακοπή

(CDC/ATS/IDSA, 2003)

Αποτυχία αντιφυματικής αγωγήςΑποτυχία αντιφυματικής αγωγής

τα πτύελα παραμένουν ή ξαναγίνονται τα πτύελα παραμένουν ή ξαναγίνονται θετικάθετικά μετά από θεραπεία ≥4 μετά από θεραπεία ≥4 mo.mo.

προστίθενται προστίθενται 2 ή 3 νέα φάρμακα2 ή 3 νέα φάρμακα, ποτέ 1*, ποτέ 1*

INH+RIF+PZA+FQNINH+RIF+PZA+FQN+αμινογλυκοσίδη+ +αμινογλυκοσίδη+ εθειοναμίδη εθειοναμίδη (ή(ή PAS PAS ή κυκλοσερίνη ή κυκλοσερίνη))**

*CDC/ATS/IDSA, 2003

Υποτροπή νόσου (αναζωπύρωση)Υποτροπή νόσου (αναζωπύρωση)

θετικάθετικά πτύελα μετά το τέλος της θεραπείας πτύελα μετά το τέλος της θεραπείας

χωρίς πιθανότητα ανθεκτικότητας*:χωρίς πιθανότητα ανθεκτικότητας*:– INH+RIF+PZA+EMBINH+RIF+PZA+EMB, 2-3, 2-3mo mo →→INH+RIF, 10moINH+RIF, 10mo

πιθανότητα ανθεκτικότητας*:πιθανότητα ανθεκτικότητας*:– INH+RIF+PZAINH+RIF+PZA++EMB+STR+FQN+ETHEMB+STR+FQN+ETH

οκτάμηνο σχήμα οκτάμηνο σχήμα (DOT) (DOT) ((WHO)** WHO)** – 2HRPES / 1HRZE / 5HRE2HRPES / 1HRZE / 5HRE

*CDC/ATS/IDSA, 2003**WHO, 1997

Ανθεκτική Ανθεκτική TBCTBC

στην στην INHINH*: *: – RIF+PZA+EMB, 2mo RIF+PZA+EMB, 2mo → → RIF+EMB, 4RIF+EMB, 4-7-7momo

στη στη RIFRIF*:*:– INH+EMB+PZAINH+EMB+PZA++FQN, 2mo FQN, 2mo → → INH+EMB, 12-18moINH+EMB, 12-18mo

σε σε INH+PZAINH+PZA*:*:– RIF+EMB+FQNRIF+EMB+FQN

*WHO, 2006

(WHO, 2006)

Πολυανθεκτική Πολυανθεκτική TBCTBC

6-96-9momo μετά την τελευταία (-) καλλιέργεια μετά την τελευταία (-) καλλιέργειαδευτερεύοντα φάρμακαδευτερεύοντα φάρμακαανθεκτικότητα σε ανθεκτικότητα σε INH+RIFINH+RIF*:*:– PZA+EMB+PZA+EMB+ενέσιμο+1ή2 δευτερεύονταενέσιμο+1ή2 δευτερεύοντα

ανθεκτικότητα σε ανθεκτικότητα σε INH+RIF+EMB INH+RIF+EMB ή ή PZAPZA::– PZA PZA ήή EMB+ EMB+ενέσιμο+≥2 δευτερεύονταενέσιμο+≥2 δευτερεύοντα

παρακολούθηση /4παρακολούθηση /4momo για 2 για 2yyχειρουργική εκτομή υπό προϋποθέσειςχειρουργική εκτομή υπό προϋποθέσεις– προηγείται θεραπεία με δευτερεύονταπροηγείται θεραπεία με δευτερεύοντα– ακολουθεί θεραπεία για 18ακολουθεί θεραπεία για 18momo

*WHO, 2006

Φάρμακα για την πολυανθεκτική Φάρμακα για την πολυανθεκτική φυματίωσηφυματίωση

δευτερεύοντα αντιφυματικάδευτερεύοντα αντιφυματικά– αμινογλυκοσίδες (αμικασίνη, καναμυκίνη, καπρεομυκίνη)αμινογλυκοσίδες (αμικασίνη, καναμυκίνη, καπρεομυκίνη)– εθειοναμίδη (εθειοναμίδη (ETH)ETH)– κυκλοσερίνηκυκλοσερίνη– π-αμινοσαλικυλικό οξύ (π-αμινοσαλικυλικό οξύ (PAS)PAS)– θειακεταζόνεςθειακεταζόνες

κινολόνεςκινολόνες (σιπροφλοξασίνη, οφλοξασίνη) (σιπροφλοξασίνη, οφλοξασίνη)παράγωγα παράγωγα ριφαμυκίνηςριφαμυκίνηςμακρολίδεςμακρολίδες (κλαριθρομυκίνη) (κλαριθρομυκίνη)β-λακταμικάβ-λακταμικά (και συνδυασμοί με αναστολείς β-λακταμάσης)(και συνδυασμοί με αναστολείς β-λακταμάσης)

Χορήγηση κορτικοειδώνΧορήγηση κορτικοειδών

Εξωπνευμονική φυματίωση:Εξωπνευμονική φυματίωση:– ΜηνιγγίτιδαΜηνιγγίτιδα– ΠερικαρδίτιδαΠερικαρδίτιδα– Προσβολή επινεφριδίωνΠροσβολή επινεφριδίων– Προσβολή οφθαλμώνΠροσβολή οφθαλμών

Νόσος Νόσος AddisonAddisonΝοσήματα κολλαγόνουΝοσήματα κολλαγόνουΜεταμοσχεύσεις οργάνωνΜεταμοσχεύσεις οργάνωνΕνδοβρογχική φυματίωσηΕνδοβρογχική φυματίωσηΠολύ βαριά, απειλητική για τη ζωή νόσοςΠολύ βαριά, απειλητική για τη ζωή νόσος

Δόση: 30-40Δόση: 30-40mg/mg/ημέραημέραΑπαραίτητη η συγχορήγηση επαρκούς αντιφυματικής αγωγήςΑπαραίτητη η συγχορήγηση επαρκούς αντιφυματικής αγωγής

Προϋποθέσεις επιτυχίαςΠροϋποθέσεις επιτυχίας

συμμόρφωση ασθενούς- έλλειψη σε:συμμόρφωση ασθενούς- έλλειψη σε:– κλινική βελτίωσηκλινική βελτίωση– προβληματική πρόσβαση και επικοινωνίαπροβληματική πρόσβαση και επικοινωνία– ↓ ↓ διαθεσιμότητα φαρμάκωνδιαθεσιμότητα φαρμάκων– ↓ ↓ σαφήνεια ιατρικών οδηγιώνσαφήνεια ιατρικών οδηγιών– μη αποδοχή και στήριξη από το οικογενειακό περιβάλλονμη αποδοχή και στήριξη από το οικογενειακό περιβάλλον– ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκωνανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκων– κακή σχέση ιατρού-ασθενούςκακή σχέση ιατρού-ασθενούς

σωστό θεραπευτικό σχήμασωστό θεραπευτικό σχήμασυγχορηγούμενα φάρμακασυγχορηγούμενα φάρμακα