1

1911 – 2011: εξέλιξη στην θεραπείας της Αλλεργικής Ρινίτιδας, από το αλατόνερο στα ρινικά αντιισταμινικά

Ιωάννης Μωυσίδης,MDΑλλεργιολόγος Ανοσολόγος

2

Εναλλακτικές/εμπειρικές θεραπείες αλλεργικής ρινίτιδας χωρίς DBPC

κλινικές μελέτες

3

Ecballium elaterium -πικραγγουριά

Χρησιμοποιείται εμπειρικά για την θεραπεία της αλλεργικής ρινίτιδας/

παραρινοκολπίτιδας σε τοπική χορήγηση.

4

Οίδημα ανώτερων αεραγωγών από Ecballium elaterium

Georgios Kloutsos et al, The Laryngoscope, Sept 2001

Σχεδιασμός:Αναδρομική μελέτη ιστορικών 42 ασθενών με ΑΡ σε θεραπεία για 4 εβδομάδες.

Αποτελέσματα:Στους περισσότερους ασθενείς παρατηρήθηκε οίδημα σταφυλής/ανώτερων αεραγωγών. Αντιμετωπίστηκε επιτυχώς με ρινικά στεροειδή/αντιισταμινικά.

Butterbur (Petasites hybridus, 500 mg per day) – Για την θεραπεία άσθματος/βροχίτιδας, μείωση των εκκρίσεων.

Σε μία μελέτη 125 ασθενών- τόσο αποτελεσματικό όσο το Zyrtec ή Allegra.

Butterbur μπορεί να προκαλέσει κοιλιακό άλγος, υπνηλία, κεφαλαλγία.

Goldenseal -Φυτό Β. Αμερικής

Βerberine, το ενεργό συστατικό έχει αντιβιοτικές και ανοσο-ενισχυτικές ικανότητες (κάτι παρόμοια με την Echinacea)

6

Urtica dioica- τσουκνίδα

Τσουκνίδα (Urtica dioica, σκόνη/φύλλα από το φυτό, 600 mg την ημέρα για μία εβδομάδα)

7

Άλλα βότανα Εyebright (Euphrasia officinalis) Δάφνη (Myrica cerifera) Επιπλέον, feverfew (Tanacetum

Parthenium) και κουρκούμη (Curcuma longa) έχουν αποδειχθεί ότι αναστέλλουν την φωσφολιπάση Α2, το ένζυμο που απελευθερώνει αραχιδονικό οξύ, πρόδρομο ουσία των λευκοτριενίων, μεσολαβητών αλλεργικής φλεγμονής

8

Παραδοσιακή Κινέζικη Ιατρική Biminne είναι ένα κινέζικο βότανο για την θεραπεία

της ΑΡ. Σε μία μελέτη 58 ασθενών με ΑΡ, παρατηρήθηκε βελτίωση των ρινικών συμπτωμάτων. Οι ασθενείς αυτοί πήραν το βότανο 5 Χ ημέρα για 12 εβδομάδες και είδαν βελτίωση και για 1 έτος ακόμα μετά την χορήγηση. Μηχανισμός δράσης και επιπτώσεις μακροχρόνιας χορήγησης άγνωστα.

Biminne έχει συστατικά από τα εξής: Chinese skullcap (Scutellaria baicalensis) Ginkgo biloba Horny goat weed (Epimedium sagittatum) Schizandra chinensis Ιαπωνικό βερύκοκκο (Prunus mume) Ledebouriella divaricata Astragalus (Astragalus membranaceus)

9

Διατροφικά συμπληρώματα Lactobacillus acidophilus-

προβιοτικό Quercetin -- Quercetin είναι ένα

φλαβινοειδές υπεύθυνο για τα χρώματα στα φρούτα-λαχανικά, με αντιισταμινικές ιδιότητες.

Spirulina με αντιισταμινικές ιδιότητες.

Vitamin C (2,000 mg per day) Επίσης έχει αντιισταμινικές ιδιότητες.

Περισσότερες μελέτες χρειάζονται σε ανθρώπους

10

Ρινικές πλύσεις με αλατόνερο, σωστή τεχνική

σημαντική

11

Φαρμακευτική αντιμετώπιση αλλεργικής

ρινίτιδας

Η Ισταμίνη πρώτα ανακαλύφθηκε ότι προκαλεί αλλεργικές αντιδράσεις από τον Henry Dale (1875-1968) το 1910.Το 1932 επιβεβαιώθηκε σαν αιτιολογικός παράγοντας αλλεργικής αντίδρασης.

Η Piperoxan, γνωστή και ως benodaine ή benzodioxane, είναι το πρώτο αντιισταμινικό που ανακαλύφθηκε το 1933 από τον Daniel Bovet [1957 Nobel Prize in Physiology or Medicine] στο Pasteur Institute στην Γαλλία.

H diphenhydramine (Benadryl) ανακαλύφθηκε το 1943 από τον George Rieveschl. Το 1946, έγινε το πρώτο αντιισταμινικό εγκεκριμένο από το FDA.

Ισταμίνη & αντισταμινικά

13

Παλαιότερα και νεότερα αντιισταμινικά

Παλαιότερα ή 1ης γενεάς ή κατασταλτικά

Διφαινυδραμίνη HCL (Benadryl)1943

Βρωμοφαινυραμίνη (Dimetapp) 1948

Προμεθαζίνη (Phenergan, Titanox) 1940’s

Δεξτροχλωροφαινυραμίνη (Polaramine) 1950

Υδροξυζίνη (Atarax)1956

Διμεθινδένη (Fenistil) 1960

Χλωροφαινυραμίνη (Istamex)1969

Νεότερα ή 2ης γενεάς ή μη κατασταλτικά

Σετιριζίνη (Zιρτέk) Λοραταδίνη (Clarityne) Μιζολαστίνη (Mizollen,

Oriens) Εμπαστίνη/

Ακριβαστίνη Φεξοφεναδίνη(Allegra) Δεσλοραταδίνη

(Aerius) Λεβοσετιριζίνη (Xozal) Αζελαστίνη (Afluon)

14Simons FER. N Eng J Med 2004; 351: 2203-17

Πρώτης γενεάς αντιισταμινικά

Δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με placebo, μελέτες

Περιστατικά τοξικότητας έχουν δημοσιευθεί συχνά

Θανατηφόρες δόσεις έχουν αναγνωριστεί σε νήπια & παιδιά

Αυξημένη όρεξη, ξηροστομία, κατακράτηση ούρων

Υπόταση Παράταση QT interval, κοιλιακές αρρυθμίες

Ταυτόχρονη χορήγηση των 2ης γενεάς αντιισταμινικών: terfenadine (1985) or astemizole (1977) [μεταβολίζονται μέσω του ενζύμου P450 CYP3A4] με την ερυθρομυκίνη ή την κετοκοναζόλη ή grapefruit (αναστολείς του ενζύμου P450 CYP3A4) μπορεί να παρατείνει το QT διάστημα και να προκαλέσει θανατηφόρες κοιλιακές αρρυθμίες & torsades de pointes

Terfenadine/astemizoleΘανατηφόρες κοιλιακέςαρρυθμίες

Καταστολή ΚΝΣ (Κόπωση, υπνηλία)

2ης γενεάς αντιισταμινικά 30-50% 1ης γενεάς αντιισταμινικά 1-14% Αντιψυχωσικά 3-46% Aντικαταθλιπτικά 4-

24%Simons E, Middleton Allergy 1998

17

Κατευθυντήριες Οδηγίες ARIA

Ήπια Διαλείπουσ

α

Μέτρια – Σοβαρή

Διαλείπουσα

Ήπια Επίμονη

Μέτρια – Σοβαρή Επίμονη

Ενδορρινικά κορτικοστεροειδήΧρωμόνες τοπικά

Από το στόμα ή τοπικά Η1-αντιισταμινικάΑποσυμφορητικά χορηγούμενα από τη μύτη (<10 ημέρες),

ή από το στόμαΑποφυγή Αλλεργιογόνων

Ανοσοθεραπεία

A

18

Azelastine Ρινικό

αντισταμινικό 2ης γενιάς

Θεραπευτικές ενδείξεις:

Συμπτωματική θεραπεία της εποχιακής αλλεργικής ρινίτιδας

και χρόνιας ολοετούς αλλεργικής ρινίτιδας

19

Δοσολογία• Ενήλικες: 1 Χ 2/ ημέρα (0,14ml = 0.14mg azelastine hydrochloride ανά ρουθούνι = 0,56mg azelastine hydrochloride/ ημέρα)

• Ηλικιωμένοι: δεν έχουν διενεργηθεί ειδικές μελέτες για ηλικιωμένους

• Παιδιά: δεν έχουν διενεργηθεί ειδικές μελέτες για τα παιδιά

• Το φάρμακο δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά κάτω των 6 ετών

• Στην Αμερική FDA ενδείξεις για αλλεργική ρινίτιδα & αγγειοκινητική ρινίτιδα (blocks Sub P, bradykinin) >12 ετών

20

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

• Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη λήψη με οινόπνευμα ή φάρμακα κατασταλτικά του ΚΝΣ

• Η Σιμετιδίνη (tagamet) αναστέλλει τον μεταβολισμό της αζελαστίνης μέσω επίδρασης με το κυτόχρωμα P450.

Ανεπιθύμητες Ενέργειες-ήπιου/μετρίου βαθμού

Αίσθημα πικρής γέυσης• Υπνηλία (Postmarketing surveillance studies similar

2% με PL)• Κεφαλαλγία• Ξηροστομία

21

Φαρμακευτικές Ιδιότητες

• Παράγωγο της φθαλαζινόνης• Αντιαλλεργική ουσία με έντονη και μακρά δράση

• Ιδιαίτερα έντονες Η1 ανταγωνιστικές ιδιότητες (10 φορές πιο δυνατή από την χλωρφαινιραμίνη)

• Η αζελαστίνη μπορεί να αναστέλλει τη σύνθεση και απελευθέρωση χημικών μεσολαβητών, που σχετίζονται με τις αλλεργικές αντιδράσεις (λευκοτριένια, ισταμίνη, σεροτονίνη)

22

Φαρμακοκινητικές Ιδιότητες

• Άμεση απορρόφηση-δράση σε 15’, βιοδιαθεσιμότητα 81%

• Ανεξαρτήτως λήψης τροφής• Χαμηλή σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος – οπότε δεν δημιουργείται ανησυχία για την ταυτόχρονη λήψη άλλων φαρμάκων

• Χρόνος ημίσειας ζωής: 20 ώρες για την azelastine45 ώρες για τον θεραπευτικώς ενεργό μεταβολίτη της, N-Desmethyl azelastine.

Οδό απέκκρισης: κόπρανα

23

Μηχανισμός δράσης azelastine-1

Σταθεροποιητής Μαστοκυττάρων• Αναστέλλει την ενεργοποίηση καλλιεργημένων

μαστοκυττάρων• Αναστέλει την απελευθέρωση μεσολαβητών

μαστοκυττάρων, ΙL-6 & Ισταμίνη

Μείωση επιπέδων IL-4 & CD23• Και οι δύο εμπλέκονται στην παραγωγή ειδικών αντισωμάτων

IgE.• IL-4: παράγεται από τα Τ-λεμφοκύτταρα & μαστοκύτταρα, δρα

ως αυξητικός παράγοντας των Β-λεμφοκυττάρων και επάγει την έκκριση IgE

24

Μηχανισμός δράσης azelastine-2

Μείωση των ICAM-1 & των ηωσινοφίλων

• ICAM-1: μόρια προσκόλλησης που βοηθούν στη διήθηση φλεγμονωδών κυττάρων (ουδετερόφιλα, ηωσινόφιλα), και την μετέπειτα πρόκληση χρόνιας ρινίτιδας (ρινική υπέρ αντιδραστικότητα, ρινική απόφραξη)

• Ηωσινόφιλα: μεσολαβούν για την ιστική βλάβη και την κυτταρική διήθηση

25

Μηχανισμός δράσης azelastine-3

Μείωση απελευθέρωσης ασβεστίου• Μειώνοντας την απελευθέρωση ασβεστίου, μειώνουμε τη δράση του, με αποτέλεσμα τη μείωση της έκκρισης μεσολαβητών, και σαν αποτέλεσμα μπλοκάρισμα της αλλεργικής αντίδρασης

Μείωση λευκοτριενίων & ελεύθερων ριζών

• Λευκοτριένια: κύριοι μεσολαβητές στη φλεγμονώδη διαδικασία και στην υποκείμενη αλλεργική αντίδραση

Συμβάλλουν στην ενεργοποίηση και συλλογή φλεγμονωδών κυττάρων

Σχηματισμό οιδήματος Ελεύθερες Ρίζες Οξυγόνου: ιστική βλάβη

26

AFLUON azelastine

AFLUON azelastine

28

Σύγκριση Αζελαστίνης BID NS με σετιριζίνη 10mg για την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε 46 ασθενείς με ΟΑΡ: 73,3% Azelastine “Καλή ή εξαιρετική TRSS βελτίωση” vs 55,5% Zyrtec, [Italian study 1994].

Αποτελεσματικότητα της Αζελαστίνης να ελέγχει τα TNSS μετά από 2 εβδομάδες χορήγηση σε μη ικανοποιημένους ασθενείς που ελάμβαναν λορατιδίνη για 1 εβδομάδα (428 ασθενείς με ΕΑΠ [Berger, Annals of Allergy 2003].

Θεραπεία πρώτης γραμμής στην αλλεργική ρινίτιδα [Bousquet et al, 2008].

Ευέλικτη δόση; Μόνο όταν χρειάζεται [Ciprandi et al, 1997a]

Γρήγορος χρόνος έναρξης 15’[Horak et al, 2006; Friedlaender et al, 2000; Baumgarten et al,1994]-

29

DBPC μελέτη αζελαστίνης και φλουτικαζόνης μαζί σε συσκευή χορήγησης ρινικού σπρέι (Hampel,Αnn All 2010) 610 ασθενείς με ΑΡ έλαβαν (1) NS, (2) Φλουτικαζόνη (3)αζελαστίνη (4) συνδυασμό για 14 μέρες: Καλύτερα TNSS για τον συνδυασμό λόγω αποτελέσματος συνέργειας

Μετα-ανάλυση της αζελαστίνης NS (11 μελέτες) Lee, Pharmacotherapy 2007;Όχι σημαντικές διαφορές με τους ανταγωνιστές -- αν & έχει καλύτερη αποτελεσματικότητα σαν μονοθεραπεία σε σύγκριση με τα PO αντισταμινικά, η απόφαση χορήγησης εξαρτάται από τις προτιμήσεις του ασθενούς, τη οδό χορήγησης και το κόστος

Τοπική θεραπεία ΑΡ με αζελαστίνη σε 48 παιδιά ηλικίας 2-6 ετών; Αποτελεσματικότητα, ασφάλεια και ανοχή χωρίς παρενέργειες καταστολής ΚΝΣ. (German study 1996)

Σύγκριση ενός INS, LTRA & τοπικού αντισταμινικού στην μείωση των συμπτωμάτων ΑΡ με βάση RSS (All Asth proc 2010). Αζελαστίνη μειώνει την ρινόρροια περισσότερο από τα INS & LTRA.

30

Μακρά διάρκεια δράσης 12 ώρες[Greiff et al, 1997].

Αξιόπιστη Θεραπεία [Liberman et al, 2005; LaForce et al, 2004]. Εποχιακή, ολοετής & αγγειοκινητική ρινίτιδα και σε αποτυχία αντισταμινικών από το στόμα.

Καλή ανεκτικότητα [LaForce et al, 1996; Ratner et al, 1994].

Βελτίωση ποιότητας ζωής [Meltzer & Sacks, 2006]

Per-os AH

XOZALZIRTEKAERIUS

KESTINE

Τοπικά ΑΗ

AFLUON

Τοπικά Κορτι/ειδ

ήNASONE

XPULMIC

ORTAVAMYSNASACO

RT

Χρωμόνες

LOMUDAL

VIVIDRIN

Αντι-λευκοτρι

ενικάSINGULAI

R

Ρινικά Αποσυμφορητικ

άOTRIVINCLINOFA

R