Διαβήτης και γνωστική δυσλειτουργία

Ιωαννίδης Παναγιώτης, Επίκουρος Καθηγητής ΑΠΘ,

Β΄ Πανεπιστημιακή Νευρολογική Κλινική, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ

• Δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων

Αναφορά περιπτώσεως(1)

• Άνδρας 70 ετών με ΣΔ τύπου 2 από 15ετίας με αγωγή

ινσουλίνη παρουσιάζεται στα επείγοντα με μειωμένο

επίπεδο συνείδησης.

• Από το συνοδό αναφέρεται ότι το τελευταίο διάστημα

ξεχνάει και δυσκολεύεται με τις δόσεις της ινσουλίνης.

• MMSE 20/30.

Αναφορά περιπτώσεως(2)

• Γυναίκα 64 ετών, με διαταραχή πρόσφατης μνήμης

από έτους, αλλαγή συμπεριφοράς με οικογενειακό

ιστορικό άνοιας και Σ.Δ.

• MRI με γενικευμένη ατροφία, λευκοεγκεφαλοπάθεια

Υπόλοιπος έλεγχος κ.φ

• MMSE 18/30.

ΑΝΟΙΑ - Ορισμός

• Παρουσία πολλαπλών γνωστικών ελλειμμάτων

– Διαταραχή της μνήμης

– Τουλάχιστον ένα από αφασία, απραξία, αγνωσία ή διαταραχή των εκτελεστικών λειτουργιών

• Τα ελλείμματα προκαλούν έκπτωση στην εργασιακή ή κοινωνική λειτουργικότητα

• Τα ελλείμματα αποτελούν έκπτωση από προηγούμενο υψηλότερο επίπεδο λειτουργικότητας

DIABETES MELLITUS AND THE RISK OF DEMENTIA. THE ROTTERDAM STUDY

A.Ott et al Neurology 1999;53:1937-1943

• Προοπτική μελέτη-6370 άτομα- παρακολούθηση για 2,1

έτη

• 126 με άνοια, 89 με AD

• O διαβήτης διπλασίασε τον κίνδυνο για άνοια και AD

• Οι ασθενείς υπό θεραπεία με ινσουλίνη ήταν σε

μεγαλύτερο κίνδυνο για άνοια

TYPE 2 DIABETES, APOE GENE, AND THE RISK OF

DEMENTIA AND RELATED PATHOLOGIES. THE HONOLULU ASIA AGING STUDY

PEILA et al Diabetes.2002;51:1256-1262

• Διαχρονική μελέτη-παρακολούθηση για πέντε έτη-2574 Αμερικανο-Ιάπωνες

• 216 νεκροτομές και έλεγχος APOE

• Συσχέτιση διαβήτη με AD και αγγειακή άνοια

• Διαβήτης και APOE δρουν αθροιστικά σαν παράγοντες κινδύνου σε AD

• Τα νεκροτομικά ευρήματα είναι σε συμφωνία με τα κλινικά αποτελέσματα

DIABETES MELLITUS AND THE RISK OF DEMENTIA,

ALZHEIMER DISEASE AND VASCULAR COGNITIVE

IMPAIRMENT IN THE CANADIAN STUDY OF HEALTH AND AGING

Macknight et al Dement Geriatr Cogn Disord. 2002;14(2):77-83

• Πενταετής διαχρονική μελέτη

• 5574 άτομα χωρίς γνωστική έκπτωση στην αρχή

• Δεν υπήρξε συσχέτιση μεταξύ διαβήτη και AD , mixed AD και VaD

• Υπήρξε συσχέτιση με αγγειακή γνωστική έκπτωση (αγγειακή άνοια και αγγειακή γνωστική έκπτωση χωρίς άνοια)

HYPERINSULINEMIA AND RISK OF ALZHEIMER DISEASE

LUSCHINGER et al Neurology 2004;63:1187-1192

• Διαχρονική μελέτη-683 άτομα-παρακολούθηση

για 5,4 έτη

• 149 εμφάνισαν άνοια-137 AD

• Ο κίνδυνος για άνοια διπλασιάσθηκε στους

ασθενείς με υπερσουλιναιμία

• Υπήρχε σημαντική έκπτωση στη μνήμη των

ατόμων με υπερσουλιναιμία σε σύγκριση με τις

υπόλοιπες γνωστικές λειτουργίες

DIABETES MELLITUS AND RISK OF DEMENTIA IN THE KUNGSHOLMEN PROJECT

XU et al Neurology 2004;63:1181-1186

• 1301 άτομα άνω των 75 ετών

• Διαχρονική μελέτη

• Δύο φορές εξέταση σε διάστημα έξι ετών

• Ο διαβήτης αυξάνει τον κίνδυνο άνοιας και ιδίως της

αγγειακής

• Δεν υπάρχει συσχέτιση διαβήτη και κινδύνου για AD

όταν απουσιάζει το APOE-e4 και η συστολική

υπέρταση>180 mm Ηg

• Yπάρχει συνέργεια του διαβήτη και της συστολικής

υπέρτασης στον αυξημένο κίνδυνο για άνοια

Διαβήτης τύπου 1 και γνωστική έκπτωση

Η σημασία της άνοιας ALZHEIMER

• 150 άρθρα μέχρι το 1976, 45000 τα τελευταία χρόνια

• 4500000 ασθενείς στις ΗΠΑ. Πρόβλεψη για 15000000 το

2050

• Τέταρτη αιτία θανάτου στις προηγμένες χώρες

• Το οικονομικό κόστος είναι τεράστιο

• Αρνητική επίδραση στους φροντιστές

Προφυλακτικοί παράγοντες

• APOEe2

• Κατανάλωση ψαριών

• Ωμέγα-3 λιπαρά οξέα

• Υψηλό μορφωτικό επίπεδο

• Θεραπεία με αντιφλεγμονώδη

• Ήπια κατανάλωση αλκοόλ

• Βιταμίνες C,E,B6,B12 και φολικό οξύ

Παράγοντες κινδύνου

• Ηλικία

• ΑPOEe4, Τρισωμία 21, Μεταλλάξεις στην PS1 και PS2

• Υπέρταση, διαβήτης, παχυσαρκία, υπερχοληστερολαιμία

• Πιθανοί παράγοντες κινδύνου

• ΚΕΚ, κατάθλιψη, χαμηλή TSH, αυξημένη ομοκυστείνη, ένδεια φολικού, υπερσουλιναιμία, χαμηλό μορφωτικό επίπεδο

ΥΠΟΘΕΣΗ ΑΜΥΛΟΕΙΔΟΥΣ

Αμυλοειδές

Ολιγομερή

Πρωτοινίδια Ινίδια Πλάκες

Οξειδωτική βλάβη

Απόπτωση

Κυτταρικός θάνατος

Νευροινιδικές αλλοιώσεις

Φλεγμονή

Παραγωγή και συσσώρευση αμυλοειδούς

Διαβήτης και N.Alzheimer(1)

• Το Β αμυλοειδές διασπάται από δύο ένζυμα 1)Νεφριλυσίνη 2)IDE

• Το γονίδιο του IDE βρίσκεται σε περιοχή του CR 10q που έχει συνδεθεί με AD ΚΑΙ ΑΒ42

• Η διαγραφή του γονιδίου IDE in vitro προκάλεσε υπερσουλιναιμία, δυσανεξία γλυκόζης και αύξηση ΑΒ στον εγκέφαλο

• Advanced glycation end products 1) Προάγουν το οξειδωτικό stress 2) Την φλεγμονώδη αντίδραση 3) Έχουν βρεθεί στις γεροντικές πλάκες

Διαβήτης και N.Alzheimer(2)

• Η GSK-3B είναι υπεύθυνη για την φωσφορυλίωση της

Tau

• Η ινσουλίνη διεγείρει την PKB που αναστέλλει την GSK-

3B

• Το γονίδιο που κωδικοποιεί το μετατρεπτικό ένζυμο της

αγγειοτενσίνης πιθανός παράγοντας κινδύνου για AD

προάγει την αντίσταση στην ινσουλίνη

ΑΠΟΤΥΧΙΑ ΑΠΟΜΑΚΡΥΝΣΗΣ ΤΟΥ β-ΑΜΥΛΟΕΙΔΟΥΣ/ ΥΠΕΡΠΑΡΑΓΩΓΗ ΑΒ42?

ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗ ΤΩΝ ΟΛΙΓΟΜΕΡΩΝ ΑΒ42 ΣΤΟ ΛΙΜΒΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

ΑΡΝΗΤΙΚΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΩΝ ΑΒ ΟΛΙΓΟΜΕΡΩΝ ΣΤΙΣ ΣΥΝΑΨΕΙΣ

ΣΤΑΔΙΑΚΗ ΕΝΑΠΟΘΕΣΗ ΤΩΝ ΟΛΙΓΟΜΕΡΩΝ ΣΕ ΔΙΑΧΥΤΕΣ ΠΛΑΚΕΣ

ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΜΙΚΡΟΓΛΟΙΑΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΑΣΤΡΟΚΥΤΤΑΡΩΝ/

ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ

ΑΛΛΑΓΗ ΣΤΗΝ ΝΕΥΡΩΝΙΚΗ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΗ/ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΗ ΒΛΑΒΗ

ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΗ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ ΚΙΝΑΣΩΝ/ΦΩΣΦΑΤΑΣΩΝ

ΑΝΩΜΑΛΗ ΥΠΕΡΦΩΣΦΟΡΥΛΙΩΣΗ ΤΗΣ TAU

ΝΕΥΡΟΙΝΙΔΙΚΕΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ

ΔΙΑΧΥΤΗ ΣΥΝΑΠΤΙΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ,ΝΕΥΡΩΝΙΚΕΣ ΑΠΩΛΕΙΕΣ ΚΑΙ

ΕΛΛΕΙΜΜΑ ΣΤΟΥΣ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ

ΑΝΟΙΑ

Αναστολείς β

και γ σεκρετάσης

Αντιφλεγμονώδη

Αναστολείς

των κινασών

Αναστολείς της Τ

Αντι-Αβ ανοσοποίηση

Συμπεράσματα(1)

• Ο διαβήτης είναι παράγοντας κινδύνου για

γνωστική έκπτωση και άνοια.

• Διαβήτης και APOE δρουν αθροιστικά ως

παράγοντες κινδύνου.

• Η έγκαιρη θεραπεία του διαβήτη είναι

προφυλακτική για άνοια?

Συμπεράσματα(2)

• Υπάρχει κοινός παθοφυσιολογικός δρόμος που είναι πλέον στόχος νέας θεραπευτικής προσέγγισης.

• Ο ΣΔ τύπου 1 σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης άνοιας.