МОЛЕКУЛЯРНА ФІЗІОЛОГІЯ ПЕЧІНКИ

ФУНКЦІЇ ПЕЧІНКИ

ДЕТОКСИКАЦІЯ

ОБМІН БІЛКІВ, ЖИРІВ,

ВУГЛЕВОДІВ, ПІГМЕНТІВ ТА ІН.

ТРАВЛЕННЯ

КСЕНОБІОТИКИ (від грец. ξενος - чужинець, βίος - життя

МОЛЕКУЛЯРНІ КСЕНОСЕНСОРИ

ЦИТОХРОМИ – клітинні пігменти, гем-вмісні ферменти

RH + O2 + NADPH + H+ → ROH + H2O + NADP+

Цитохром a (605 nm), b (~565 nm), c (550 nm)

та цитохром P450 (450 nm) оксидази

Окиснення ліпідів, стероїдів, ксенобіотиків та ін.

Найчастіше цитохром P450 (450 nm) оксидази

каталізують монооксигеназну реакцію:

Гладкий та шорсткий ендоплазматичний ретикулум

Принцип біохімічної модифікації ксенобіотиків

РЕЦЕПТОРИ КСЕНОБІОТИКІВ – ПРЕГНАНОВИЙ X РЕЦЕПТОР (PXR) та

КОНСТИТУТИВНИЙ АНДРОСТАНОВИЙ РЕЦЕПТОР (CAR)

РЕЦЕПТОРИ КСЕНОБІОТИКІВ - PREGNANE X RECEPTOR (PXR) AND CONSTITUTIVE

ANDROSTANE RECEPTOR (CAR)

Загальний принцип роботи ядерних рецепторів

Загальний принцип роботи ядерних рецепторів

ІМПОРТИНОВИЙ ЦИКЛ

РЕЦЕПТОРИ КСЕНОБІОТИКІВ - PREGNANE X RECEPTOR (PXR) AND CONSTITUTIVE

ANDROSTANE RECEPTOR (CAR)

Multidrug Resistance Protein (MDR)

Принцип роботи АВС-транспортерів

Multidrug Resistance Protein (MDR)

Значення АВС-транспортерів (ATP-binding cassette transporter) в секреції

компонентів жовчі

АВСB 11 - транспорт жовчних кислот (67%)

АВСB 4 - транспорт фосфатидилхоліну (лецитину) (22%)

АВСG 5 / АВСG 8 - транспорт холестерину (4%)

СИНТЕЗ ЖОВЧНИХ КИСЛОТСИНТЕЗ ЖОВЧНИХ КИСЛОТ

Фактор росту фібробластів (FGF) та метаболізм жовчних кислот

РЕЦЕПТОР ЖОВЧНИХ КИСЛОТ (farnesoid X receptor)

РЕЦЕПТОР ЖОВЧНИХ КИСЛОТ (farnesoid X receptor)

"Albumin is doubtless one of the most important of the animal proximate principles"

H. Ancell (Course of lectures on the physiology and

pathology of the blood and other animal fluids. Lancet 1839–1840)

Історія вивчення регуляції експресії гена альбуміна

• Oratz, M. 1970. Oncotic pressure and albumin synthesis. In Plasma Protein Metabolism, ed. M. A. Rothschild, T. Waldmann, 223-38. New York: Academic. 560 pp.

• Pietrangelo A, Panduro A, Chowdhury JR, Shafritz DA. Albumin gene expression is down-regulated by albumin or macromolecule infusion in the rat // J Clin Invest. 1992 Jun;89(6):1755-60.

• Pietrangelo A, Shafritz DA. Homeostatic regulation of hepatocyte nuclear transcription factor 1 expression in cultured hepatoma cells // Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 Jan 4;91(1):182-6.

• Oka T, Komori N, Kuwahata M, Okada M, Natori Y. Vitamin B6 modulates expression of albumin gene by inactivating tissue-specific DNA-binding protein in rat liver // Biochem J. 1995 Jul 1;309 ( Pt 1):243-8.

• Kang J, Holland M, Jones H, Kaysen GA. Coordinate augmentation in expression of genes encoding transcription factors and liver secretory proteins in hypo-oncotic states // Kidney Int. 1999 Aug;56(2):452-60.

ЯДЕРНІ ФАКТОРИ ГЕПАТОЦИТІВ (Hepatocyte Nuclear Factors, HNFs) – група

різних за філогенезом транскрипційних факторів, що регулюють експресію більшості генів у

гепатоцитах HNF1 contain a POU-homeodomain and bind to DNA as homodimers

HNF3 contain a winged helix DNA-binding domain and bind to DNA as monomers

HNF4 are nuclear receptors and bind to DNA either as homodimers or RXR heterodimers

HNF6 contain a cut-homeodomain (ONECUT) bind to DNA as monomers

Об`єм- або механо- чутливі йонні канали, можливо, забезпечують утворення транскрипціних факторів у

відповідь на зниження онкотичного тиску та збільшення об`єму гепатоцитів

Регуляція експресії генів, що кодують ланцюги фібриногену

Регуляція експресії генів, що кодують ланцюги фібриногену

РЕЦЕПТОРИ ЖИРНИХ КИСЛОТРЕЦЕПТОРИ ЖИРНИХ КИСЛОТ

1. Мембранні рецептори, з’єднані з G-білком:• Рецептори простагландинів (EP1, EP2, EP3 та ін.)• Рецептори лейкотриєнів (BTL1, BTL2 та ін.)

2. Ядерні рецептори:• Рецептори, що активують проліферацію

пероксисом (PPAR)• Рецептори вільних жирових кислот (FFAR)• Ванілоїдні рецептори (TRPV)• Канабіодні рецептори

Рецептори, що активують Рецептори, що активують проліферацію пероксисом (проліферацію пероксисом (PPPPААRR))

Рецептори, що активують Рецептори, що активують проліферацію пероксисом (проліферацію пероксисом (PPPPААRR))

PPARα PPARβ/δ PPARγ

Роль в організмі

Центральний регулятор метаболізму

жирних кислот

Проліферація, репарація, диференціація багатьох клітин

Ключовий регулятор адипогенезу, депонування жирів та чутливості до інсуліну.

Гени-мішені регулюють

β-окиснення жирних кислот, запальну відповідь

Поділ та диференціацію клітин

Адипогенез, чутливість до інсуліну, запальну відповідь

Ендогенні ліганди

Жирні кислоти (насичені та ненасичені) простагландини

Жирні кислоти Жирні кислоти (переважно ненасичені), простагландини

Білок, що регулює обмін стеролів (Білок, що регулює обмін стеролів (SREBPSREBP,, sterol regulatory element binding protein)sterol regulatory element binding protein)

Жовчнокам`яна хвороба

В жовчних міхурах українців знаходиться біля 5 тон5 тон жовчних каменів

>90% каменів жовчного міхура - холестеринові

>90% каменів жовчного міхура - холестеринові

Надмірне споживання холестерину та нестача харчових волокон в їжі – основні екзогенні фактори-

ризику жовчнокам`яної хвороби

«...во всех дверях стоит бес -демон Алкоголь!»

СТЕАТОЗ ПЕЧІНКИ – накопичення жиру в цитоплазмі гепатоцитів – типовий

наслідок ушкодження печінки різноманітними факторами

МЕХАНІЗМИ ГЕПАТОТОКСИЧНОЇ ДІЇ ЕТАНОЛУ

1. Активація протеїну, що зв`язується із стерол-чутливими елементами геному (SREBP) із наступною гіперекспресією генів, що відповідають за

синтез ліпідів

Селективний ріст нейронів та цілеспрямування аксонів,

ремоделювання лімбічної системи

ЕТАНОЛ-ЧУТЛИВІ ГЕНИCRTAM

(cytotoxic and regulatory T-cell

molecule)

Специфічний репрессор транскрипції,фактор транскрипції специфічний для

сперматогоній,регуляція гаметогенезу,

диференціація гемопоетичних прогеніторів

ZBTB16(zinc finger and BTB

domain containing 16)

Компановка мієліну

MOBP(myelin-associated oligodendrocytic

basic protein)

miR-9 Заглушення експресії десятків генів

МЕХАНІЗМИ УТВОРЕННЯ ТА ДІЇ мікро-РНКМЕХАНІЗМИ УТВОРЕННЯ ТА ДІЇ мікро-РНК

Dopamine receptor(порушення емоціонального стану,

депресія)

miR-9 ЗДАТНА ЗАГЛУШУВАТИ НАСТУПНІ ГЕНИ:

Hepatocyte nuclear factor 3, 6(порушення транскрипції генів)

Low-density lipoprotein receptor,Apolipoprotein B-100

(порушення ліпідного обміну)

Eukaryotic translation initiation factor 2A

(порушення трансляції білків)

Glutathione S-transferase(зміншення

антиоксидантного захисту)

Troponin T (алкогольна

кардіоміопатія)

Alcohol dehydrogenase(зменшення толерантності до

етанолу)

miR-9 ЗДАТНА ЗАГЛУШУВАТИ НАСТУПНІ ГЕНИ: