VLIV BETA – MIMETIK NA MYOKARD V ČASNÝCH FÁZÍCH ONTOGENETICKÉHO VÝVOJE
description
Transcript of VLIV BETA – MIMETIK NA MYOKARD V ČASNÝCH FÁZÍCH ONTOGENETICKÉHO VÝVOJE
VLIV BETA – MIMETIK NA MYOKARDV ČASNÝCH FÁZÍCH ONTOGENETICKÉHO
VÝVOJE
Centrum výzkumu chorob srdce a cév,
Fyziologický ústav AV ČR, Praha
B. Ošťádal
TOKOLÝZAhistorie
1961 - beta-mimetika
1964 - pojem „tokolýza“
1965 - MgSO4
1967 - etanol
1970 - fenoterol
1977 - nifedipin
1978 - indometacin
1980 - atosiban
β2 SYMPATOMIMETIKAmechanismus účinku
agonista
G protein
adenylát cykláza
cAMP
intracel. Ca++MLCK
žádné z používaných β-mimetik
není selektivní; je proto třeba
počítat s vedlejšími β1 i β2 účinky
VLIV β-SYMPATOMIMETIK NASRDEČNÍ SVAL
fetální versus dospělý
exprese β adrenergních receptorů
podíl β2 receptorů
desensitizace
Auman a spol. 2001
KARDIOTOXICITA β-SYMPATOMIMETIKdospělé srdce
studenokrevní
ryby (lín) 99 3obojživelníci (žába) 43 0plazi (želva) 32 30
Ošťádal a spol. 1994
teplokrevní
ptáci (holub) 12 100savci (potkan) 30 100
n nekróza (%)
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝSRDEČNÍ SVAL
kuře
Ošťádal a spol. 1976
malf. poruchy vývoje koronárních cév
kardiomegalie
edém těla
dny inkubace
VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝSRDEČNÍ SVALzárodek kuřete
Ošťádal a spol. 1977
VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝSRDEČNÍ SVALzárodek kuřete
Ošťádal a spol. 1977
VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝSRDEČNÍ SVAL
citlivost – zárodek kuřete
Ošťádal a spol. 1993
0 3 16 21
positivně chronotropní efekt positivně inotropní efekt stimulace adenylátcyklázy vzestup cAMP kardiotoxicita
vysoká nízká
embryonální dny
-10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Ošťádal a spol. 1993
mikro
makro
kardiomegalie
85Sr
po
rod
VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝSRDEČNÍ SVAL
kardiotoxicita - potkan
věk - dny
β2 - SYMPATOMIMETIKAkrátká doba působení
desensitizace
densita receptorů(internalizace)
odpojení receptoru
od G - proteinu
β2 - SYMPATOMIMETIKAvliv na plod
positivní negativní
změny metabolismu
glukózy tachykardie poškození myokardu pozdní behaviorální
změny
Rhodes a spol. 2003
zlepšení plicní funkce
syntézy a uvolňování
surfaktantu zlepšení perinatální adaptace
POŠKOZENÍ SRDEČNÍHO SVALUTERBUTALINEM
toxické působení
přímé(nekrosa)
zvýšení citlivosti(hypoxie)
Rhodes a spol. 2003
plicní edém
arytmie
frekvence
periferní resistence
ischemie
kardiomyopatie
VLIV β – SYMPATOMIMETIK NA MATKU
Russo a spol. 1996
VLIV β – SYMPATOMIMETIK NA SRDCE MATKYterbutalin – chronické podávání – králík
(Langendorff)
Russo a spol. 1996
LVEDP (mmHg)0 5 100
50
100
150
kontroly terbutalin
LVP
(m
mH
g)
* **
Motto:
množství dospělých, vystavených v
prenatálním období tokolýze, stále stoupá.
Tato skupina se blíží věku, ve kterém se
zvyšuje riziko závažných
kardiovaskulárních onemocnění.
POZDNÍ DŮSLEDKY ČASNÉHO POSTIŽENÍ(ČASNÝCH ADAPTACÍ)
postižení
perinatálníkritická perioda
dospělost
POZDNÍ DŮSLEDKY PRENATÁLNÍ HYPOXIE velikost infarktu - dospělý potkan
Li a spol. 2003
Kontroly Hypoxie0
2
4
6
8
.
velik
ost
infa
rktu
(% h
mo
tnos
ti L
K)
ideální tokolytikum dosud neexistuje
žádné z použitých beta-mimetik není
selektivní
negativní působení katecholaminů se může
projevit u plodu i u matky
nelze vyloučit pozdní důsledky časného
poškození srdečního svalu
ZÁVĚRY
VLIV β-SYMPATOMIMETIK NANEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL
akumulace 85SR
Ošťádalová a spol. 1994
věk (dny)
% k
ontr
ol
7 10 130
100
200
300
10 40 70 100 130
*
**
kuřecí zárodek potkan
VLIV ANTAGONISTŮ VÁPNÍKUNA SRDEČNÍ SVAL
verapamil - potkan
Škovránek a spol. 1986
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 500
25
50
75
100
amp
litu
da
kon
trak
ce (
%)
věk - dny
90
15, 30
3
čas (min)
VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝSRDEČNÍ SVAL
cAMP - kuře
Ošťádal a spol. 1979
μm
ol c
AM
P .
mg
-1 p
rote
inu
-3 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 300
20
40
60
80
100
120
140
7. den 15. den
min
VLIV ANTAGONISTŮ VÁPNÍKU NANEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL
IC50 – verapamil - potkan
Kolář a spol. 1990
15 30 45 600.0
2.5
5.0
7.5
10.0
stáří (dny)
mol
. l-1
. 1
0-8
VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝSRDEČNÍ SVAL
blokáda - kuře
Ošťádal a spol. 1987
μm
ol c
AM
P .
mg
-1 p
rote
inu
kontroly -mimetikum0
20
40
60
bez propranolol verapamil
*
TOKOLÝZAindikace
AKUTNÍ
zklidnění děložní aktivity na 24 - 48 hod - nástup účinku glukokortikoidů či antibiotik - pokles rizika intraventrikulárního krvácení - umožnění transportu „in utero“ akutní hypoxie plodu relaxace dělohy při císařském řezu preventivně po abdominálních operacích
DLOUHODOBÉ
podávání nevede k prodloužení těhotenství
VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝSRDEČNÍ SVALzárodek kuřete
Ošťádal a spol. 1977
Hladký sval děložní se nechová stejně jako
hladký sval cévní nebo gastrointestinální
Relaxační působení NO v děloze není
zprostředkováno stimulací cGMP
Buxton, 2004
HLADKÝ SVAL DĚLOŽNÍ
β – SYMPATOMIMETIKAnežádoucí účinky a komplikace
PLODMATKA
bolesti hlavynespavosthypoglykemieretence tekutintransaminázatachykardieplicní edémhypotenzeischemické změny
tachykardiearytmiehypoglykemiehyperinzulinémie
NOVOROZENEC
hypoglykemietachykardiekontraktilitahypotenzeneuropsychické změny
TOKOLÝZAkontraindikace
MATKA
hypertenze eklampsie krvácení srdeční choroba pokročilý vaginální
nález na děložním hrdle alergie
PLOD
> 37 týden hmotnost > 2500 g ohrožení plodu „in utero“ abusus návykových látek
u matky
TOKOLYTIKA
β2 sympatomimetika: ritodrin, terbutalin, salbutamol,
fenoterol, hexoprenalin magnesium sulfát antagonisté prostaglandinů: indometacin blokátory kalciových kanálů: nifedipin antagonisté oxytocinu: atosiban gestageny: progesteron nitroglycerin inhibitory fotodiesterázy: aminofylin etanol
TOKOLYTIKA
léčivé přípravky, které zastavují nebo snižují
děložní činnost opodstatněné použití mezi 24. – 32. týdnem
gestace
IDEÁLNÍ TOKOLYTIKUM DOSUD NEEXISTUJE
NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY β-MIMETIK
β2 β1
hypotenzesnížení diurézyhypokalemieplicní edém
tachykardiepalpitacearytmienekrosa myokardu
VLIV ČASNÉHO ZÁSAHU NA VÝVOJJEDINCE
E.BABÁK (1905)
V.LAUFBERGER (1913)
L.DRASTICH (1924)
dieta významně ovlivňuje délkuzažívací trubice u pulců
krmení štítnou žlázou vyvolámetamorfózu axolotlů
změny parciálního tlaku kyslíkumění povrch respiračního traktumloka