Antibiotika Beta Laktam.docx

Antibiotik Golongan Beta Lactam

PENDAHULUAN

Antibiotik golongan β-lactam merupakan obat anti mikrobial yang sangatlah berguna

dan sangat sering diresepkan yang memiliki persamaan struktur dan mekanisme kerja, yaitu

menghambat sintesis peptidoglycan pada dinding bakteri. Merupakan grup Antibiotik yang

terdiri beberapa sub grup yaitu Penicillin yang sangat aktif terutama terhadap kokus gram

positif, penghambat β-Lactamase (β-Lactamase inhibitor) seperti asam clavulanat yang

digunakan untuk meningkatkan kemampuan penicillin dalam melawan organisme penghasil

β-Lactamase, Cephalosporins yang terbagi atas beberapa generasi, Carbapenem yang

memiliki spektrum antimikrobial yang terluas dan Monobactam yang aktif terhadap kuman

Gram negatif.

Resistensi bakteri terhadap obat-obat antibiotik golongan β-Lactam terus meningkat

secara memprihatinkan. Mekanisme resistensi itu tak hanya melalui produksi enzim β-

Lactamase yang dapat merusak antibiotik golongan β-Lactam, tetapi juga melalui perubahan

pada Penicillin-binding protein (PBP) dan pengurangan masuknya ataupun peningkatan

keluarnya dengan mekanisme efflux.

Semua hal tersebut di atas akan coba diuraikan secara singkat dalam uraian tentang

antibiotik golongan β-Lactam berikut di bawah ini.

I. PENICILLIN

Penicillin merupakan salah satu grup obat antibiotika terpenting. Walaupun telah banyak

antibiotika lain yang ditemukan setelah penemuan Penicillin oleh Alexander Flemming pada

tahun 1928 dan penggunaannya untuk pertama kali oleh Florey, Chain dan Abraham untuk

menolong pasien dengan infeksi staphylococcal dan streptococcal pada tahun 1941, namun

antibiotik golongan β-Lactam tetap sering digunakan sebagai pilihan pertama untuk

mengatasi berbagai infeksi bakteri.

I.1 Struktur Kimia

Struktur dasar penicillin adalah suatu inti yang terdiri dari cincin thiazolidine, cincin β-

Lactam dan sebuah rantai sisi (side chain). Inti dari struktur cincin, khususnya cincin β-

Lactam sangat esensial dalam aktifitas anti bakterial. Sedangkan rantai sisi menentukan

spektrum antibakterial dan aspek farmakologi dari beberapa obat golongan Penicillin.

*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed

I.2 Mekanisme Kerja

Penicillin seperti obat β-lactam lainnya, bekerja dengan cara menghambat sintesis

peptidoglycan pada dinding sel bakteri, khususnya pada proses transpeptidasi yang berguna

untuk menstabilkan ikatan pada Peptidoglycan.

Peptidoglycan merupakan komponen utama pada dinding bakteri, di mana pada bakteri Gram

positif terdiri dari 50 – 100 lapisan molekul peptidoglycan sedangkan Gram negatif hanya

mengandung satu atau dua lapisan molekul peptidoglycan. Walaupun hanya terdiri dari 1 – 2

lapisan molekul, tetapi pada bakteri Gram negatif terdapat membran luar yang terdiri dari

lapisan lipopolisakarida yang tak ada pada bakteri Gram positif.

Peptidoglycan merupakan lapisan yang terdiri dari untaian rantai peptida N-

acetylglucosamine (NAG) and N-acetylmuramic (NAM) yang tersusun secara bergantian dan

dihubungkan dengan peptida yang lebih kecil sehingga terbentuk suatu anyaman yang kuat

berkat rangkaian proses yang diperantarai oleh berbagai enzym (trans-, carboxy-, dan

edopeptidase) yang secara keseluruhan juga dinamakan Penicillin Binding Proteins (PBP)

karena protein-protein tersebut juga merupakan tempat melekatnya Penicillin.


I.3 Mekanisme Resistensi

Mekanisme resistensi bakteri terahadap Penicillin dan juga obat antibiotik golongan β-

Lactam ada empat yaitu:

1. Destruksi/penghancuran antibiotik oleh enzim β-Lactamase.

2. Kegagalan antibiotik untuk menembus membran luar bakteri Gram negatif untuk

mencapai PBPs

3. Efflux obat melintasi membran bagian luar dari bakteri Gram negatif.

4. Afinitas yang rendah antara antibiotika dan PBPs sasaran.

Destruksi antibiotik golongan β-Lactam oleh enzim β-Lactamase merupakan mekanisme

resistensi yang paling umum dijumpai, dan pada bakteri Gram negatif, khususnya

Pseudomonas aeruginosa sering bersama dengan mekanisme efflux.

Enzim β-lactamase itu sendiri dapat dibedakan menjadi:

- berdasarkan Ambler Molecular Class

Membagi berdasarkan urutan nucleotida/asam amino, terbagi menjadi 4 kelas yaitu A,

B, C, dan D

- berdasarkan Bush-Jacoby-Medeiros Functional Class

Membagi menjadi group 1, 2 (a, b, be, br, c, d, e, dan f), 3 dan 4

Tabel Klasifikasi Enzim β-Lactamase Berdasarkan Ambler Molecular Class


Tabel Klasifikasi Enzim β-Lactamase berdasarkan Functional Class

*Dari: Cohen J, Powderly WG, Opal SM. Infectious Disease 3rd ed

Tabel Klasifikasi Beta Lactamase Berdasarkan Functional Class*

(lanjutan)

* Cohen J, Powderly WG, Opal SM. Infectious Disease 3rd ed

I.4 Klasifikasi dan Penggolongan

Dari berbagai referensi yang ada, maka terdapat bermacam-macam klasifikasi dan

penggolongan Penicillin. Bila berdasarkan aktivitas antibakterialnya maka dapat digolongkan

menjadi 5 kelas dengan beberapa tumpang tindih dalam pembagiannya, yaitu:

1) Natural penicillins: penicillin G dan Penicillin

2) Penicillinase resistant penicillins: methicillin, dan isoxazolyl penicillins

3) Aminopenicillins: ampicillin dan amoxicillin

4) Carboxypenicillins: carbenicillin dan ticarcillin

5) Acyl ureidopenicillins: azlocillin, mezlocillin, dan piperacillin

Ada pula yang membagi Penicillin menjadi 6 grup berdasarkan penyerapan dan aktifitasnya,

yaitu menjadi:

- Grup 1 : Benzylpenicillin dan bentuk parenteral dengan masa kerja panjang

- Grup 2 : Penicillin yang dapat diserap secara oral, misalnya: Penicillin V

- Grup 3 : Penicillin antistaphylococcal, misalnya: meticillin, flucoxacillin

- Grup 4: Extended spectrum Penicillin, misalnya: amoxicillin

- Grup 5: Antipseudomonal penicillin, misalnya: ticarcillin, piperacillin

- Grup 6 : Penicillin anti β-lactamase

I.5 Farmakokinetik

Setelah pemberian secara oral maka tingkat absorpsi penicillin berbeda-beda, tergantung

stabilitas mereka dalam asam dan ikatan protein. Absorpsi Nafcillin dalam saluran

pencernaan sangatlah buruk sehingga tidak memungkinkan untuk diberikan secara oral.

Dicloxacillin, ampicillin, dan amoxicillin stabil pada suasana asam dan memiliki penyerapan

yang relatif baik dengan konsentrasi dalam serum mencapai 4 – 8 mcg/ml setelah pemberian

dosis oral 500 mg. Absorpsi sebagian besar penicillin yang diberikan secara oral dipengaruhi

oleh makanan sehingga sebaiknya diberikan 1 – 2 jam setelah makan.

Absorpsi obat penicillin yang diberikan secara parenteral berlangsung secara cepat dan utuh.

Pemberian secara intravena lebih disukai daripada pemberian secara intramuscular karena

sifat iritasi dan nyeri lokal yang timbul setelah pemberian intramuskular dalam dosis besar.

Konsentrasi dalam serum 30 menit setelah pemberian 1 gram penicillin (setara dengan 1,6

juta unit penicillin G) adalah 20 – 50 mcg/ml. Penicillin yang memiliki ikatan protein plasma

yang kuat cenderung memiliki kadar obat bebas yang lebih rendah di dalam plasma, misalnya

Penicillin G dan Ampicillin. Ikatan dengan protein sangat bermakna secara klinis terutama

jika mencapai 95% atau lebih.

Benzathine dan Procaine Penicillin diformulasikan untuk absorpsi yang lambat, sehingga

menyebabkan pemanjangan waktu konsentrasi di dalam darah dan jaringan. Sebuah suntikan

tunggal benzathine penicillin dalam dosis 1,2 juta unit secara intramuscular akan dapat

mempertahankan kadar dalam serum di atas 0,02 mcg/ml selama 10 hari, yang cukup untuk

mengobati infeksi oleh streptokokus β hemolitikus. Setelah 3 minggu maka kadar dalam

serum masih melebihi 0,003 mcg/ml, yang dapat mencegah infeksi oleh streptokokus β

hemolitikus. Konsentrasi Penicillin dalam jaringan kurang lebih setara dengan konsentrasinya

di dalam serum. Penicillin juga diekskresikan melalui sputum dan air susu ibu sebanyak 3 –

15% dari kadarnya dalam serum. Penetrasi ke dalam jaringan mata, prostat, dan susunan saraf

pusat tidaklah baik, namun akan meningkat pada saat terjadi rekasi inflamasi seperti pada

meningitis bakteri.

Ekskresi Penicillin terutama melalui ginjal, hanya sebagian kecil melalui cara lain. 10% dari

ekskresi melalui ginjal adalah melalui filtrasi glomerulus, sedangkan 90% melalui sekresi

tubulus. Hal ini menyebabkan perlunya dilakukan penyesuaian dosis pada pasien yang

mengalami gangguan fungsi ginjal, terutama yang memiliki creatinine clearance ≤ 10ml/min.

Nafcillin terutama diekskresikan melalui saluran empedu. Oxacillin, dicloxacillin, dan

cloxacillin dieliminasi melalui ginjal dan empedu, sehingga tidak perlu ada penyesuaian dosis

untuk obat-obat tersebut pada kasus dengan gangguan fungsi ginjal. Pada bayi yang baru

lahir, proses ekskresi penicillin belumlah berjalan dengan baik, sehingga perlu dilakukan

penyesuaian dosis berdasarkan berat badan. Penyesuaian dosis untuk pasien yang mengalami

penurunan fungsi ginjal dapat dilihat pada tabel berikut di bawah.


I.6 Efek Samping

Penicillin adalah obat yang relatif aman. Efek samping yang paling berbahaya adalah reaksi

hipersensitifitas (reaksi alergi). Semua penicillin memiliki “cross sensitizing” dan “cross

reacting”. Reaksi alergi yang terjadi dapat berupa syok anafilaktik, uticaria, serum sickness,

angioedema, pruritus, dsb. Riwayat alergi penicillin sebelumnya tidaklah dapat dipercaya

sepenuhnya. Dari sekitar 5 – 8 % yang mengklaim memiliki riwayat reaksi alergi terhadap

penicillin, ternyata hanya sebagian kecil yang benar-benar mengalaminya ketika diberikan

Penicillin. Sebaliknya sekitar 1% dari mereka yang pernah menerima Penicillin dan tak

menunjukan reaksi hipersensitifitas, ternyata justru mengalami reaksi alergi pada pemberian

Penicillin yang berikutnya. Sebagian besar pasien yang alergi terhadap Penicillin dapat

diobati dengan menggunakan obat lainnya. Tetapi pada keadaan tertentu dan jika memang

sangat diperlukan (misalnya pada enterococcal endocarditis atau neurosyphilis pada pasien

yang memang alergi dengan Penicillin), desensitisasi dapat dilakukan dengan cara secara

bertahap meningkatkan dosis Penicillin.

Pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal, pmeberian penicillin dosis tinggi akan dapat

menyebabkan kejang. Nafcillin dapat menyebabkan neutropenia, Oxacillin dapat

menyebabkan hepatitis dan methicillin dapat menyebabkann nephritis interstitial (sehingga

tidak dipergunakan lagi). Pemberian penicillin secara oral dalam dosis tinggi dapat

menyebabkan gangguan saluran pencernaan, terutama mual, muntah dan diare. Ampicillin

dihubungkan dengan kejadian pseudomembran colitis.

I.7 Penggunaan Klinis

Antibiotik golongan β-Lactam dapat digunakan untuk berbagai macam penyakit infeksi.

Obat-obat golongan ini terdistribusi secara luas dan secara rutin sering digunakan untuk

penatalaksanaan sinusitis, otitis, pharyngitis, epiglottitis, infeksi gigi, bronchitis, pneumonia,

meningitis, infeksi saluran kemih, peritonitis, infeksi bilier dan saluran pencernaan, infeksi

kulit dan jaringan lunak, osteomyelitis, septic arthritis dan infeksi pada pemasangan alat

prosthetic, termasuk pula pada pemasangan i.v line. Penicillin G merupakan pilihan utama

untuk penatalaksanaan infeksi oleh Streptococcus pyogenes, penicillin susceptible strain dari

Streptococcus pneumoniae dan enterococci. Penicillin G yang diberikan secara intravena

tetap merupakan terapi pilihan pada pneumococcal dan meningococcal meningitis,

streptococcal dan enterococcal endocarditis. Tak ada penicillin yang lebih baru ataupun

antibiotik dari kelas lainnya yang terbukti lebih efektif. Streptococcus Pneumoniae yang

masih susceptible gterhadap Penicillin dihambat pada konsentrasi kurang dari 0,1μg

Penicillin. Penicillin lainnnya juga sangat aktif namun minimal inhibitory concentration

(MIC) yang dimilikinya melebihi Penicillin G. Penicillin, ampicillin dan amoxicillin

merupakan senyawa yang paling aktif, dengan MIC yang jarang melebih 4μg/mL, jika

dibandingkan dengan MIC sebesar 128 μg/mL dari ticarcillin untuk strain resisten penicillin.

Untuk infeksi pneumococcal yang berat yang disebabkan oleh strain Penicillin resisten

dengan MIC > 1 μg/mL, terutama pada pasien yang immunicompromised, vancomycin

maupun obat-obat antibiotik dari golongan non β-Lactam menjadi pilihan dibandingkan

penicillin maupun β-Lactam lainnya.

Penicillin dapat digunakan untuk mengatasi pneumococcal meningitis hanya jika isolat

tersebut merupakan penicillin susceptible. Pada umumnya semua Neisseria meningitidis

susceptible terhadap penicillin sedangkan Neisseria gonorrhoae seringkali resisten terhadap

Penicillin sehingga tidak lagi direkomendasikan untuk penatalaksanaan Gonorrhea.

Penicillin G merupakan obat pilihan utama (drug of choice) untuk semua stadium penyakit

Syphilis. Infeksi pada masa nifas terjadi karena streptococci anaerob ataupun grup B

streptococci (Streptococcus agalactiae), mapun infeksi genital oleh Clostridial juga

menggunakan Penicillin G.

Penggunaan Penicillin dan obat-obat golongan β-Lactam lainnya beserta spektrum, dan cara

pemberiannya serta dosisnya ada dalam tabel berikut.

* Cohen J, Powderly WG, Opal SM. Infectious Disease 3rd ed. Elsevier Mosby, 2010

* Cohen J, Powderly WG, Opal SM. Infectious Disease 3rd ed.

II. BETA LACTAMASE INHIBITOR (PENGHAMBAT BETA LACTAMASE)

β-Lactamase inhibitor adalah derivat dari asam clavulanat (Clavulanic Acid) dan derivat dari

penicillanic acid sulfone dan biasa disebut pula “β-Lactam compounds”. Memiliki aktivitas

antibakteri yang lemah tetapi merupakan inhibitor yang potent bagi Amber class A β-

Lactamase dan dapat melindungi hydrolyzable penicillin dari inaktivasi oleh enzim tersebut.

Ada 3 β-Lactam inhibitor yang dimanfaatkan secara klinis yaitu clavulanic acid, sulbactam

dan tazobactam. Ketiganya memiliki perbedaan dalam aspek farmakologi, stabilitas, potency,

dan aktifitas. Tetapi perbedaan tersebut hanyalah memiliki makna klinis yang sangat kecil.

Setiap inhibitor tersebut hanya tersedia dalam bentuk fixedcombination antara β-Lactamase

inhibitor dengan Penicillin yang spesifik. Spektrum antibakterial dari kombinasi tersebut

tergantung pada Penicillin yang membentuk kombinasi dengan β-lactamase inhibitor tersebut.

β-lactamase inhibitor memperluas spektrum antibiotik yang telah ada karena inaktivasi obat

oleh enzim β-lactamase tak terjadi.

β-lactamase inhibitor hanya efektif terhadap Amber class A β-lactamases (i.e, Penicillinase),

yang sering kali merupakan “plasmid encoded”. Sedangkan Ambler Class B, C dan D β-

lactamase tidaklah dipengaruhi oleh β-lactamase inhibitor.

Class A enzim β-lactamase dihasilkan oleh Staph. Aureus, H. Influenza, Moraxella

catarrhalis Bacteroides spp dan Enterobacteriaceae. β-lactamase inhibitor juga menghambat

ESBL (Extended Spectrum β-Lactamase) yang merupakan mutant dari class A β-lactamase,

walaupun peranan kombinasi dengan inhibitor untuk penatalaksanaan infeksi oleh organisme

yang tergolong ESBL belum ada.

II.1 Clavulanate


β-Lactamase inhibitor clavulanate pertama kali ditemukan dalam kultur Streptomyces

clavugerus. Clavulanate dikombinasikan dengan amoxicillin yang tersedia dalam bentuk

sediaan oral maupun parenteral. Sedangkan dalam bentuk kombinasi dengan ticarcillin hanya

tersedia dalam bentuk sediaan parenteral.

Farmakologi

Clavulanate diabsorbsi cukup dari saluran pencernaan. Kadar puncak dalam serum 4μg/mL

dalam anak dan dewasa tercapai dalam waktu 40 – 120 menit setelah pemberian sebanyak

125 mg. Kombinasi Clavulanate dengan Amoxicillin tidak mengubah secara signifikan

parameter farmakologi kedua obat tersebut. Absorpsi Clavulanate tidak dipengaruhi

pemberian makanan, susu, ataupun antasida Alumunium hydroxide.

Melalui pemberian secara intra vena, clavulanate yang dikombinasi dengan amoxxicillin

ataupun ticarcillin, clavulanate terdistribusi secara cepat, dan menghasilkan kadar puncak

8μg/mL sesudah pemberian secara intravena. Waktu paruh di dalam serum adalah sekitar 1

jam. Tidak terjadi akumulasi clavulanate kecuali jika creatinine clearance ≤ 10 mL/min.

Penyesuaian dosis tergantung pada dosis Amoxicillin ataupun Ticarcillin.

Clavulanate mengalami degradasi secara in vivo dengan metabolit yang dikeluarkan melalui

paru, feces dan urine. Hanya 20 – 60% yang tak berubah dalam 6 jam setelah pemberian

dosis tunggal secara oral. Clavulanate dapat melewati placenta dan dapat ditemukan dalam

darah umbilicus dan dalam cairan amnion tetapi tidak dapat ditemukan dalam air susu ibu.

Clavulanate tidak dapat melalui meningen yang tidak mengalami proses inflamasi.

Efek Samping

Tidak ada efek samping yang bermakna dalam penggunaan clavulanate yang dikombinasikan

dengan amoxicillin maupun ticarcillin. Insiden reaksi kulit sama besarnya dengan

penggunaan Penicillin lainnya secara tunggal. Diare merupakan efek samping tersering,

terutama jika diberikan dosis oral selama beberapa hari. Dosis Clavulanate yang dianjurkan

adalah tidak boleh melebih 125 mg dua atau tiga kali pemberian/hari.

Penggunaan Klinis

Amoxicillin-Clavulanate terbukti berguna untuk terapi otitis media pada anak-anak yang

disebabkan oleh kuman penghasil β-lactamase seperti H. influenzae dan M. Catarrhalis. Juga

dipergunakan untuk pengobatan sinusitis ataupun pneumonia yang disebabkan oleh kuman

penghasil β-lactamase yang masih susceptible maupun untuk kuman non penghasil β-

lactamase. Juga sangat berguna untuk pengobatan polymicrobial infection.

Ticarcillin-Clavulanate (Timentin) memiliki spektrum pengobatan yang mencakup gram

positif cocci selain enterococci dan methicillinresistant staphlococci, enterobacteriaceae,

termasuk pula strain resisten obat, P.aeruginosa dan gram positif dan gram negatif anaerob.

Terbukti sangat efektif pula untuk mengatasi berbagai macam infeksi, termasuk pula

community acquired penumonia, hospital acquired dan ventilator associated pneumonia,

infeksi ginekologi, infeksi intraabdominal, infeksi kulit dan jaringannya serta osteomyelitis.

II.2 Sulbactam


Sulbactam adalah 6-desaminopenicillin sulfone. Sulbactam merupakan β-lactamase inhibitor

yang memiliki spektrum yang lebih luas dibandingkan clavulanic acid, tapi potensiasinya tak

sekuat clavulanate. Sulbactam dalam bentuk kombinasi dengan Ampicillin (Unasyn).

Farmakologi

Dalam tubuh manusia, Sulbactam memiliki farmakokinetik yang serupa dengan Ampicillin.

Kadar puncak rata-rata setelah pemberian secara i.v 1 gram adalah sebesar 68μg/mL. Waktu

paruh dalam plasma adalah 1 jam. Sulbactam diekskresikan melalui ginjal dengan "urinary

recovery rate” sebesar 70 – 80 %. Ekskresi bilier minimal. Waktu paruh tak banyak berubah

kecuali jika cratinine clearance berkurang hingga menjadi 30 mL/min. Waktu paruh menjadi

9,2 jam pada creatinine clearance 5 – 15 mL/min. Penetrasi melalui meningen yang

mengalami inflamasi adalah rendah.

Efek Samping

Hasil uji klinis menunjukan bahwa kombinasi sulbactam dengan ampicillin tidak memiliki

efek terhadap sistem hematologi, ginjal, hati ataupun sistem saraf pusat. Diare bukanlah suatu

persoalan setelah pemberian secara intra vena. Terkadang terjadi peningkatan nilai

transaminase.

Penggunaan Klinis

Ampicillin – Sulbactam memiliki spektrum antibakterial yang serupa dengan amoxicillin-

clavulanate. Biasa digunakan untuk mixed bacterial infections seperti pada infeksi intra

abdominal. Infeksi dalam bidang obstetri dan ginekologi, infeksi jaringan lunak dan infeksi

pada tulang.

II.3 Tazobactam

Tazobactam merupakan penicillanic acid sulfone β-lactamase inhibitor dengan struktur yang

menyerupai sulbactam. Spektrum yang dimilikinya menyerupai sulbactam namun potensi

yang dimiliki menyerupai clavulanic acid. Tersedia dalam bentuk sediaan parenteral dengan

kombinasi hanya dengan piperacillin (Zosyn).

Farmakologi

Nilai rerata kadar puncak dalam serum dalam 30 menit setelah pemberian 375mg

Tazobactam yang dikombinasikaan dengan piperacillin adalah 25μg/mL. Tazobactam

terutama diekresikan melalui ginjal dan penyesuaian dosis perlu dilakukan untuk creatinine

clearances ≤ 40 mL/min. Kombinasi tazobactam dengan piperacillin akan mengurangi

clearance tazobactam tetapi tidak berpengaruh pada piperacillin. Waktu paruh Tazobactam

adalah 1 jam pada subyek yang sehat dengan fungsi ginjal normal. Meningkat menjadi 3.6

jam pada subyek yang memiliki creatinine clearance < 20mL/min dan menjadi 7 jam pada

pasien ginjal stadium akhir. Tazobactam dapat menembus meningen yang mengalami

inflamasi.

Efek Samping

Data yang dimiliki masih sangat terbatas.

Penggunaan Klinik

Kombinasi Piperacillin-Tazobactam memiliki spektrum terapi yang terluas dibandingkan

kombinasi antibiotik dengan β-lactamase inhibitor lainnya. Terutama digunakan untuk

pneumonia, infeksi kulit dan jaringan lunak, infeksi intraabdominal, infeksi polymicrobial,

dan febril neutropenia.

III. CEPHALOSPORINS

Pertama kali ditemukan pada tahun 1945 oleh Giuseppe Brotzu, hasil dari isolasi

Cephalosporin acremoniumCephalosporins menyerupai Penicillin namun lebih stabil

terhadap berbagai bakteri penghasil β-lactamase dan memiliki spektrum aktifitas yang lebih

luas. Namun ada strain tertentu dari E.coli dan Klebsiella sp. yang mengekspresikan

“extended spectrum β-lactamase”yang dapat menghidrolisa sebagian cephalosporins dan

menimbulkan persoalan. Cephalosporins tidak aktif terhadap enterococci dan L.

Monocytogenes.

III.1 Struktur

Struktur dasar dari antibiotik golongan Cephalosporins adalah cincin β-lactam dan molekul 7-

aminocepahlosporanic acid (7-ACA).


III.2 Klasifikasi dan Penggolongan

Dari berbagai penggolongan yang ada, maka yang paling banyak dipergunakan adalah

klasifikasi cephalosporin menjadi beberapa generasi berdasarkan aktifitas spektrum anti

mikrobial.

1. Cephalosporins generasi I

Menunjukan aktifitas pada bakteri gram positif, contohnya antara lain: Cefazolin,

Cefadroxil, Cephalothin, Cephalexin.


2. Cephalosporin generasi II

Memiliki kemampuan aktifits terhadap basil Gram negatif namun dengan tetap

mempertahankan kemampuan terhadap cocci Gram positif. Kelompok Cefamycin

juga dimasukan dalam Cephalosporins generasi kedua. Cefamycin dikenal dengan

kemampuannya dalam mengatasi bakteri anaerob Gram negatif, misalnya Bacteroides

spp. Adapun yang termasuk dalam Cephalosporins generasi kedua misalnya:

Cefuroxime, Cefotetan, Cefoxitin, Cefaclor, Cefprozil, dan Loracarbef


3. Cephalosporins generasi III

Memiliki kemampuant terhadap bacil Gram negatif yang telah ditingkatkan , namun

beberapa senyawa dalam kelompok ini mengalami pengurangan kemapuan terhadap

cocci Gram positif. Ceftazidime yang merupakan golongan ini memiliki kemampuan

terhadap Pseudomonas aeruginosa. Adapun yang termasuk dalam Cephalosporins

generasi II diantaranya: Ceftazidime, Cefotaxime, Ceftriaxone, Cefixime, dan

Cefdinir.


4. Cephalosporins Generasi IV

Generasi ke empat memiliki spektrum terluas dari semua generasi Cephalosporins.

Yang termasuk dalam golongan ini adalah Cefepime dan Cefpirome. Memiliki

kemampuan terhadap hampir semua Bacilli Gram negatif termasuk Pseudomonas

aeruginosa namun tetap mempertahankan kemampuan terhadap cocci Gram positif.

Cephalosporins generasi III dan generasi IV biasa juga disebut sebagai “Extended

Spectrum Cephalosporins.


5. MRSA Active Cephalosporins

Meliputi ceftaroline dan ceftobiprole. Kemampuan unik dari kelompok ini adalah

kemampuannya dalam menghadapi MRSA. Selain itu obat golongan ini juga

memiliki kemampuan untuk menghadapi Streptococcus pneumoniae dan

Enterococcus faecalis. Aktifitas terhadap bacilli Gram negatif sama dengan

cephalosporins generasi III.


III.3 Mekanisme Kerja

Mekanisme antibakterial golongan Cephalosporins sama seperti obat antibiotika golongan β

lactam lainnya. Pertumbuhan bakteri dihambat dengan mempengaruhi proses pada sinteis

dinding sel. Target utamanya adalah struktur ikatan Peptidoglycan. Peptidoglycan merupakan

rantai polisakarida yang terdiri dari N-acetylglucosamine (NAG) dan N-acetylmuramic

(NAM). Rantai polisakarida tersusun bersilangan pada sisi pentapepetida dari NAM dan

membentuk struktur menyerupai sarang. Struktur ini menyusup ke dalam membran

sitoplasma dengan bantuan kerja berbagai enzim, termasuk transpeptidase, carboxypeptidase,

dan endopeptidase. Cincin lactam yang ada pada penicillin dan cephalosporin suatu

konformasi yang mirip dengan terminal d-alanine-d-alanine pentapeptide. Antibiotik

membentuk ikatan kovalen dengan enzim-enzim tersebut, terutama transpeptidase sehingga

terjadi penurunan aktifitas enzim. Enzim-enzim tersebut itulah yang dikenal dengan istilah

PBP (Penicillin Binding Protein).

Letak dari PBP antara kuman Gram positif dan kuman Gram negatif berbeda. Pada kuman

gram positif, PBP terletak pada permukaan luar dari sel. Sedangkan pada kuman Gram

negatif, adanya lapisan lipopolisakarida menyebabkan cephalosporins harus melakukan

penetrasi ataupun berdifusi untuk dapat mencapai PBP. PBP yang menjadi sasaran bervariasi

menurut type dan jumlahnya. Cocci gram positif dan gram negatif biasanya memiliki 3 – 5

PBP sedangkan bacilli gram negatif umumnya memiliki 7 – 10 PBP. Obat Cephalosporins

memiliki afinitas berbeda terhadap berbagai PBP tersebut. Dalam konsentrasi rendah,

cephalosporins cenderung terikat pada PBP 3 pada kuman bacilli gram negatif. Apa yang

sesungguhnya terjadi setelah pembentukan ikatan kovalen antar cephalosporins dan PBP

sehingga menyebabkan terjadinya lisis dan kematian sel belum sepenuhnya dipahami.

Secara keseluruhan, Cephalosporins dianggap sebagai obat bakterisidal.

III.4 Mekanisme Resistensi

Ada empat mekanisme utama terjadinya resistensi terhadap antibiotik golongan

Cephhalosporin yaitu:

- Destruksi antibiotik oleh enzim β lactamase

- Pengurangan penetrasi antibiotik melalui lapisan lipopolisakarida

- Peningkatan efflux obat dari ruang periplasmic

- Perubahan pada PBP sehingga terjadi penurunan afinitas.

Biasanya mekanisme resistensi hanya terjadi melalui salah satu dari mekanisme tesebut,

namun persentase mikroorganisme yang memiliki mekanisme resistensi multipel semakin

meningkat. Produksi enzim β lactamase yang dapat menghidrolisa β lactam merupakan

mekanisme resistensi yang paling dominan bagi kebanyakan kuman gram negatif.

III.5 Farmakologi

Cephalosporins adalah senyawa polar yang larut dalam air. Untuk generasi I, II, dan III

tersedia dalam bentuk sediaan oral dan parenteral. Sedangkan untuk generasi IV dan MRSA

active cephalosporin hanya tersedia untuk penggunaan parenteral. Untuk lebih mudahnya

dapat dilihat pada tabel-tabel berikut.

Semua formulasi parenteral tersedia untuk pemberian secara intramuscular maupun secara

intra vena. Semua formulasi parenteral kecuali cephradine, stabil pada larutan yang disimpan

dalam suhu ruangan selama 24 jam atau lebih. Sedangkan sediaan oral tersedia dalam bentuk

tablet, kapsul maupun suspensi. Sebagian besar Cephalosporin dieliminasi melalui ginjal,

dengan waktu paruh 1 hingga 2 jam. Mekanisme utama untuk ekskresi melalui ginjal iti

terutama melalui sekresi tubulus. Pemberian Probenecid dapat memperpanjang waktu paruh

beberapa obat Cephalosporins.

III.6 Efek Samping dan Toksisitas

Sama halnya dengan obat-obat antibiotik golongan β lactam lainnya, efek samping

Cephalosporins yang paling sering dijumpai adalah reaksi hipersensitifitas. Namun angka

kejadian reaksi hipersensitifitas akibat Cephalosporins tidaklah sebesar pada Penicillin.

Reaksi hipersensitifitas yang berat dapat menyebabkan anaphylaxis, serum sickness ataupun

angioedema. Reaksi silang antara obat-obat cephalosporin sedang dalam tahap penelitian.

Penggunaan skin test untuk memprediksi kemungkinan terjadinya reaksi hipersensitifitas

tidaklah cukup meyakinkan. Pada saluran cerna dapat muncul berbagai keluhan, diantaranya

diare. Efek pada susunan saraf sangat jarang dan sama seperti pada beta lactam lainnya.


III.7 Penggunaan Klinik

Cephalosporin Generasi I

Terutama digunakan sebagai alternatif pengganti penicillin untuk mengatasi infeksi

staphylococcal dan nonenterococcal streptococcal, termasuk pula infeksi pada kulit dan

jaringan lunak (soft tissue). Cefazolin yang dikombinasikan dengan probenecid dalam dosis

sehari sekali sangat efektif untuk infeksi kulit dan soft tissue. Cefazolin juga

direkomendasikan untuk antibiotika profilaksis untuk prosedur implantasi, serta

berbagaiprosedur bedah lainnya.

Cephalosporin Generasi II

Karena memiliki potensi untuk melawan S. Pneumoniae, H. influenzae dan M. Catarrhalis,

maka Cephalosporins generasi II banyak dipergunakan untuk mengatasi berbagai infeksi

saluran pernafasan. Cefuroxime dapat digunakan untuk penatalaksanaan meningitis,

community acquired pneumonia (walau sudah tak direkomendasikan lagi), juga untuk

berbagai infeksi yang serius yang disebabkan oleh kuman yang susceptible. Tetapi

cefuroxime tidak dapat digunakan untuk penatalaksanaan infeksi nosokomial. Sediaan oral

cephalosporin generasi II efektif untuk berbagai infeksi ringan dan sedang di masyarakat.

Cephalosporin Generasi III

Generasi III Cephalosporins digunakan untuk berbagai infeksi yang berat yang disebabkan

oleh organisme yang telah resisten terhadap berbagai macam obat antibiotik. Tetapi strain

yang mengekspresikan “Extended Spectrum β-Lactamase” (ESBL) tidaklah termasuk yang

bisa ditangani oleh antibiotik ini. Penggunaan generasi III cephalosporins untuk infeksi oleh

kuman golongan enterobacter haruslah dihindari walaupun jika hasil pemeriksaan secara in

vitro terhadap isolat menunjukan masih susceptible karena adanya resiko resistensi.

Ceftriaxone dan Cefotaxime dapat digunakan untuk mengatasi meningitis, termasuk

meningitis yang disebabkan oleh pneumococci, meningococci, H. influenzae dan kuman

enteric batang gram negatif yang susceptible, tetapi tidak untuk L. Monocytogenes.

Cephalosporins Generasi IV

Cefepime adalah salah satu contoh dari obat cephalosporin generasi IV. Cefepime memiliki

afinitas yang baik untuk Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae, Staph. aureus dan

Strep. Pneumoniae. Juga sangat aktif dalam menghadapi haemophillus dan neisseria.

Cephalosporin Active Against MRSA

Antibiotik golongan β-blactam yang mempunyai kemampuan untuk melawan MRSA saat ini

sedang dalam pengembangan. Ceftaroline dan Ceftobiprole, keduanya memiliki peningkatan

kemampuan untuk terikat dengan PBP 2a yang biasanya berperan dalam mekanisme

resistensi methicillin pada staphylococci.


IV. CARBAPENEM

Struktur Carbapenem masih berhubungan dengan antibiotik golongan β-lactam lainnya. Di

United States telah ada empat obat dari golongan ini yang beredar yaitu Ertapenem,

Doripenem, Imipenem, dan Meropenem. Sedangkan yang ke-lima yaitu Panipenem telah

beredar di Jepang, Cina, dan Korea Selatan. Carbapenem merupakan obat antibiotik golongan

β-lactam dengan spektrum pengobatan yang terluas karena mereka sangat stabil terhadap

enzim β-lactamase. Carbapenem merupakan derivat dari thienamycin, suatu senyawa yang

dihasilkan oleh Streptomyces cattleya.

IV.1 Struktur Kimia

Carbapenem memiliki inti yang berbeda dibandingkan penicillin di mana terjadi penggantian

methylene untuk sulfur dan ikatan ganda pada struktur cincin.


IV.2 Mekanisme Kerja

Carbapenem terikat dengan afinitas yang kuat pada molekul dengan berat yang tinggi,

Penicillin Binding Protein (PBP) dari gram positif dan gram negatif. Carbapenem menembus

lapisan membran luar (outer membrane) dari bakteri gram negatif melalui outer membran

protein spesifik yaitu, OprD. Ini membedakannya dengan Cephalosporins atau penicillin yang

menggunakan OmpC ataupun OmpF. Permeabilitas membran yang berbeda dan stabilitas

terhadap enzim β-lactamase yang luar biasa. Carbapenem tidak mengalami hidrolisis ataupun

mengalami hidrolisis tapi sangat lambat oleh kuman yang biasa tergolong penicillinase dan

cephalosporinase (Ambler class A & C enzyme), yaitu Staphlococcus aureus, Escherichia

coli, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Proteus rettgeri, Seratia marcescens,

Proteus vulgaris

IV.3 Mekanisme Resistensi

Carbapenem mengalami hidrolisis oleh Ambler class B enzyme, zincdependent

metalloenzyme ditemukan pada Stenotrophomonas maltophilia, Bacillus dan species lainnya.

Selain itu ada pula plasmid-borne class A carbapenemase, yaitu KPC-1, KPC-2, dan KPC-3,

di mana KPC merupakan akronim dari Klebsiella pneumoniae Producing Carbapenemase.

Dinamakan demikian karena ditemukan dalam strain yang resisten terhadap Carbapenemase

dari Klebsiella pneumoniae. Sedangkan pengurangan produksi atau tidak adanya OprD

berperan dalam resistensi P.aeruginosa, Enterobacter spp, dan kuman gram negatif lainnya.

Doripenem, ertapenem dan meropenem merupakan substrat dari multidrug efflux system

MexA-MexB-OprM yang terdapat pada P.aeruginosa.

IV.4 Farmakologi

Doripenem, ertapenem, imipenem dan meropenem diabsorpsi sangat jelek pada pemberian

secara oral sehingga harus diberikan secara parenteral. Semuanya dieksresikan melalui ginjal.

Doripenem, imipenem dan meropenem secara farmakologis mirip. Waktu paruh untuk ketiga

obat tersebut adalah 1 jam sedangkan untuk ertapenem adalah 4 jam. Waktu paruh yang

panjang memungkinkan ertapenem diberikan secara once-daily dosing. Imipenem biasa

diberikan setiap 6 jam sedangkan doripenem dan meropenem diberikan setiap 8 jam. Semua

carbapenem memerlukan penyesuaian dosis pada pasien yang mengalami

gangguan/penurunan fungsi ginjal.

IV.5 Efek Samping

Carbapenem umumnya dapat ditoleransi dengan baik dan memiliki profil toksisitas yang

serupa dengan penicillin. Rash, urticaria, immediate hipersensitivity, reaksi silang, diare, dan

mual merupakan efek samping yang biasa terjadi. Semua carbapenem dikaitkan dengan

terjadinya kejang terutama imipenem. Ertapenem dan meropenem tampaknya kurang bersifat

epileptogenic.

IV.6 Penggunaan Klinis

Carbapenem diindikasikan untuk infeksi yang disebabkan oleh kuman yang masih susceptible

namun resisten terhadap obat-obat lain yang tersedia. Misalnya untuk infeksi oleh

Pseudomonas aeruginosa dan untuk penatalaksanaan infeksi campuran antara aerob dan

anaerob. Carbapenem juga aktif terhadap banyak kuman yang tergolong “highly penicillin

resistant strain of pneumococcus.

V. MONOBACTAM

Monobactam aktif hanya terhadap kuman gram negatif aerob. Aztreonam merupakan satu-

satunya monobactam yang tersedia di pasaran dan strukturnya berupa monocyclic β lactam

yang merupakan hasil modifikasi dari senyawa yang dihasilkan oleh Chromobacterium

violaceum. Tidak bermanfaat untuk kuman Gram positif dan anaerobic. Aztreonam

melakukan penetrasi membran bagian luar dari kuman gram negatif., dan resisten terhadap

hydrolsis oleh class A plasmid dan chromosomal β lactamase dan class B enzyme.

Diinaktifasi oleh class A carbapenemase, ESBL dan class C β-lactamase. Aztreonam

menghambat enterobacteriaceae pada konsentrasi < 0,5μg/mL P. aeruginosa, E. cloacae, dan

C.freundii. Aztreonam tidak diabsorpsi melalui saluran pencernaan. Pemberian aztreonam

sebanyak 500 mg secara intramuscular akan menghasilkan konsentrasi dalam serum sebesar

21-27 μg/mL pada 1 jam pertama dan akan menjadi 4 – 6 μg/mL 6 jam sesudahnya.

Konsentrasi dalam serum 1 jam sesudah pemberian secara intramuskular memberikan hasil

yang sama dengan pemberian secara intra vena.

Aztreonam diekskresikan melalui ginjal. Pada dewasa dengan fungsi ginjal dan hati yang

normal, waktu paruh aztreonam sekitar 2 jam. Pada neonatus usia 7 hari dan berat badan <2,5

kg, waktu paruh aztreonam berkisar antara 5,5 – 9,9 jam. Sedangkan pada dewasa dengan

gangguan fungsi ginjal, maka waktu paruhnya berubah menjadi 8 jam pada keadaan

creatinine clearance <10 μg/mL. Sedangkan pada pasien dengan gangguan fungsi hati yang

ringan maka tidak perlu dilakukan penyesuaian dosis.

Aztreonam ditoleransi dengan sangat baik. Skin rash dapat muncul. Aztreonam adalah obat β

lactam yang dapat digunakan dengan aman pada pasien dengan rash ataupun dengan reaksi

hipersensitifitas terhadap penicillin maupun obat golongan β lactam lainnya karena tidak ada

cross reactivity. Reaksi hematologi, gastrointestinal, nephrotoxic, maupun neurotoxic jarang

terjadi.

Aztreonam jarang digunakan untuk terapi empiris karena spektrum aktifitas yang dimilikinya

terbatas pada kuman aerobic gram negatif. Aztreonam telah digunakan dengan aman

bersamaan dengan clindamycin, erythromycin, metronidazole, penicillins dan vancomycin.

Penggunaan yang paling utama adalah untuk infeksi yang disebabkan oleh kuman aerob gram

negatif pada pasien yang memiliki riwayat alergi terhadap penicillin maupun β lactam

lainnya. Juga bisa digunakan untuk terapi infeksi yang disebabkan metallo-β-lactamase.

Dosis yang biasa diberikan adalah 1 – 2 gram secara intra vena maupun secara intra muskular

setiap 6 – 8 jam.

.

.

Kepustakaan

1. Mandell GL, Bennett JE, Dollin R. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principle and

Practice of Infectious Diseases. 7th ed. Philadephia: Elsevier Churchil Livingstone,

2010.

2. Cohen J, Powderly WG, Opal SM. Infectious Disease 3rd ed. Elsevier Mosby, 2010.

3. Bennet PM, Brown MJ. Clinical Pharmacology 9th ed.Churchil Livingstone, 2003.

4. Guilfoile Patrick. Antibiotic-Resistant Bacteria.Infobase Publishing, 2007.

5. Bauman RW. Microbiology: with Diseases by Body System, 3rd ed. Pearson, 2012.

6. Customer Education: Antibiotics Classification and Modes of Action. Biomerieux,

2008.

7. Katzung BG, Masters BS, Trevor AJ, Basic and Clinical Pharmacology, 11th ed.

Lange, 2009.

Antibiotika Beta Laktam.docx

Documents

Transcript of Antibiotika Beta Laktam.docx