tc ankara üniversitesi bilimsel araştırma projesi kesin raporu

T.C. ANKARA ÜNİVERSİTESİ

BİLİMSEL ARAŞTIRMA PROJESİ KESİN RAPORU

PROJE BAŞLIĞI : α-AMİNOKARBONİL BİLEŞİKLERİNİN SENTEZİ

İÇİN YENİ YÖNTEMLER VE KARBANYON

AMİNASYONUNUN KİNETİK ARAŞTIRILMASI

PROJE YÜRÜTÜCÜSÜ : Prof.Dr. ENDER ERDİK

PROJE NUMARASI : 2001-07-05-063

BAŞLAMA TARİHİ : 15 MART 2002

BİTİŞ TARİHİ : 15 EYLÜL 2004

RAPOR TARİHİ : 20 OCAK 2005

Ankara Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri

Ankara - 2005

1

İÇİNDEKİLER

1.ÖZET.............................................................................................................................2

2. İNGİLİZCE ÖZET......................................................................................................3

3. AMAÇ VE KAPSAM..................................................................................................5

4. KAYNAK ARAŞTIRMASI......................................................................................11

4.1. Organometalik Bileşiklerin Elektrofilik Aminasyonu..........................................11

4.1.1 Basit karbanyonların aminasyonu......................................................................16

4.1.2 Karbonil bileşikleri enolatlarının aminasyonu...................................................20

4.2 Organometalik Bileşiklerin O-(arensülfonil)ketoksim 4b Türü Reaktiflerle

Elektrofilik Aminasyonu......................................................................................23

4.3 1., 2., 11. ve 12. Grup Organometalik Bileşiklerin Reaksiyon Mekanizmaları

için Yarışmalı Kinetik Yöntemin Kullanılması ....................................................28

4.4 Reaksiyon Merkezinin Aromatik Karbonun Üzerinde veya Yanında Olduğu

Reaksiyonlar için Lineer Serbest Enerji Bağıntıları..............................................32

5. MATERYAL VE YÖNTEM....................................................................................34

5.1. Genel Yöntemler...................................................................................................34

5.2. Çıkış Maddelerinin Hazırlanması.........................................................................36

5.2.1. Anorganik maddeler..........................................................................................36

5.2.2. Organik maddeler..............................................................................................36

5.2.3. Organometalik reaktifler....................................................................................40

5.3.Esterlerin Magnezyum ve Çinko Enolatlarının Aseton

O-(Mesitilensülfonil)oksim 4b ve Anilin 8 İle Reaksiyonları.........................43

5.3.1. t-Bütil α-(klormagnezyum) asetat 12’ın aseton O-(mesitilensülfonil)oksim

4b ile reaksiyonu...............................................................................................43

5.3.2. Etil α-(bromçinko) asetat (Reformatsky reaktifi) 14’ün aseton

O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile reaksiyonu..................................................43

5.3.3. Etil α-(bromçinko) asetat (Reformatsky reaktifi) 14’ün anilin 8 ile

reaksiyonu..........................................................................................................43

5.3.4. Etil α-(bromçinko) asetat (Reformatsky reaktifi) 14’ün anilin 8

ile reaksiyonu.....................................................................................................44

2

5.4. Arilmagnezyum Reaktifleri 9’nin ve Arilçinko Reaktifleri 10’nin

Aseton O-(Mesitilensülfonil)oksim ile Reaksiyonları İçin

Yarışmalı Kinetik Yöntem Uygulanması............................................................44

6. ANALİZ VE BULGULAR.......................................................................................46

6.1. Esterlerin Bromçinko Enolatlarının ve Klorçinko Enolatlarının Aseton

O- (mesitilensülfonil)oksim 4b İle Reaksiyonları................................................46

6.2. . Arilmagnezyum Bromür 9 ve Bakır(I)siyanür Katalizi Beraberinde Arilçinko

Klorür 10 Reaktiflerinin Aseton O-(Mesitilensülfonil)oksim Reaksiyonlarının

Mekanizması.......................................................................................................56

7. SONUÇLAR VE ÖNERİLER..................................................................................71

8. KAYNAKLAR...........................................................................................................73

9. EKLER.......................................................................................................................84

3

1.ÖZET

"α-AMİNOKARBONİL BİLEŞİKLERİNİN SENTEZİ İÇİN YENİ

YÖNTEMLER VE KARBANYON AMİNASYONUNUN KİNETİK

ARAŞTIRILMASI "

Esterlerin α-metallenmesi ve α-transmetallenmesi ile hazırlanan magnezyum ve çinko

ester enolatlarının ve α-bromesterlerin yükseltgen metallenmesi ile hazırlanan

Reformatsky reaktiflerinin aseton O-(2,4,6-trimetilfenilsülfonil)oksim ile bütün

uğraşlara rağmen etkileşmedikleri ve elektrofilik aminasyon ürünü vermedikleri

gözlenmiştir.Arilmagnezyum bromürlerin ve arilçinko klorürler ve CuCN ‘den

hazırlanan katalitik klorçinko arilsiyanokupratların aseton O-(2,4,6-

trimetilfenilsülfonil)oksim ile reaksiyon mekanizmaları, yarışmalı kinetik yöntem

kullanılarak araştırılmış ve aseton O-(2,4,6-trimetilfenilsülfonil)oksim , aşırı ve eşdeğer

miktarda fenilmetal ve sübstitüe fenil metal ile reaksiyona sokulmuştur.Reaksiyonlar

için THF’de bağıl hız sabitleri (sübstitüe fenilmetalin reaksiyon hız sabiti / fenilmetalin

reaksiyon hız sabiti ) ile elde edilen negatif eğimli Hammett bağıntıları, aminasyon

reaksiyonlarının arilmagnezyum bromürlerde SN2 ve arilçinko klorürler ve CuCN ‘den

hazırlanan klorçinko arilsiyanokupratlarda yükseltgen katılma ve indirgen ayrılma ile

yürüdüğü mekanizmasını desteklemiştir.

ANAHTAR KELİMELER :Aseton O-(2,4,6-trimetilfenilsülfonil)oksim, Grignard

reaktifleri, çinko-siyano kupratlar, ester enolatları, elektrofilik aminasyon, aminler.

4

2. İNGİLİZCE ÖZET

"NEW METHODS FOR SYNTHESIS OF α- AMINOCARBONYL

COMPOUNDS BY ELECTROPHILIC AMINATION"

Magnesium and zinc ester enolates prepared by α-metallation and transmetallation of

esters, and Reformatsky reagents prepared by oxidative metallation of α-bromo esters

have been found not to react with acetone O-(2,4,6-trimethylphenylsulfonyl)oxime to

yield electrophilic amination products, i.e. α-aminoesters due to all efforts. Mechanism

of electrophilic amination of arylmagnesium bromides and chlorozinc

arylcyanocuprates with acetone O-(2,4,6-trimethylphenylsulfonyl)oxime have been

investigated by a method of competitive kinetics by reacting a mixture of phenylmetal

and a substituted phenylmetal with O-(2,4,6-trimethylphenylsulfonyl)oxime in

tetrahydrofuran. Relative rates of reactions, i.e. the ratio of the rate constant of

substituted phenylmetal to the rate constant of phenylmetal give good linear Hammett

ploys with negative slopes. These features are in agreement with a SN2 mechanism for

arylmagnesium reagents and oxidative addition-reductive elimination mechanism for

chlorozinc arylcyanocuprates formed in situ from aryl chlorides in the presence of

CuCN.

Key Words : Acetone O-(2,4,6-trimehylphenylsulfonyl)oxime, Grignard reagents, ester

enolates, zinc-cyano cuprates, ester enolates, electrophilic amination,

amines.

5

3. AMAÇ VE KAPSAM

Karbanyonların ‘‘ NH2

+ ’’ grubu içeren reaktiflerle etkileştirilerek C-N bağı

oluşturması, karbanyonların elektrofilik aminasyonu olarak bilinir. Günümüzde bu

amaçla geliştirilen elektrofilik aminasyon yöntemleri, basit karbanyonların aminasyonu

ile aminlerin ve enolatların aminasyonu ile α-aminokarbonil bileşiklerinin sentezi için

modern ve önemli bir yol oluşturur.

Şema 3.1.

M

Y

NR2

Y

+ NR2+

M: Li, Na, K, Mg, Cu, Zn Amin (Y:R)

R: H, C1-C4 alkil α-aminokarbonil bileşiği

(Y: CHO, COR, COOH, COOR, CONR2, CN)

Bu amaçla en çok organolityum, -magnezyum, -bakır ve –çinko reaktifleri kullanılır ve

organoçinko bileşiklerinin ve arilmagnezyum bileşiklerinin fonksiyonlu gruplar

taşıyarak da reaksiyonlara girdiği göz önüne alınırsa elektrofilik aminasyon ile

fonksiyonlu gruplar taşıyan aminlerin ve α-aminokarbonil bileşiklerinin sentezi

yapılabilir. Diğer taraftan basit karbanyon içeren organametaller ve α-metal karbonil

bileşikleri, C-H → C-M (metalleme), C-X → C-M (yükseltgen metalleme veya

halojen-metal değişmesi) ve C-M′ → C-M (transmetalleme) yöntemleri ile

hazırlanabildiği için organik molekülde C-N bağlanması için çeşitli çıkış maddeleri

kullanılabilir (Şema 3.2). Günümüzde elektrofilik aminasyon reaktifleri sp3-N ve sp2-N

içeren reaktifler olarak iki grupta toplanır (Şema 3.3).

6

Şema 3.2.

H

Y

Y

M

X

YM

Y YRM

BM-

NR2

NR2

1

M

(i)

(ii)

(iii)

+

+

(iv)

Y: R veya Y: COR1, COOR1, CN

(i) Metalleme, BM: n-BuLi, i-Pr2NLi, (i-Pr2N)2Mg, n-Bu2Zn

(ii) Yükseltgen metalleme, M: Li, Mg, Zn, Zn*, Cu*

(iii) Halojen-metal değişmesi, X: I, RM: i-PrMgCl, Et2Zn

(iv) Transmetalleme, M: Li, Mg, Zn, M1: Cu ; M: Li, Mg, M1: Zn

Şema 3.3. NR2+ reaktifleri (R: H, alkil)

sp3-N içeren reaktifler: NH2OR1 (R1: Me, aril), NH2OP(O)Ph2, R2NOSO2R1 (R1: aril)

(Me3Si)NHO(SiMe3), (t-BuOOC)N(Li)OSO2R1 (R1: aril)(LİBTOC)

sp2-N içeren reaktifler: R2C= NOSO2R1 (R1: aril), RN3, t-BuOOCN=NCOOt-Bu

(DBAD), PhN2BF4

O-Metilhidroksilamin (3.1) , O-(difenilfosfinil)hidroksilamin (3.2)

N, O-bis(trimetilsilil)hidroksilamin (3.3), lityum t-bütil N-tosiloksikarbamat (3.4) ve

N, N-dialkil O-mesitilensülfonilhidroksilamin (3.5) sp3-N içeren ve en çok kullanılan

reaktiflerdir. N üzerinde yer değiştirme ile reaksiyon verirler ve ürün hidroliz ile ele

geçer.

(3.1)

M

Y

NH2

Y

+ NH2OP(O)Ph2 (3.2)

M

Y

M

YNHM

YNH2

Y

+ NH2OMe [NHMOMe]H2O

7

sp2-N içeren reaktifler, N üzerinde yer değiştirme veya C=N bağına katılma ile

reaksiyon veriler. En çok kullanılanlar azotürler (3.6) ve dialkil azodikarboksilatlar

(3.7)’dır.

Aseton O-(mesitilensülfonil)oksim (3.8) lâboratuvarlarımızda geliştirilmiştir ve

Grignard reaktiflerinin ve organoçinko bileşiklerinin tek kapta aminasyonunda başarılı

ve kolay kullanılan bir reaktiftir; fakat enolat aminasyonunda henüz denenmemiştir.

M

Y

NH2

Y

NH(SiMe3)

Y

+ (Me3Si)NHO(SiMe3)H2O

(3.3)

(3.4)

M

Y Y

NMe2+ Me2NOSO2C6H2-2,4,6-Me3 (3.5)

M

Y

(Me3Si)CH2-N=N-NM

Y

NH2

Y

+ Me3SiCH2-N-N=N

1. H2O

2. [H](3.6)

(3.7)

M

Y

NH-NH2

Y

NH2

Y

+ t-BuOOCN=NCOOt-Bu t-BuOOCN NCOOt-Bu

YM

[H] [H]

M

Y

NH2

Y

N(Li)(COOt-Bu)

Y

+ (t-BuOOC)N(Li)OSO2C6H4-4-Me

H2O

8

RM + Me2C=NOSO2C6H2-2,4,6-Me3 [Me2C=NR]H2O RNH2

Aminlerin organik sentezde ve α-aminoasitlerin organik ve biyoorganik sentezde çok

kullanılan çıkış maddeleri olması ve amino grubunun hem doğal ürünlerin hem de

ilaçların yapısında bulunması nedeniyle organik yapıya –NR2 grubu sokulması için

elektrofilik aminasyon günümüzde çok araştırılan bir konudur. Özellikle, rasemik ve

stereomerik α-aminoasitlerin sentezi için karbonil karbonuna α-yerinde elektrofilik

aminasyon reaktifleri ile C-N bağı oluşturulması en önemli yöntemlerden biridir.

Optikçe aktif α-aminoasitlerde kiral C-N bağı oluşturulması için metal enolat veya

aminasyon reaktifi asimetrik hazırlanabilir veya enolatın oluşturulmasında asimetrik baz

kullanılabilir; bu amaçla geliştirilen bir diğer yöntem ise aminasyon reaktifinin

asimetrik ligandlı bir metal katalizör beraberinde yürütülmesidir.

α-Aminokarbonil bileşiklerinin elektrofilik aminasyonla sentezi için kullanılan

reaktifler karbonil bileşiği türüne göre değişir. α- Yerinde metallenerek C-N bağı

oluşturulması için en çok esterler kullanılmış ve aminasyon reaktifi olarak

dialkil azodikarboksilatlar seçilerek çok çeşitli rasemik ve stereomerik α-aminoasitler

sentezlenmiştir. Fakat esterlerden çıkılarak ve di t-bütil azodikarboksilat kullanılarak

α-aminoasit hazırlanması (3.7) için dört basamaklı bir sentez (aminasyon, indirgeme,

hidroliz, indirgeme) gerekir (3.9).

(3.8)

(3.9) M

COOR M

NH-NH2

COORNH2

COOH

NH2

COOR

ROOC

+ t-BuOOCN=NCOOt-Bu t-BuOOCN NCOOt-Bu

CF3COOH

CH2Cl2, o.s.

H2 / Pd-C

H2 / Raney Ni

1. H2O

2. H2 / PtO2

9

Esterlerin α-aminasyonu için kullanılan diğer reaktifler ise

O-(difenil)fosfinilhidroksilamin ve azotürlerdir. Lâboratuvarlarımızda geliştirilmiş

olan aminasyon reaktifi aseton O-(mesitilensülfonil)oksim ve diğer

O-(arensülfonil)ketoksim türü reaktifler henüz karbonil bileşiklerinin

α-aminasyonu için denenmemiştir fakat basit karbanyon aminasyonunda olduğu gibi

iki basamaklı bir reaksiyon ile esterlerden α-aminoesterler oluşması beklenir.

Tezin birinci amacı esterlerin magnezyum veya çinko enolatlarının aseton

O-(mesitilensülfonil)oksim ile elektrofilik aminasyon yoluyla α-aminoester

hazırlanması için uygun sentetik yöntem(ler) geliştirmektir (3.10).

M

COOR COOR

N=CMe2

NH2

COOR

+ Me2C=NOSO2C6H2-2,4,6-Me3

H2O

Karbanyonların elektrofilik aminasyonu için pek çok reaktif geliştirilmiş olmakla

beraber reaksiyon mekanizması konusunda, organolityumların

O-organilhidroksilaminlerle aminasyonunda ara ürünler konulu çalışma dışında bir

kinetik ve mekanistik çalışma yoktur. Bu nedenle elektrofilik azotla karbanyonların

aminasyonu mekanizması konusunda pek çok soru karşılıksız kalmıştır.

Tezin ikinci amacı arilmagnezyum bromür ve katalitik klorçinko arilsiyanokuprat

reaktiflerinin aseton O-(mesitilensülfonil)oksim ile aminasyonu reaksiyonunun (3.11)

kinetiğini ve mekanizmasını araştırmak ve sübstitüe arilmetaller için Hammett

bağıntısının geçerli olup olmadığını bulmaktır.

(3.10)

(3.11)

RM + Me2C=NOSO2C6H2-Me3 Me2C=NR

H2ORNH2 Me2C=O+

10

Araştırmamızda birinci amaç için esterlerin, klormagnezyum ve bromçinko

enolatlarının aseton O-(mesitilensülfonil)oksim, ile aminasyonu çok çeşitli koşullarda

araştırılmış fakat bütün uğraşlarımıza rağmen başarılı sonuç alınamamıştır.

Araştırmamızda ikinci amaç için sübstitüe arilmagnezyum bromür ve CuCN katalizi

beraberinde sübstitüe arilçinko klorürlerin aseton O-(mesitilensülfonil)oksim ile

reaksiyonları yarışmalı kinetik yöntem ile incelenmiştir. Organomagnezyum ve katalitik

organoçinkokuprat aminasyonları için Hammett bağıntılarının geçerli olduğu bulunmuş

ve reaksiyonda hız belirtici basamağın, karbanyonların elektrofilik azot üzerinde SN2

reaksiyonu olduğu önerilmiştir.

11

4. KAYNAK ARAŞTIRMASI

1., 2., 11. ve 12. Grup organometalik bileşiklerin karbanyonlarının elektrofilik

aminasyonu konusunda yapılan çalışmalar tezde Bölüm 4.1.1’de basit karbanyonların

aminasyonu ve Bölüm 4.1.2’de karbonil bileşiklerinin α-aminasyonu olmak üzere iki

ayrı konuda özetlenmiştir. Elektrofilik aminasyonla C-N bağı oluşturulması hem

aminlerin hemde α-aminokarbonil bileşiklerinin sentezi için önemli ve modern bir

yöntem olduğundan günümüzde bu konuda araştırmalar artmış ve yapılan çalışmalar

çeşitli tarama yazılarında toplanmıştır (Erdik ve Ay 1989, Askani ve Taber 1996, Boche

1995, Mulzer vd. 1991, Ricci 2000, Dembech vd. 2000).

Araştırmamızda elektrofilik aminasyon reaktifi olarak aseton O-(2,4,6-

trimetilfenilsülfonil)oksim (tezde kısaca aseton O-(mesitilensülfonil)oksim olarak

adlandırılmıştır) kullanıldığı için O-(arensülfonil)ketoksim türü reaktifler kullanılarak

yürütülen aminasyon reaksiyonları ayrıca Bölüm 4.2’de özetlenmiştir.

1., 2. ve 11. Grup organometalik bileşiklerin reaksiyon mekanizmalarının aydınlatılması

için yarışmalı kinetik yöntem kullanılarak yapılan araştırmalar hakkında Bölüm 4.3’de

bilgi verilmiştir.

4.1. Organometalik Bileşiklerin Elektrofilik Aminasyonu

Organolityum bileşikleri (Wakefield 1990), Grignard reaktifleri (Wakefield 1995,

Silverman ve Rakita 1996), organobakır bileşikleri (Taylor 1994, Krause 2002) ve

organoçinko bileşiklerinin (Erdik 1996,Knochel 1999) hazırlanmaları ve reaksiyonları

hakkında ayrıntılı bilgi veren kitaplar vardır; bununla beraber C-N bağı oluşturulmasına

fazla yer verilmemiştir. Şema 4.1’de karbanyonlar için amino transfer reaktifleri

sıralanmışladır. Reaktifler sp3 –N ve sp2-N içeren reaktifler olmak üzere iki grupta

toplanabilir. Bu reaktifler sırayla yer değiştirme ve katılma reaksiyonları ile aminasyon

verirler ve hidroliz veya indirgeme ile amino bileşikleri elde edilir.

12

Şema 4.1. Organolityum, -magnezyum, -bakır ve –çinko bileşikleri için amino

transfer reaktif türleri ve en çok kullanılan reaktifler

sp3-N içeren reaktifler Basit karbanyon Enolat

aminasyonu aminasyonu 1. N-Haloaminler

• Z : Halojen

NH2Cl , 1a: Monokloramin

2. O-Sübstitüe hidroksilaminler

R1R2NZ1. RM

2. H2ORNR1R2

• Z: OR3 O-organilhidroksilamin

NH2OMe, 2a = O-metilhidroksilamin

• Z : OSO2R3 O-arensülfonilhidroksilamin

Me

Me

Me

NH2OSO2

O-mesitilensülfonilhidroksilamin (MSH)

R1R2NZ1. RM

2. H2ORNR1R2

NH2O

O2N

NO2 2b

O-(2,4-dinitrofenil)hidroksilamin

2c

Me

Me

Me

Me2NOSO2 2c-1

N,N-dimetil O-mesitilensülfonilhidroksilamin

13

Şema 4.1 (devam)

Basit karbanyon Enolat aminasyonu aminasyonu

Me(t-BuOCO)N(Li)OSO2

Lityum t-bütil N-tosiloksikarbamat (LiBTOC) • Z : OP(O)R2

O-diarilfosfinilhidroksilamin

NH2OP(O)Ph2 , 2e : O-(difenilfosfinil)hidroksilamin • Z : OSiMe3

(Me3Si)NHOSiMe3 , 2f : N,O-bis(trimetilsilil)hidroksilamin

3. N-Sübstitüe oksaziridinler


4. Keton oksimler ve O-(arensülfonil)oksimler

N

O

R1

R2

R3

RM R1R2C

O

NR3

- R

H2OR1R2C=O RNHR3+

2d

3a

• R1R2C=NOH , 4a : Ketoksim

R1, R2 : Me, Me ,4a-1

R1, R2 : i-Bu, Ph , 4a-2

R1, R2 : -(CH2)6- , 4a-3

R1, R2 : PhCH2, CF3 , 4a-4

sp3-N içeren reaktifler


N(COOt-Bu)

O

(4-CNC6H4)

N-Boc-4-siyanofeniloksaziridin

R'2C=NOH R'2C=NOSO2Ar RMR'2C=NR

H2O RNH2ve

14

Şema 4.1 (devam)


Me

Me

Me

Me2C=NOSO2

Aseton O-(mesitilensülfonil)oksim

NOSO2

Ph

Ph

Ph

Ph

Me

Tetrafenilsiklopentadienon O-(4-toluensülfonil)oksim

4,4′- Bis(triflorometil)benzofenon O-(benzensülfonil)oksim

R : H , 4d-1

R : Me , 4d-2

F3C

F3C

C=NOSO2 Me2

3, 3′, 5, 5′-tetrakis (triflorometil)benzofenon O-(4-toluensülfonil)oksim

N

N

Me

Me

NOSO2 Me

2-İmidazolidinon O-(4-toluensülfonil)oksim

4b

4c

C=NOSO2F3C R2

4d

4e

4f


15

Şema 4.1 (devam)


5. Azotürler

M M

R'-N-N=NRM

[R'-N-N=N-R] [R'-N=N-N-R]

RNH2

1. H2O

2. [H]

Me SO2R' :

R′ : PhSCH2 5b : (feniltiyo)metil azotür

R′ : Me3SiCH2 5c : (trimetilsilil)metil azotür (TMSMA)

R′ : (PhO)2P(O) 5d : difenilfosforazidat

6. Diazen dikarboksilatlar

R M

R'OOCN=NCOOR2 RM R'OOC-N-N-COOR2

1. H2O

2. [H]RNH2

R1, R2 : t-Bu , 6a : Di-t-bütilazodikarboksilat (DBAD)

7. Arendiazonyum tuzları

• PhN2BF4 , 7a : Benzendiazonyumtetrafloroborat

SO2

SO2

ArN2N

5a : p-Toluensülfonil azotür

R'N2XRM [R'N=NR]

[H]RNH2

Arendiazonyum O-benzendisülfonimit

7b


16

4.1.1. Basit karbanyonların aminasyonu

Aşağıda Şema 4.1’de sıralanan ve en çok kullanılan amino transfer reaktifleri ile

yürütülen basit karbanyon aminasyonlarına ait reaksiyon örnekleri grafik abstraktlar

halinde sıralanmıştır. Basit karbanyonların aminasyonu için en çok O-sübstitüe

hidroksilaminler 2 ve azotürler 5 kullanılmıştır.

Tezimizin konusu oluşturduğu için basit karbanyonların keton O-(arensülfonil)oksimler

4 kullanılarak yürütülen aminasyon reaksiyonları Bölüm 4.2’de açıklanmıştır.

RM2. H 2O

RNH 2

1.1a ,Et2O,(-50)-(-10) oC

R: alkil, benzil, aril, enolat, alkinil

M : Li

(Coleman vd. 1937)

RM2. H2O

RNH 2

1.2a ,Et2O,(-78)-(-10) oC

R : alkil, aril, benzil

M : Li

(Beak ve Kokko 1982)

RM2. H2O

RNH2

1.2a/Katalizör,THF,o.s.,1 saat

R : alkil, aril, FG-aril, benzil

M : ZnCl, 1/2 Zn, 1/3 ZnMgBr

Katalizör : CuCN, %20mmol

(Erdik ve Daşkapan 1999)

% 15-85

% 67-79

(4.1)

(4.2)

(4.3)

% 28-70

17

R1R2CNaCOOC2H51.2b,THF,o.s.

2.H2OR1R2C(NH2)COOC2H5

R : alkil, aril, enolat

M : Li, Cu, ½ CuCNLi2

(Genet vd. 1991,1994,Armstrong vd. 1983)

2e , Et2O(RC C)3CuLi2 RC CN(CH3)2 %17-87 R : alkil, aril, Me3Si, C6H5S

(Boche 1983)

RM1. 2f, THF, -50oC, 1saat

2. 6N HClRNH2

R :alkil, aril, heteroaril

M :1/2 CuCNLi2

(Casarini vd 1993)

(4.4)

% 12-65R1 : H, CH3, C6H5

R2 :C6H5,COOC2H5, CN

(Radhakrishna vd. 1979)

MCH(CN) 21. 2c, THF, 0oC2. TosOH

H3N + CH(CN) 2Tos NH4+

Tos+ --

% 42 % 14M : Na

(Taylor ve Sun 1980)

(4.5)

RM 1. 2d, THF, (-78)-(0)oC, 0,5-3 saat2. NH4Cl / NH3

RNH(COOt-Bu)% 10-80

(4.6)

(4.7)

%48-90

(4.8)

18

RM1. 3a , (-78)oC, o.s. 0,5-4 saat

2. H2ORNHR3

% 17-90

RM RN3Raney Ni

NaOHRNH2

1.5a,THF, 0 oC

% 37-85

RM RN-N=N-CH 2SC6H5

KOH-DMSORNHCOCH 3

1. 5b, (-78)-(0)oC

2. (CH3CO)2OCOCH 3

(R : alkil, alkenil, benzil

M : MgBr

(Trost ve Pearson 1983)

ArMgBr ArNH22. H2O

1. 5c , Et2O, o.s., 3 saat

% 69-92 Ar : C6H5, FG-aril (Nishiyama ve Tanaka 1983)

(4.9)

(4.10)

%64-93

(4.11)

(4.12)

R : enolat

M : Li

(Vidal vd 1993)

R : C6H5, FG-aril

M : Li

(Narasimhan ve Ammanamanchi 1983)

19

(C6H5O)2PON-N=N-ArM

5d, THF, -72oC,2 saatArM

NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2ArNH2

Ar : C6H5, FG-aril

M : Li, MgBr

(Mori vd 1984)

RLi 1. 6a , THF, -78 oC

2. H2O t-BuOOCN(R)-NHCOOt-Bu

CF3COOH-CH 2Cl2

30oC, 25dakRNHNH 2

H2 / Raney NiRNH2

R : enolat

(Evans vd 1986, Trimble ve Vederas 1986)

RZnCl1. 6a, THF, 0oC

2. Hidroliz3. Indirgeme

t-BuOOCN(R)-NHCOOt-Bu

R : Alkil, aril

(Rieke 1998)

RM 7a , Et2O, 0oC, 15 dak

[PhN=NR] [H]RNH 2

% 81 (R=Ph)

%64 (R=4MeOC6H4)

RM 7b, THF, -78 oC, 1 saat Ar-N=N-R R : Ph, t-Bu, FG-C6H4 (FG = 4-Me, 4-Cl)

M : MgX

(Barbero vd 1998)

%83-94

(4.13)

(4.14)

(4.15)

(4.16)

(4.17)

R : t-Bu, aril

M : MgX

(Garst ve Lukton 1980)

%47-88

20

Basit karbanyonların aminasyonu konusunda yeni kullanılmış bir reaktif, aromatik

aminler 8 dir. Dietilçinkonun eşdeğer miktarda Cu(acac)2 beraberinde 8 ile etkileşerek

ılıman koşullarda orta-iyi verimle N-etil, sek- ve ter- aminleri verdiği rapor edilmiştir

(4.18) (Doris vd. 1991).

Et2Zn R1R2NH

Cu(acac)2

CH2Cl2, o.s., 1 saatEtNR1R2+

Et2Zn : R1R2NH2 : Cu(acac)2 = 3 : 1 : 3

R′, R2 : Ar, H ; Ph, Me ; PhCH2O, H ; Ph2C=N, H ; Ph2N, H

Basit karbanyonların elektrofilik aminasyonu reaksiyonlarının mekanizması konusunda,

organolityumların N-sübstitüe O-organil hidroksilaminler 2 ile aminasyonunda ara

ürünlerin geometrisini aydınlatan bir çalışma yürütülmüş (Beak vd. 1984, Beak ve

Selling 1989) fakat SN2 reaksiyon mekanizması önerisi için kinetik kanıtlar

verilmemiştir.

4.1.2. Karbonil bileşikleri enolatlarının aminasyonu

Şema 4.1 ’de sıralanan ve en çok kullanılan amino transfer reaktifleri ile yürütülen

enolat aminasyonlarına ait reaksiyon örnekleri, aşağıda grafik abstraktlar halinde

sıralanmıştır. Özellikle ester, amit ve keton enolatları aminasyonu konusunda

yayınlanmış çok çalışma vardır ve aminasyon reaktifi olarak en çok hidroksilaminler 2,

O-sübstitüe oksaziridinler 3, azotürler 5 ve diazendikarboksilatlar 6 kullanılmıştır.

Enolat aminasyonu için stereoselektif yöntemler de geliştirilmiştir ve bu amaçla

karbonil bileşiği, enolatın hazırlanmasında kullanılan baz veya aminasyon reaktifi kiral

olarak seçildiği gibi kiral katalizörler de kullanılmıştır; kiral katalizör olarak kiral

ligandlı geçiş metali katalizörleri denenmiştir. Tezimizde ester ve asit enolatları konu

alındığı için ester enolatlarının aminasyonunu konu alan çalışmalar sıralanmıştır.

Şema 4.1’de belirtildiği gibi, keton O-(arensülfonil)oksimler 4 kullanılarak yürütülen

bir enolat aminasyonu çalışması henüz rapor edilmemiştir.

(4.18)

21

RCH(COOEt) 2

1. NaH, Benzen

2. 1a , Et2O3. H2O

RCH(NH2)(COOEt)2

RCH2COOH1. LDA, THF-HMPA

2. 2a, -15oCRCH(NH2)COOH

3. H2O

RCH(COOEt) 21. NaH, THF2. 2b

RC(NH2)(COOEt)2

H2ORCH(NH2)COOH

Lityum ester enolatlarının transmetallenmesi ile hazırlanan çinko ester enolatlarının

aminasyonu için 2d denenmiş; fakat başarılı sonuç alınamamıştır

(Genet vd. 1991).Reformatsky türü reaktiflerin aminasyonu konusunda 2b

(Radhakrishna 1991) ile yürütülen başarısız bir çalışma dışında yayınlanmış bir çalışma

yoktur.

PhCH(CN)COOEt PhC(NMe 2)(CN)(COOEt)1. n-BuLi

2. 2c-1 , -10oC3. H2O

PhCH2COOi-Pr 1. LiHMDS, -78oC

2. 2dPhCH(NHBoc)COOi-Pr

(Genet vd 1991)

(4.19)

% 70-92

R : alkil, benzil, aril

(Oguri vd. 1975)

R : alkil, aril

(Oguri vd. 1975)

% 7-56

(4.20)

(4.21)

% 46-84R : alkil, benzil, EtOOCCH2

(Radhakrishna vd.1979, Smulik ve Vedeys 2003)

(4.22)

% 95 (Boche vd 1978)

(4.23)

22

R'R2CHY1. Baz, THF

2. 2e , o.s., 15 saatR'R2 C(NH 2 )Y

R1, R2, Y=H, COOEt, COOEt; Ph, COOEt, COOEt; Ph, CN, COOEt; Ph, H, COOEt

( Smulik ve Vedeys 2003 )

R COX

NHBocH

R COOH

NH2HRCH2COX 1. n-BuLi, THF, -78 oC

2. CuCN, (-78 )-(0) oC3. 2d, -78 oC, 30 dak

HCl

R : alkil, PhCH2, Ph

(Zheng vd 1997)

1. LDA, THF

3. H2O2. 3a, -78oC, 30 dak

R1CHCOOR2

NHCOOt-Bu

R1CH2COOR2

% 33-98 R1, R2 : Me, Ph ; H, O-t-Bu

(Vidal vd 1993)

H NH N3H H NHBoc

R'CH2COX1. LDA

3. H2O

R'CCOX

N=NTos

R'CCOX R'CCOOH2.5a

(Evans vd 1992)

(4.24)

% 31-96

O

N

X =

(4.25)

(4.26)

(4.27)

NO

O

CH2Ph

X =

% 51-77 % 86 (R:PhCH2)

df > % 99 ef % 98

23

TMSO

R2

R3 1. 6a, katalizor (% 20mmol)CH2Cl2, -45oC, 0.5 dak

2. HF / THF

R1COCR2R3

NCOOt-Bu

NHCOOt-BuR1

% 39-91 (Katalizör : Cu(OTf)2)

% 84-97 (Katalizör : AgOTf)

R1, R2, R3 : Ph, H, H ; Ph, H, Me ; OMe, H, Me ; OMe, OMe, Me

Katalizör : Cu(OTf)2, AgOTf

(Greck vd 1993 , Girard vd 1996)

OH OH

RCHCH2COOEt 1. LDA veya LDA / ZnCl2 THF

2. 6a, -78oCRCHCHCOOEtRCHCHCOOEt

NCOOt-Bu

NHCOOt-Bu

NH2

OH

R'R2CHCOOMe1. LDA / TMSCl, THF

2. 7a3. H2O

R'R2CCOOMe

N=N-Ph (Sakakura vd 1994)

Karbonil bileşikleri enolatlarının elektrofilik aminasyon reaksiyonlarının kinetiği ve

mekanizması konusunda bir araştırma yapılmamıştır.

4.2. Organometalik Bileşiklerin O-(arensülfonil)ketoksim 4b Türü Reaktiflerle

Elektrofilik Aminasyonu

Amino transfer reaktifi olarak kullanılan O-(arensülfonil)ketoksim reaktifleri 4

(Şema 4.1) arasında ilk kullanılan reaktifler O-sübstitüe olmamış ketoksimler 4a-1,

4a-2, 4a-3 ve 4a-4 ‘dür. Grignard reaktiflerinin ketoksim 4a ile reaksiyon ürünleri

ayrıntılı araştırılmıştır (Şema 4.2) (Campbell vd. 1943, 1944, Closs ve Brois 1960,

Eguchi ve Ishii 1963).

(4.28)

R : C1-C5 alkil, allil, Ph

(Sakakura vd 1994)

(4.30)

24

Şema 4.2.

Ar CH2R'

N

OH

Ar CH2R'

N

OMgBr

Ar CHR'

N

OMgBr

N

H

R'

Ar

N

H

R'

Ar

R

MgBr

OHNH2

H

R'

Ar

R

N

H

R'

Ar

R

H

+ RMgBrToluen

4a

RMgBrMgBr+

-

RMgBr

H2O

H2O

% 40-75

Asetonoksim 4a-1’in fenilmagnezyum bromür ile aminasyon ürünü, fenillityum ile hem

aminasyon hemde katılma ürünü verdiği rapor edilmiştir (Şema 4.3) (Alverne ve

Laurent 1978).

Şema 4.3 Me Me

N

OH

Me Me

N

OMgBr

Me Me

N

Ph

PhMgBrToluen, g.s. PhMgBr H2O

4a-1

PhNH2

% 35

+

(PhMgBr : 4a-1 = 1:1 )

Me Me

N

OH

Me Me

N

OLi

Me Me

N

Ph

PhLi Toluen, g.s. PhLiPhNH2

+ 1. PhLi

2. H2O

H2O

PhMe2CNHPh

4a-1

25

İzobütirofenon oksim 4a-2 (Kissman vd 1953), siklohekzanon oksim 4a-3 (Chaabouni

vd 1973) ve benzil triflorometil keton oksim 4a-4 (Felix 1991) ile Grignard reaktifleri

ve organolityumlar ile aminasyon ürünü beraberinde aziridin ve katılma ürünüde

verdikleri gözlenmiştir.

Grubumuzda, aril Grignard reaktiflerinin ketoksimlerle iyi verimle aminasyonu için

geliştirilen reaktif aseton O-(mesitilensülfonil)oksim 4b’ dir ve reaksiyonda CuI veya

MgCl2 katalizi ile sürenin azaldığı ve/veya verimin arttığı bulunmuştur (Şema 4.4) (Ay

1989, Erdik ve Ay 1989 ve Erdik 1995).

Şema 4.4.

RMgBr4b / ''CuI'', Et2O : Toluen (1:4)

g.s., 21-41 saat[Me 2C=NR]

H2ORNH2

aril % 15-59

Grignard reaktiflerinin 4b ile aminasyonunun çözücü olarak eter-toluen yerine THF’ de

katalizörsüz yürüdüğü gözlenmiştir (Şema 4.5) (Erdik ve Daşkapan 1999).

Şema 4.5.

RMgBr RNH 2

1.4b , THF, g.s., 3 saat

2. Hidroliz % 25-65

R : sikloalkil, benzil, aril

Aril Grignard reaktiflerinin 4b ile in situ aminasyonu da araştırılmış ve aril bromürlerin

Mg ve 4b ile THF’de geri soğutucu sıcaklığında üç saatte reaksiyona girdikleri

gözlenmiştir. Bu işlem Grignard reaktiflerinin Barbier koşullarında tek kapta

aminasyonu için yayınlanmış ilk çalışmadır (Şema 4.6) (Erdik ve Daşkapan 2002).

Şema 4.6.

+ +RBr Mg 4b1. THF, g.s., 3 saat

2. HidrolizArNH2

% 40-56 R : aril

R : sikloalkil, benzil,

26

Tetrafenilsiklopentadienon O-(4-toluensülfonil)oksim 4c’ nin Grignard reaktifleri ve

organolityumlar ile organometalik reaktif : 4c (7:1) oranında reaksiyon verdiği

bulunmuştur ve iminler ayrılarak hidroksilamin ile hidroliz edilmektedir (Şema 4.7)

(Hogapian vd 1984).

Şema 4.7.

NR

PhPh

PhPh

RMgBr4c, THF, -78oC H2NOH

RNH2

Grignard reaktiflerinin ve organolityumların aminasyonunda Narasaka ve

arkadaşları tarafından başarıyla kullanılan bir diğer reaktif

4,4’-bis(triflorometil)benzofenon O-(benzensülfonil)oksim 4d’dir. Grignard reaktif-

lerinin, diorganokupratların ve organobakırların CuCN beraberinde iyi-yüksek verimle

aminlere dönüştüğü rapor edilmiştir (Şema 4.8) (Tsutsui 1999, Narasaka 1997).

Şema 4.8.

R : alkil, sikloalkil

M : MgBr / %20mmol CuCN; ½ CuMgBr; CuCN

Amino transfer reaktifi 4e’nin aril Grignard reaktifleriyle iyi-yüksek verimle

katalizörsüz etkileştiği bulunmuştur (Şema 4.9) (Tsutsui 1999, Narasaka 1997).

Şema 4.9.

RMgBr1. 4e , Et2O; Toluen, o.s., 30 dak

2. Hidroliz3. PhCOCl

RNHCOPh

% 65-95 R : aril

% 61-96

% 72-96

R : aril

RM2. Hidroliz3. PhCOCl

1. 4d /''Cu(I)'', THF : HMPA, (-78)-(0) oC, 30 dakPhNHCOPh

27

Aynı araştırmalar, yakın zamanda Grignard reaktifleri için amino transfer reaktifi olarak

4f’nin de kullanılabileceğini ve elde edilen iminlerin CsOH veya LiAlH4 ile hidroliz

edilerek sırasıyla aminlerin ve N-metilaminlerin de elde edilebileceğini göstermişlerdir

(Şema 4.10) (Kitamura vd 2003).

Şema 4.10.

N

N

Me

Me

NRRMgBr4f , Et2O : Toluen

-78oC-o.s., 15-30 dak

CsOH.H 2O

diglim, 150oC, 1 saat

LiAlH4, Et2O

o.s.-g.s., 12-24 saatRNHMe

RNH2

R : alkil, aril

Fonksiyonlu grup taşıyan organoçinko reaktiflerinin de hazırlanabileceği göz önüne

alınarak grubumuzda organoçinko reaktiflerinin 4b ile aminasyonu ayrıntılı araştırılmış

ve aril, alkil ve benzil Grignard reaktiflerinin transmetallenmesi ile elde edilen mono-

ve diorganoçinko reaktiflerinin ve triorganoçinkatların CuCN beraberinde orta-iyi

verimle aminleri verdiği gözlenmiştir (Şema 4.11) (Daşkapan 1999, Erdik ve Daşkapan

1999).

Şema 4.11.

RM1. 4b / Katalizör,THF, o.s., 1 saat

2. H2O3. PhCOCl

RNHCOPh

R : aril, FG-aril, alkil, benzil

M : ZnCl, 1 / 2 Zn, 1 / 3 ZnMgBr

Katalizör : CuCN, % 20 mmol

Özetle, O-(arensülfonil)ketoksim türü reaktiflerle basit karbanyonların aminasyonu

konusunda Grignard reaktiflerinin, organolityum, -bakır ve -çinkoların primer aminlere

% 55-98

% 55-93

% 10-76

28

ve N-metil sek-aminlere dönüştürülmesi için yeni yöntemler geliştirilmiştir ve bu

yöntemler modern aminasyon yöntemleri için bir alternatif oluştururlar. Aseton

O-(mesitilensülfonil)oksim 4b hazırlanma ve kullanma kolaylığı nedeniyle diğerleri

arasından seçilen bir reaktiftir. Fakat O-(arensülfonil)ketoksim türü reaktiflerle

enolatların aminasyonu konusunda henüz bir çalışma yayınlanmamıştır.

4.3. 1., 2., 11. ve 12. Grup Organometalik Bileşiklerin Reaksiyon Mekanizmaları

için Yarışmalı Kinetik Yöntemin Kullanılması

Organometalik raksiyonların mekanizmalarının (Matteson 1974) aydınlatılması için en

çok uygulanan yöntem reksiyon kinetiğinin incelenerek hız denkleminin bulunması yani

hız sabitinin ve reaktiflere göre reaksiyon derecelerinin belirlenmesidir.Bu amaçla,

direkt kinetik yöntem denilen integre edilmiş hız denklemlerinin kullanılması en çpk

seçilen yöntem olmakla beraber (Weissberger 1981) pratik yöntemler (Ruff vd. 1994 ,

Espenson vd. 1995) denilen ilk hızlarının ölçülmesi (derişimlerin değiştirilmesi),

yarılanma sürelerinin bulunması, reaksiyonun ilerleme dercesinin belirlenmesi

yöntemleri de çok kullanılmaktadır.Reaksiyonda çıkış maddeleri (reaktifler)

derişimlerinin ölçülmesi zorluğu ve yan reaksiyonlar nedeniyle araştırıcılar reaksiyon

kinetiğini ve mekanizmasını pratik yöntemleri kullanarak incelemektedir.Günümüzde

çok kullanılan bir diğer yöntem ise, reaktiflerin bağıl hız sabitlerinin bulunması

amacıyla uygulanan yarışmalı kinetik yöntemdir.

Yarışmalı kinetik yöntem, özellikle heterojen reaksiyonlar için direkt kinetik yöntem

yerine kullanılır.Direkt kinetik yöntem için , A +B C+D reaksiyonu ,

A1,A2,A3,A4, ... reaktifleri ile yürütülerek k1, k2, k3, k4,.... hız sabitleri bulunur. Yarışmalı

kinetik yöntem için, reaktiflerden biri, örneğin A1 standart alınır, reaksiyon B’ye göre

aşırı miktarda, eşdeğer A2 ve A1, A3 ve A1, A4 ..... karışımları ile yürütülür ve k2 / k1 ,

k3 / k1 , k4 / k1 , ... hız sabitleri oranı bulunur(Goering ve Kantner 1985,Guijarro ve

Rieke 1998 ). Hız sabitleri oranı:

eşitliği ile bulunur, burada [A1]t ve [A1]0, A1 reaktifinin ve [A2]t ve [A2]0, A2 reaktifinin,

(4.31) log[A2]t / [A2]o

log[A1]t / [A1]o

k2 k1

=

29

sırasıyla t ve O anındaki derişimleridir.Bu eşitliğin kullanılabilmesi için, A’ya göre

reaksiyon derecesinin 1 olduğu kabul edilir, fakat B’ye göre reaksiyon derecesinin

bilinmesine (eşitlikte B’nin derişimi kullanılmadığı için) gerek yoktur. Hız sabitleri

oranları ile A reaktifindeki yapı değişikliği arasındaki bağıntının önerilen reaksiyon

mekanizmasına uygunluğu, yapılan kabulün doğruluğunu destekler.

Yarışmalı kinetik yöntem için duyarlı hız sabitleri oranı, reaksiyonda daha etkin

reaktiften aşırı miktarda alınmasıyla ve daha az etkin reaktifin reaksiyona giren

miktarının ölçüm hatasından büyük olmasıyla sağlanır.

Yarışmalı kinetik yöntemde hız sabitleri oranını hesaplamak yani [A1]t ve [A2]t ’yi

bulmak için reaksiyon başlangıcında (t = 0) sonra , (i) t anı uygun bir süre olarak

seçilebilir (Georing 1985), (ii) t anı reaksiyon olarak seçilebilir (Hove Lau 2000), (iii)

6-10 farklı t anındaki değerler kullanılıp log [A2]t / [A2]0 log [A1]t / [A1]0 doğrusu

çizilerek eğimi (Guijaro vd.1999 ,Guijaro ve Rieke 1998, Whitesides vd.1974) bulunur,

veya (iv) reaksiyonda k1 ve k2 hız sabitleri direkt yöntemle ayrı ayrı ölçülür(Maclin ve

Richey 2002).(v) Bazı araştırıcılar (4.31) eşitliğini biraz değiştirerek (Yamataka 1991)

(4.32) şeklinde kullanmışlardır

Burada f belli bir süre sonra ölçülen reaksiyon kesri olarak adlandırılır ve

[A]t / [A]0 ’dır, o halde hız sabitleri oranı ,

olarak da hesaplanabilir.Yarışmalı kinetik yöntemde hız sabitleri oranını hesaplamak

için günümüzde en çok kullanılan yol ise ; (vi) bir süre sonunda veya reaksiyon sonunda

ürün verimlerini bulmaktır (4.34) , bu durumda k2 / k1 , yarışma oranı olarak da

adlandırılır (McPhee ve Dubois 1972, Aurell ve Banuls 2001, Gynes vd. 1998).

(i)Yöntemi, allilik karboksilatlar ile lityum dimetilkuprat arsındaki reaksiyon için (4.35)

(4.32)

(4.33)

(4.34)

k2 k1

log(1-f2) log(1-f1)

=

k2 k1

= log [1-( [A2]t / [A2]o ) ] log [1-( [A1]t / [A1]o ) ]

k2 k1

=% C2 verimi % C1 verimi

30

uygulanmış ve yapı ile etkinlik arasındaki bağıntının, hız belirleyen basamakta SN2'

yükseltgen katılma mekanizmasını desteklediği bulınmuştur (Goering ve Kartner 1985).

(ii) Yöntemi, organometalik reaktifler veya ara ürünler bulumamakla beraber, alkenlerin

fenilhidroksilamin ile Cu(I) veya Cu(II) ile katalizlenmiş allilik aminasyonunda

uygulanmıştır (4.36) ve Hammet bağıntısının gözlenmesi, önerilen mekanizmayı

desteklemiştir (Ho ve Lau 2000).

(iii) Yöntemi, alkil bromürlerin Mg ile (Whitesides vd. 1974) ve organil bromürlerin

etkin Zn ile yükseltgen katılma reaksiyonlarını (4.37) incelemek amacıyla kullanılmış

(Guijaro vd. 1999, Guijaro ve Rieke 1998) ve reaksiyonun hız belirleyen basamakta

elektron iletimi ile yürüdüğü, çeşitli LFER ile desteklenmiştir (Guijaro ve Rieke 1998).

(iv) Yöntemi, metillityumun sübstitüe benzofenonlar ile reaksiyonu için kullanılmış

(4.38) ve katılma mekanizması Hammett bağıntısı ile desteklenmiştir (Maclin ve

Richey 2002).

FG-C6H4-CO-C6H5 MeLiEt2O , 0 oC

FG-C6H5-CH(OH)-C6H5+ (v) Yöntemi, n-bütilmagnezyum bromürün ve alkillityumun sübstitüe benzofenonlar ile

reaksiyonu için kullanılmış (4.39) ve alkillityumların reaksiyonu için Hammett reaksi-

(4.36)

(4.35)

(4.37)

(4.38)

R1

R2

OCOR+ Me2CuLi

Et2O,0 oC ,15 dakR1

- MeCu- LiOCOR

R2

sınırlayıcı reaktif

FG-C6H4

+ + PhNH2

"Cu(I) veya Cu(II)"

Dioksan, g.s.

FG-C6H4

NHPh

PhNHOH

RMgBr ( veya RZnBr )Mg ( veya Zn* )RBr +



31

yon sabitinin n-bütilmagnezyum bromürün reaksiyonuna göre düşük olması, hız

belirleyici basamağın sırasıyla elektron iletimi dengesi ve katılma olduğunu

göstermiştir(Yamataka 1991).

(vi) Yöntemi, açil halojenürlerin neopentilmagnazyum klorür ile CuCl katalizli

reaksiyonu için uygulanmış (4.40) ve Taft bağıntısının mekanizmayı desteklediği

bulunmuştur (McPhee ve Dubois 1972).

t-Bütillityumun sübstitüe sinnamik asitlerle reaksiyonu için de (vi) yöntemi uygulanmış

(4.41) ve Hammett bağıntısının 1,3-katılma ürünü oluşumunda geçerli olduğu, fakat

1,4-katılma ürünü oluşumunda geçerli olmadığı gözlenmiştir (Aurell ve Banuls 2001).

Lityum ve benzil bromürün N-trimetilsililiminlere Barbier katılmasının ( vi) yöntemi ile

incelenmesi (4.42) ve Hammett bağıntısı, hız belirleyici basamağın , iminin

indirgenmesi ile oluşan reaktifin benzil bromür ile etkileşmesi olabileceği, fakat benzil

lityum oluşmadığı mekanizmasını desteklemiştir (Gynes vd. 1998).

(4.39)

(2.40)

(4.41)

FG-C 6H 4COC 6H 5 + RM FG-C 6H 4 -C-C 6H 5 RM

O

+

-+ .

Et 2O

0 o CFG-C 6H 4 -C-C 6H 5

OM

R

R:Li,MgBrsınırlayıcı reaktif

RCOCl neo-C5H11MgCl"CuCl"

Et2O, -50 oCRCO-neo-C5H11+


FG-C6H4-CH=CH-COOH t-BuLiTHF, 70 oC

1 saat

FG--C6H4-CH-CH2-COOHFG--C6H4-CH2-CH-COOH

t-But-Bu

+

+

32

4.4.Reaksiyon Merkezinin Aromatik Karbonun Üzerinde veya Yanında Olduğu

Reaksiyonlar için Lineer Serbest Enerji Bağıntıları

Yarışmalı kinetik yöntem, direkt kinetik yöntem gibi, çoğu kez A reaktifleri serisinde

reaktifin yapısı ve dolayısıyla reaksiyon hızına etkisi değiştirilerek, yapı ile hız arasında

kantitatif bir bağıntı bulunması (kantitatif yapı-etkinlik bağıntıları, Ing. QSAR)amacıyla

uygulanır.Örneğin, organik yapıda aril, benzil gruplarında sübstitüentler, alkil, allil

gruplarında zincir uzunluğu, dallanma vb. değiştirilerek reaksiyonda molekülün

etkinliği değiştirilir.Organik yapıda, I , M ve S etkileri sonucu oluşan değişiklik

sübstitüent sabitleri, σ olarak bilinir.Reaksiyon serisinde hız sabitleri (veya hız

sabitleri oranı) ile sübstitüent sabitleri arasında lineer (veya lineer olmayan) bağıntı

bulunur (lineer serbest enerji bağıntıları, Ing.LFER) ; reaksiyon sabiti olarak

adlandırılan doğrunun eğimi , ρ, ve işareti (veya doğrudan sapmanın durumu)

reaksiyon mekanizmasını destekleyen ipuçları verir.Bir reaksiyon serisinde bir lineer

serbest enerji bağıntısı bulunması, (i) serideki reaksiyonların mekanizmalarının aynı

olduğunu gösterir, (ii) organik yapı değişikliğinin reaksiyon hızı ve /veya mekanizması

üzerindeki nicel etkinliğini belirtir ve (iii) reaksiyonda etkin merkezin nükleofilik veya

elektrofilik özelliği hakkında karar verilmesini sağlar (Sykes 1975, Isaacs 1995, Ruff ve

Csizmadia 1994, Espenson 1995).

Lineer serbest enerji bağıntıları, en basit olarak (4.43) şeklinde verilir,

(4.42)

(4.43)

NTMS

FG-C6H4

C6H5CH2Br

FG-C6H4

HNTMS C6H5M

Li+ +Et2O,0-5 oC, g.s.

-. + +. FG-C6H4 NHTMS

H C6H5

+


k k0

=log log K K0

ρ σ = ρ σ

33

burada, k hız sabitleri ve K denge sabitleridir; ρ ve σ ise sırasıyla reaksiyon ve

sübstitüent sabitleridir. Aril (ve alkil) gruplarını içeren reaksiyon merkezleri için , k0 ve

34

K0 olarak, sırasıyla, fenil (ve metil) gruplarına ait hız ve denge sabitleri alınır.Yarışmalı

kinetik yöntemde ise k / k0 değerleri yerine hız sabitleri oranı alınır.

Aril gruplarını içeren veya aromatik karbon üzerinde reaksiyon veren reaktifler için

Hammett veya Brown-Okamoto ; alifatik reaktifler için Taft-Ingold , Swain-Scott veya

Edwards bağıntıları kullanılmaktadır.

Hammett bağıntısı m- ve p- sübstitüentleri içeren aril grupları için geçerlidir ve

sübstitüent sabitleri olarak σm ve σp kullanılır. –I, –M özellikli (kısaca elektron çekici)

veya –I, +M veya +M özellikli (kısaca elektron verici) sübstitüentler için, sırasıyl σ >

0 ve σ < 0 ‘dır. O halde ρ > 0 olan bir reaksiyonun elektron çekici sübstitüentler ile

hızlandığı , ρ < 0 olan bir reaksiyonun elektron verici sübstitüentler ile hızlandığı

sonucuna varılır ; dolayısıyla reaksiyonda aril grubu içeren karbonun veya aromatik

karbonun , sırasıyla elektrofilik veya nükleofilik reaksiyon merkezi olduğu konusunda

mekanistik bir kanıt elde edilmiş olur.Diğer bir deyişle, ρ> 0 veya ρ< 0 oluşu , geçiş

durumunda reaksiyon merkezinde, sırasıyla negatif yükün oluştuğunu veya pozitif

yükün oluştuğunu gösterir.

Sübstitüentlerin M katkısının çok fazla veya çok az olması durumunda, sırasıyla

σ+ ve σ– sabitleri kullanılır ve sırasıyla ρ+ ve ρ– reaksiyon sabitleri elde edilir ve

bağıntı Brown-Okamoto bağıntısı (4.44) olarak adlandırılır.

(4.44) log k k0 ρ σ ρ σ

k k0

log = =

36

5. MATERYAL VE YÖNTEM

5.1. Genel Yöntemler

Organik bileşiklerin bütün reaksiyonları ve ilgili işlemler saf azot atmosferi altında

havaya karşı duyarlı bileşikler için standart teknikler kullanılarak yapılmıştır

(Shriver 1969, Brown 1975, Loanard 1996, Wakefield 1995, Daşkapan 1999, Koçoğlu

2002 ).

Tetrahidrofuran ( THF ) azot atmosferi altında sodyum benzofenon dianyon çözeltisinde

damıtılmış ve Schlenk kabında saklanmıştır. N,N-Dimetilformamid ( DMF ) vakumda

ayrımsal ve diklormetan (CH2Cl2 )ayrımsal damıtılıp azot atmosferinde saklanmışlardır.

Hazırlanan Grignard reaktiflerinin derişimleri biraz değiştirilmiş Watson ve Eastham

yöntemi kullanılarak ( Watson ve Eastham 1967 ) bulunmuştur. İndikatörlü titrasyon

çözeltisi azot atmosferi altında alevle kurutulmuş büret şişesine 1,10- fenantrolin

monohidrat ( 2,5mmol; 0,5g ) ve 2-bütanol ( 0,473mol; 35g; 43ml ) konup 425 ml

ksilen ile 500 ml’ye tamamlanarak hazırlanmıştır ve derişimi 2-bütanol’e göre

0,945 N’dir. Bu çözelti, tepesi lastik bir septumla kapatılmış ve ucuna bir şırınga iğnesi

takılmış olan büret içinde tutulur. Derişim ölçülmesi için şırıngayla 1ml reaktif çözeltisi

lastik septumla kapatılmış ve azot atmosferinde alevle kurutulmuş bir tüpe alınır ve

ayarlı çözelti ile titre edilir ( bunun için büretin iğnesi ve titrasyon sırasında gaz çıkışını

sağlamak için kabarcık sayıcısına bağlı bir iğne tüpün septumuna batırılır ve bürete

üstünden pozitif gaz basıncı uygulanır). Titrasyonda organometalik reaktifin

bulunuşunu gösteren kırmızı renk, reaktifin tamamen hidrolizi sonunda kaybolur.

Erime noktaları Gallen Kamp marka kapiler erime noktası cihazında bulunmuştur. IR

spekturumları Unicam Mattson 1000 FT- IR spektrofotometresi kullanılarak katı

maddelerin KBr tableti hazırlama tekniğiyle alınmıştır. 1H NMR spektrumları

Bruker – Gmbh DPX – 400 Mhz FT-NMR spektrofotometresi ile d6 - DMSO içinde

37

alınmıştır.GK-Kütle analizi spektrumları, Shımadzu marka, GC-MS QP 5000 marka

spektrofotometresi ile alınmıştır.

Gaz kromatografisi analizleri, alev iyonizasyon dedektörlü ve elektronik integratörlü

Unicam 610 gaz kromatografisi cihazı ile ( DB-1, Dimetilpolisiloksan kolunu

kullanılarak) yapılmıştır. Reaksiyon ürünleri saf kıyas ( otantik ) maddelerle

karşılaştırma ( ayrı ayrı ve / veya beraber injeksiyon) yoluyla tanımlanmıştır. Küçük

ölçekte yapılan reaksiyonlarda ( 0,5-5 mmol ölçekte ) reaksiyon ürünlerinin verimleri iç

standart yöntemi ile ve iç standart olarak n-pentil eter veya n-oktan kullanılarak

bulunmuştur. Bunun için gerekli alıkonma sabitleri , bilinen bileşimde reaksiyon ürünü-

iç standart karışımları hazırlanarak bulunmuştur.

Ürün karışımında , α-aminoasitler GK analizlerinin yapılamayışı nedeniyle GK

analizleri yapılabilen türevlerine dönüştürülmüştür.Bu amaçla, model reaksiyonlarda

ürünlerden biri olan glisinin aşağıdaki türevleri otantik madde olarak hazırlanmış ve

aynı türevlendirme işlemleri ürün karışımlarına da uygulanmıştır.

(i) N-(n-Bütoksikarbonil), N -(n-Boc),türevi : Glisin hidroklorür tuzu(0,1 g ; 9 mmol)

1-2 ml saf suda çözülmüş,5 ml n-bütil kloroformat (52 mmol) , 50 ml etanol:piridin

(4:1) ve 50 ml CHCl3 katılarak, oda sıcaklığında 30 dakika kaıştırılmıştır (3.1).Türev

karışımı döner buharlaştırıcıda deriştirildikten sonra elde edilen ürün, silikajel-60

kolondan,yürütücü faz olarak EtOH : su (4:2) karışımı kullanılarak saflaştırılmış ve

gerekli alıkonma sabiti, iç standart katılarak bulunmuştur (Namera vd. 2002).

(ii)N-(Etoksikarbonil), N-Etoc ,türevi : Glisin hidroklorür tuzu (0,5 g ; 45 mmol) ve

100 ml su:etanol:piridin (60:32:8) bir erlene konularak çözeltiye etil kloroformat

(5 ml;52 mmol) katılmıştır (3.2). Karışım, köpürme (CO2 gaz çıkışı) bitene kadar

karıştırıldıktan sonra 100 ml CHCl3 katılmış ve karışım 5 dk daha karıştırılmıştır.Berrak

CHCl3 fazı (genellikle alttaki faz) ayırılmış ve Na2SO4 üzerinden kurutulduktan sonra

-CO2glisin-N-(n-bütoksikorbonil)etil esteri

+H2N-CH2-COOH n-BuO-CO-Cl n-BuO-CO-NH-COOEtEtOH/H2O

(3.1)

38

vakumda kuruluğa kadar deriştirilmiştir.Oluşan ürünün varlığı GK-kütle analizi ile

kanıtlanmış ve gerekli alıkonma sabiti , iç standart katılarak, bulunmuştur(Husek

1991).

(iii) N-Benzoil türevi : Glisin hidroklorür tuzu (2,5 g ; 33 mmol), 25 ml % 10’luk NaOH

çözeltisinde çözülmüş ve bu çözeltiye beş kısımda benzoilklorür (5,4 g ; 4,5 ml ;

38,5 mmol) katılmıştır (3.3) . Her katmadan sonra, benzoilklorürün tamamı reaksiyona

girinceye kadar, erlen kuvvetle çalkalanmıştır.Sarı renkteki çözeltiye 1 g buz konulup,

karışım asidik olana kadar (pH 3,0 –5,0 ) yavaş yavaş ve karıştırılarak der. HCl

katımıştır.Oluşan N-benzoil glisin (hippürük asit) kristalleri tromptan süzülmüş ve

soğuk su ile yıkandıktan sonra kurutulmuştur. Ürün, bir beher içinde 10 ml CCl4 içinde,

10 dk ısıtıldıktan sonra sudan tekrar kristallendirilmiştir (e.n. :187 ˚C) (Leonard

vd.1996).

5.2 Çıkış Maddelerinin Hazırlanması

5.2.1. Anorganik maddeler

Fischer “Grignard kalitesi magnezyum” kullanılmıştır.Çinko tozu ( Merck) %5-20 HCl

ile yıkanarak sinterleşmiş cam süzgeçten süzülmüştür. Çinko tozu sırasıyla; su, aseton,

etanol ve susuz eter ile yıkanmış ve iki yollu musluklu adaptör taşıyan bir cam balona

alınarak düşük basınçta ve 120 oC’de ısıtılarak kurutulmuştur. Soğuduktan sonra balon

azot ile doldurulmuştur.

Cu ( I ) (Fischer), Cu ( II ) tuzlarından kurtarmak için saflaştırılmıştır ( Keller ve

Whycaff 1946 , Erdik 1977). Bakır ( I ) iyodür, bir havanda 1 N H2SO4 ile iyice

karıştırıldıktan sonra sinterleşmiş cam süzgeçten süzülmüştür. Elde edilen çok açık

H2N-CH2-COOH-CO2 glisin-N-(etoksikorbonil)etil esteri

+ EtO-CO-Cl EtO-CO-NH-CH2-COOEtEtOH/H2O

(3.2)

H2N-CH2-COOHN-benzoilglsin =hippürük asit

+ Ph-CO-Cl Ph-CO-NH-COOH (3.3)

39

sarı renkli bakır ( I) iyodür, sırasıyla; asetik asit, su, aseton ve susuz eterle yıkanmış,

havanda toz haline getirilmiş ve iki yollu musluklu adaptör taşıyan bir cam balona

alınarak düşük basınçta 90 oC’de 4 saat ısıtılmıştır. Soğuduktan sonra balon azot ile

doldurulmuştur. Bu yolla bakır ( I ) iyodür değişmeksizin aylarca kullanılmıştır. CuCN

( Aldrich), kullanılmadan önce saflaştırılmıştır ( Barber 1943). CuCN önce kaynar su ile

ardından etanol ve eter ile yıkanmış ve iki yollu musluklu bir adaptör taşıyan cam

balona alınarak düşük basınçta ve 50-60 oC’de bir saat kurutulmuştur.Soğuduktan sonra

balon azot gazı ile doldurulmuş, böylece CuCN değişmeksizin uzun süre saklanmış ve

kullanılmıştır.

Bakır ( II ) asetilasetonat, Cu(acac)2 aşağıdaki yönteme göre hazırlanmıştır. Bir beherde

CuCl2 . 2H2O ( 10mmol; 1,71g; 25ml MeOH ) sıcak çözeltisi, asetilaseton – trietilamin

çözeltisine ( 20mmol; 2,1ml; 25ml MeOH; 1,5ml Et3N ) yavaş yavaş ilave edildikten

sonra 10-15 dk karıştırılmıştır. Çözelti soğumaya bırakılmış ve oluşan kristaller

süzülerek vakum desikatöründe kurutulmuştur.

ZnCl2, vakumda düşük basınçta 100 oC’de 2 saat kurutulmuş ve THF’deki çözeltisi

halinde kullanılmıştır.

5.2.2. Organik maddeler

Brombenzen ( Merck ), 4-bromtoluen ( Merck ) , α-brometilasetat , Etilasetat ,

etilfenilasetat , anilin, diizopropilamin ve 1,2-dibrometan ( BDH ) ayrımsal

damıtıldıktan sonra moleküler elek üzerinde kurutulup azot atmosferi altında muhafaza

edilmiştir. 4-Bromanisol ( Fluka ) vakumda damıtılıp moleküler elek üzerinde

kurutulup azot atmosferi altında muhafaza edilmiştir. 3-Bromtoluen ( Aldrich ),

3-bromanisol ( Aldrich ), 1,3-dibrombenzen ( Aldrich ), 2-klorpropan ve

trimetilsililklorür ( BDH ) yeni açılan şişelerden alınmış ve herhangi bir saflaştırma

işlemi uygulanmadan kullanılmışlardır. 1,4-Dibrombenzen de herhangi bir saflaştırma

işlemi uygulanmadan sadece desikatörde kurutulduktan sonra kullanılmıştır.

t-Bütil asetat sentezi için aşağıdaki yöntem uygulanmıştır ( Erdik vd. 1997 ).

100ml’lik balona bir geri soğutucu ve bir damlatma hunisi takılmıştır. Balona

40

t-bütilalkol (200mmol; 19,2ml ) , N,N-dimetilanilin ( 200mmol; 14,2ml ) ve 40ml

susuz eter konulduktan sonra su banyosunda geri soğutucu altında karıştırılarak

kaynayana kadar ısıtılmıştır(3.4).Sonra su banyosu karıştırılarak yavaşca asetil klorür

(200mmol;14,2ml)damlatılmıştır (asetil klorürün 2/3’ü katıldığında N,N-dimetilanilin

hidroklorür ayrılmaya başlar ve reaksiyon hızlanırsa soğutma yapılmalıdır).Sonra

reaksiyon karışımı su banyosunda,geri soğutucu altında 2 saat kaynatılmış ve 5-6 saat

kendi haline bırakılmıştır. Ayrılan eter fazı soğuk %10’luk H2SO4 ile birkaç kere

( eter fazı NaOH çözeltisi ile bazik yapıldığında bulanıklık olmayıncaya kadar )

yıkanmıştır. Sonra eter fazı doymuş NaHCO3 çözeltisi ile yıkanmış ve susuz Na2SO4

üzerinde kurutulmuştur. Eter ayrımsal damıtma ile uzaklaştırıldıktan sonra ester

damıtılmıştır ( % 52 ; k.n: 93-98°C ).

PhNMe2t-BuOH Me-CO-Cl Me-CO-Ot-Bu HCl+ + Araştırmamızda kullanılan aseton O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ve hazırlanmasında

kullanılan çıkış maddelerinin sentezi aşağıda verilmiştir.

Aseton oksim, verilen kaynak yöntem (Semon 1923,1924) biraz değiştirilerek

hazırlanmıştır (3.5).

Me2C=O H2NOH.HCl1. NaOH (EtOH),

2. HClMe2C=N-OH+

250ml’lik bir balonda hidroksilaminhidroklorür ( 4,87g; 7mmol; 7ml su ) çözeltisi

hazırlanıp aseton-etanol ( 7,25ml; 100mmol; 30ml etanol ) çözeltisi yavaş yavaş

damlatıldıktan sonra NaOH ( 7,48g; 187mmol; 10ml su ) çözeltisi yavaşça ilave

edilerek su banyosu üzerinde 2-2,5 saat ısıtılmış ve bir gece oda sıcaklığında karıştırılıp

içinde 70g buz – 75ml su bulunan bir behere boşaltılarak 11ml der.HCl ile

asitlendirilmiştir ( pH 5,5 ). Asidik çözelti 3×50ml eter ile ekstrakte edilip toplanan eter

fazları birleştirilerek Na2SO4 üzerinde kurutulmuş ve eter uzaklaştırıldıktan sonra kalan

derişik çözeltide oluşan ürün n-hekzandan kristallendirilmiştir (2,6g; %51;

e.n: 60-61°C).

(3.4)

(3.5)

41

Mesitilensülfonil klorür için verilen kaynak yöntemler (Clarke vd.1941, Huntress ve

Carten 1940, Huntress ve Autenrieth 1941) geliştirilerek uygulanmıştır(3.6).

Me

Me

Me SO2Cl

Me

Me

Me2 ClSO3H-H2SO4

-HCl

+

Çeker ocakta, damlatma hunisi takılı 500ml’lik tek ağızlı cam balona klorsülfonik asit

(1,8mol ; 120 ml) konulup buz banyosunda soğutularak damlatma hunisindeki mesitilen

(0,6mol ; 83,4ml) 2 saatte karıştırılarak damlatılmış ve karıştırmaya 1,5-2 saat daha

devam edilmiştir. Karışım, içinde 600-650g buz bulunan behere boşaltılmış ve oluşan

çökelek tromptan süzülerek soğuk suyla yıkandıktan sonra vakum desikatöründe

kurutulmuştur. 110g ; % 84 verim; e.n.: 51-54oC ; Ürün petrol eterinden (k.n.: 30-50oC)

kristallendirilirse parlak kristaller oluşur.e.n.: 54-57oC

Aseton O-(mesitilensülfonil)oksim 4b, kaynak yönteme göre (Carpino 1960) aseton

oksim ve mesitilensülfonil klorürden hazırlanmıştır(3.7).

Me2C=NOSO2

Me

Me

Me

Me

Me

Me

Cl-SO2Me2C=N-OH-HCl

+

100ml’lik bir balona aseton oksim (13,7mmol; 1g) ve trietilamin (1,9ml) koyup buz

banyosunda karıştırarak DMF (4ml) ilave edilmiş ve mesitilensüllfonil klorür

(13,73mmol; 3g) 2-3 dakikada parçalar halinde yavaşça katılmıştır. 10-15 dakika sonra

oluşan koyu viskoz karışıma 50ml su katılarak seyrelme sağlanmış, oluşan beyaz katı

tromptan süzülerek ayrılmış ve desikatörde kurutulmuştur. 3,4g; % 97,5. Ürün, ılık

benzende çözülmüş ve n-hekzan ilavesiyle beyaz kristaller elde edilmiştir. 2,8g; % 80,

e.n.: 94-97o

(3.6)

(3.7)

42

5.2.3.Organometalik reaktifler Organomagnezyum halojenürlerin (Wakefield 1995, Silverman ve Rakita 1996) ve

organoçinko halojenürlerin (Erdik 1995) hazırlanması için sırasıyla yükseltgen

metalleme (3.8) ve transmetalleme (3.9) yöntemleri kullanılmıştır.

RX MgTHF

RMgXo.s. veya g.s.

9+

Organil, R grupları : C6H5, a ; 4-MeC6H4, b ; 4-MeOC6H4, c; 4-BrC6H4, d ;

3-MeC6H4, e; 3-MeOC6H4, f ; 3-BrC6H4, g

X : Cl, Br

THFRMgBr ZnCl2

0oCRZnCl MgBrCl++

10Organilçinko klorür

Fenilmagnezyum bromür 9a, sübstitüe fenilmagnezyum bromürler 9b-9g ve

i-propilmagnezyum bromür aşağıdaki yönteme (Gilman vd 1929) göre hazırlanmıştır.

Azot atmosferi altında alevle kurutulmuş bir geri soğutucu ve bir damlatma hunisi

takılmış 250ml’lik iki ağızlı cam balona magnezyum rendesi (120mmol; 2,88g)

konularak azot atmosferi altında bek aleviyle tekrar kurutulmuştur. Daha sonra

damlatma hunisindeki brombenzenin THF’lı çözeltisi (100mmol; 10,53ml,100ml THF)

karıştırılarak damla damla ilave edilmiştir. 5-10 dakika içinde balonda bir ısınma ve

reaksiyon çözeltisinde bir bulanma şeklinde reaksiyonun başladığı gözlenmiştir.

Reaksiyon başladıktan sonra brombenzenin THF’lı çözeltisi yaklaşık bir saatte ilave

edilmiş ve ilave bittikten sonra reaksiyon karışımı oda sıcaklığında 1-2 saat daha

karıştırılmıştır. Elde edilen fenilmagnezyum bromür çözeltisi titre edilerek

konsantrasyonu bulunduktan sonra ağızları lastik septumlarla kapatılmış balonda ve

azot atmosferinde muhafaza edilmiştir.

Fenilçinko klorür 10a ve sübstitüe fenilçinko klorürler 10b-10g, aşağıdaki yönteme

(Negishi vd 1977)göre hazırlanmıştır. Azot atmosferi altında alevle kurutulmuş

100ml’lik iki ağızlı cam balona ZnCl2 (3mmol; 0,4090g)’ün 6-8ml’deki çözeltisi

Organilmagnezyum halojenür

(3.9)

(3.8)

43

konularak (-15)-(0)oC’ye soğutulmuştur. Daha sonra organomagnezyum 9a-9g, reaktifi

(3mmol) karıştırılarak damla damla ilave edilmiş ve kirli beyaz renkte bir çözelti veya

süspansiyon elde edilmiştir.

Esterlerin lityum enolatlarının (3.10) ve α-(klor)magnezyum enolatlarının (3.11)

hazırlanması için metalleme, α-(klor)çinko enolatlarının (3.12) hazırlanması için

transmetalleme ve etil( bromçinko) asetatın (Reformatsky reaktifi) (3.13) hazırlanması

için yükseltgen metalleme yöntemleri kullanılmıştır.

RCH2COOEt LiCHRCOOEtTHF, 0oC

LDA

11

CH3COOt-Bui-PrMgCl

THFClMgCH2COOt-Bu

12

LiCHRCOOEtZnCl 2

THF, 0 oCClZnCHRCOOEt

13 Etil α-(klorçinko) asetat

BrCH2COOEtZn

THF, o.s.BrZnCH 2COOEt

14 Etil α-(bromçinko) asetat ( Reformatsky reaktifi ) Etil α-(lityum)asetat 11a ve etil α-(lityum)fenil asetat, 11b aşağıdaki yönteme

(Ainsworth vd 1972, Preffer vd 1972) hazırlanmıştır. Azot atmosferi altında

kurutulmuş, bir ağzına damlatma hunisi takılmış ve diğer ağzı lastik septumla

kapatılmış 100ml’lik iki ağızlı balona diizopropilamin (1,2 eşd; 24mmol;

3,37ml) konularak tuz-buz banyosunda yaklaşık –15oC’ye soğutulmuştur. Üzerine

Etil α-(lityum )asetat

(3.10)

R : H, C6H5

(3.11)

t-Bütil α-(klormagnezyum) asetat

(3.12)

R : H, C6H5

(3.13)

44

n-bütillityum (1,1eşd; 22mmol) ve THF karışımı karıştırılarak yavaşça katıldıktan

(n-Bütillityumun eklenmesi, reaksiyon karışımının sıcaklığı 0oC’yi aşmayacak şekilde

kontrollü eklenir) sonra 30 dakika daha karıştırmaya devam edilmiştir. Bu şekilde

hazırlanan lityum diizopropilamit (LDA) çözeltisine, etil asetatın (1eşd; 20mmol; 2ml)

20ml THF’deki çözeltisi 30 dakikada katılmış ve –15oC’de 30 dakika daha

karıştırılmıştır.

t-Bütil α-(klormagnezyum) asetat 12 aşağıdaki yönteme (Dubais ve Molnarfi 1963)

göre hazırlanmıştır. Azot atmosferi altında kurutulmuş, bir ağzına geri soğutucu

takılmış ve diğer ağzı lastik septumla kapatılmış 100ml’lik iki ağızlı cam balona

i-propilmagnezyum klorür (20mmol) bir şırıngayla konularak tuz-buz banyosunda

–15oC’ye soğutulmuştur. Üzerine t-bütil asetat (20mmol; 2ml) konulmuş ve karışım

–15oC’de 10-15 dakika karıştırıldıktan sonra oda sıcaklığında 1 saat daha karıştırılmıştır

(30oC’de propan çıkışı başlar).

Etil α-(klorçinko) asetat 13a ve etil α-(klorçinko)fenil asetat 13b aşağıdaki yönteme

(Genet vd. 1991) göre hazırlanmıştır. Yukarıdaki gibi hazırlanan etil α-(lityum) asetat

11a (1eşd, 20mmol) çözeltisine, susuz ZnCl2’ün (1eşd; 20mmol; 2,7g) 30ml THF’deki

çözeltisi –15oC’de katılmış ve 30 dakika aynı sıcaklıkta karıştırılmıştır.

Etil α-(bromçinko) asetat (Reformatsky reaktifi) 14 aşağıdakı yönteme (Braun vd. 1995)

göre hazırlanmıştır. Azot atmosferi altında kurutulmuş bir ağzına geri soğutucu diğer

ağzına damlatma hunisi takılmış 100ml’lik iki ağızlı balona Zn tozu (6,1mmol; 0,4g)

konularak balon tekrar azot atmosferi altında bek aleviyle kurutulmuştur. Daha sonra

septumdan şırınga ile susuz THF (10ml) ve 1,2-dibrometan (0,5mmol; 0,04ml)

konulmuştur. Karışım kaynama başlayana kadar ısıtılmış ve 40oC’ye soğutularak

trimetilsilil klorür (0,4mmol; 0,05ml) katılmıştır. Zn’nun etkinleşmesinin

tamamlanabilmesi için karışım aynı sıcaklıkta 15 dakika daha karıştırılmıştır. Daha

sonra α-brometil asetat (6,0mmol; 0,67ml) damla damla katılmıştır. Oda sıcaklığında

1-2 saat daha karıştırıldıktan sonra elde edilen açık sarı-yeşil renkteki Reformatsky

reaktifi derişiminde bir değişiklik olmaması için hazırlandığı gibi kullanılmıştır

(~% 80 verim).

45

5.3. Esterlerin Magnezyum ve Çinko Enolatlarının Aseton

O-(Mesitilensülfonil)oksim 4b ve Anilin 8 İle Reaksiyonları

5.3.1. t-Bütil α-(klormagnezyum) asetat 12’ın aseton O-(mesitilensülfonil)oksim

4b ile reaksiyonu

Azot atmosferi altında alevle kurutulmuş bir ağzına geri soğutucu takılmış diğer ağzı

lastik septumla kapatılmış 100ml’lik iki ağızlı cam balonda gerekli

t-bütil-α-(klormagnezyum) asetat 12 (20mmol) Bölüm 5.2.3’de anlatıldığı gibi

hazırlanmış ve elde edilen koyu yeşil renkteki çözeltiye 5ml THF katılarak tuz-buz

banyosunda –15oC’ye soğutulduktan sonra 4b’nin THF’lı çözeltisi (10mmol; 2,55g;

20ml THF) bir aktarma borusuyla azot atmosferinde katılmıştır. Reaksiyon karışımının

sıcaklığı yavaş yavaş oda sıcaklığına getirildikten sonra reaksiyon balonu 65-70oC’deki

yağ banyosuna daldırılarak, azot atmosferinde 3 saat karıştırılmıştır. Koyu sarı-

kahverengi renkteki çözeltiye 1N HCl ilave edilerek oda sıcaklığında bir gece

karıştırılmıştır.

5.3.2. Etil α-(klorçinko) asetat 13a , ve etil α-(klorçinko)fenil asetat 13b’nin

aseton O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile reaksiyonları

Azot atmosferi altında alevle kurutulmuş, ağızları lastik septumlarla kapatılmış ve

tuz-buz banyosuna daldırılmış olan 100ml’lik iki ağızlı cam balonda, gerekli etil

α-(klorçinko) asetat 13a (20mmol) Bölüm 5.2.3’de anlatıldığı gibi hazırlanmış ve balon

banyodan çıkarılmadan 4b’nin THF’li çözeltisi (10mmol; 2,55g; 20ml THF) bir

aktarma borusuyla azot atmosferinde katılmıştır. Reaksiyon karışımı –10oC’de

30 dakika karıştırıldıktan sonra balon banyodan çıkarılarak reaksiyon oda sıcaklığında

19 saat sürdürülmüştür. Reaksiyon karışımı, sıcak su ilave edilip oda sıcaklığında

15 dakika karıştırılarak hidroliz edilmiştir.

5.3.3. Etil α-(bromçinko) asetat (Reformatsky reaktifi) 14’ün aseton

O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile reaksiyonu

Azot atmosferi altında alevle kurutulmuş, bir ağzına geri soğutucu takılmış diğer ağzı

lastik septumla kapatılmış 100ml’lik iki ağızlı cam balonda 6 mmol

46

etil(α-brom)asetat’tan Bölüm 5.2.3’de anlatıldığı gibi hazırlanmış Reformatsky

reaktifine 14, 4b’nin THF’lı çözeltisi (3mmol; 0,765g; 10ml THF) bir aktarma

borusuyla azot atmosferinde katılmıştır. Reaksiyon balonu, 70-75oC’deki yağ

banyosuna daldırılarak azot atmosferinde 3 saat karıştırılmıştır.

5.3.4. Etil α-(bromçinko) asetat (Reformatsky reaktifi) 14’ün anilin 8 ile

reaksiyonu

Azot atmosferi altında alevle kurutulmuş, bir ağzına geri soğutucu takılmış diğer ağzı

lastik septumla kapatılmış 250ml’lik iki ağızlı cam balonda 24 mmol

etil(α-brom) asetattan Bölüm 5.2.3’de anlatıldığı gibi hazırlanmış Reformatsky

reaktifine 14, CuI (24mmol; 4,6g) ve 80ml CH2Cl2 katılarak oda sıcaklığında 45 dakika

karıştırılmıştır. Reaksiyon karışımına anilin (8mmol; 0,73ml) bir şırıngayla katıldıktan

sonra reaksiyon balonu 40-45oC’deki yağ banyosuna daldırılarak 6 saat karıştırılmıştır.

Daha sonra balon banyodan çıkarılarak reaksiyon oda sıcaklığında bir gece daha

karıştırılmıştır. Reaksiyon sonunda balona 20 ml sıcak su konularak oda sıcaklığında

1 saat karıştırılmış ve reaksiyon karışımı hidroliz edilmiştir. Elde edilen çözelti 3x50 ml

eter ile ekstrakte edilmiş ve toplanan eter fazları birleştirilip döner buharlaştırıcıda

kuruluğa kadar deriştirilmiştir. Elde edilen ürün silikajel-60 kolondan, yürütücü faz

olarak etil asetat : petroleteri (2:1) karışımı kullanılarak saflaştırılmış ve GK-kütle

analizi yapılmıştır.

5.4. Arilmagnezyum Reaktifleri 9’nin ve Arilçinko Reaktifleri 10’nin Aseton

O-(Mesitilensülfonil)oksim ile Reaksiyonları İçin Yarışmalı Kinetik Yöntem

Uygulanması

Arilmagnezyum bromür reaktifleri 9a-9g ‘nin aseton O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile

THF’de geri soğutucu sıcaklığında ve fenilçinko halojenür reaktifleri 10a-10g ‘nin

CuCN katalizi beraberinde aseton O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile THF’de oda

sıcaklığında aminasyon reaksiyonu (Daşkapan 1999, Erdik ve Daşkapan 1999), fenil ve

sübstitüe fenil metal karışımları / 4b oranı , 2mmol / 0,5mmol alınarak aynen

uygulanmıştır. Fenil metal çifti / 4b oranı, reaksiyon için en uygun yarışmalı verim

profili bulunması amacıyla değiştirilmiştir.

47

Azot atmosferi altında alevle kurutulmuş, bir ağzına geri soğutucu takılmış ve diğer ağzı

lastik septumla kapatılmış 100ml’lik iki ağızlı cam balona oda sıcaklığında

arilmagnezyum bromür çifti (fenilmagnezyum bromür 9a, 2mmol ve sübstitüe

fenilmagnezyum bromür 9b-9g, 2 mmol) şırıngayla katılmış ve bunun üzerine aseton

O-(mesitilensülfonil)oksim 4b’nin THF’lı çözeltisi (0,5mmol ; 0,1275g ; 5ml THF) azot

atmosferinde bir aktarma borusuyla aktarılmıştır. Kahverengi bir reaksiyon karışımı

elde edilmiş ve reaksiyon balonu 72oC’deki su banyosuna daldırılarak azot atmosferinde

uygun bir süre (15,30,45, ... ,105 dakika ; 30,60,90, ... ,180 dakika ve optimum

koşullarda 60 ve 120 dakika ) geri soğutucu altında karıştırılmıştır. Reaksiyon sonunda

balon banyodan çıkarılmış ve reaksiyon karışımı der.HCl ilave edilerek oda sıcaklığında

3-4 saat karıştırılmak suretiyle hidroliz edilmiştir. Asidik hidroliz sonunda elde edilen

kahverengi çözelti eter ile iyice yıkanarak organik safsızlıklar ayrılmıştır. Sulu faza

20ml eter ve iç standart katılmış ve der. NaOH çözeltisi ile bazikleştirildikten sonra eter

fazı ayrılmıştır. Eterin fazlası döner buharlaştırıcıda uzaklaştırıldıktan sonra ürün

aminlerin GK analizi iç standart katılarak yapılmıştır.

Organilçinko klorür çiftinin 4b ile yarışmalı aminasyon reaksiyonu için arilçinko klorür

çifti (fenilçinko klorür 10a, 2mmol ve sübstitüe fenilçinko klorür 10b-10g, 2mmol)

Bölüm 5.2.3’de anlatıldığı gibi hazırlanarak oda sıcaklığına getirilmiş ve

CuCN(0,8mmol; 0,0717g; %20) ilave edilerek karıştırmaya 10-15 dakika daha devam

edilmiştir. Kahverengi süspansiyona 4b’nin THF’lı çözeltisi (0,5mmol; 0,1275g; 5ml

THF) azot atmosferinde bir aktarma borusuyla aktarılmış ve kahverengi veya koyu

kahverengi bir çözelti elde edilmiştir. Reaksiyon oda sıcaklığında uygun 60 ve 120

dakika sürdürülmüş ve reaksiyon karışımının der.HCl ile hidrolizi ve der.NaOH

çözeltisi ile bazikleştirilerek eter fazına alınan ürün aminlerin GK analizi iç standart

katılarak yapılmıştır.

48

6. ANALİZ VE BULGULAR

6.1. Esterlerin Bromçinko Enolatlarının ve Klorçinko Enolatlarının Aseton

O- (mesitilensülfonil)oksim 4b İle Reaksiyonları

Çalışmamızda ester enolatlarının, aseton O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile

reaksiyonları, α-aminoesterlerin (ve α-aminoasitlerin) sentezi için yeni bir yöntem

geliştirmek amacıyla ayrıntılı araştırılmıştır (Şema 6.1).

Şema 6.1.

RCH2COOR'

i-PrMgCl

1. LDA

2. ZnCl

BrCHRCOOR'Zn

ClMgCHRCOOR'12(R=H, R'=t-Bu)

ClZnCHRCOOR'

13 (R=H, C6H5 ;

BrZnCHRCOOEt14 (R=H)

(a)

(b)

(c)

Me2C=NOSO2Me[Me2C=N-CHRCOOR'] RCH(NH2)COOR'

15 16 Organolityum reaktiflerinin 4b ile aminasyon veriminin düşük olduğu (Erdik ve

Daşkapan 1999, 2002) gözönüne alınarak esterlerin magnezyum ve çinko enolatlarının

4b ile reaksiyonları çalışılmış ve α-aminoesterlerin elde edilmesi için sentetik koşulların

belirlenmesi için uğraşılmıştır. Esterlerin çinko enolatlarının özellikle Reformatsky

reaktifi 14 türünde yani α-brom esterlerden çıkılarak yükseltgenme metalleme ile

hazırlanması ve 4b ile hem oda sıcaklığında hemde geri soğutucu sıcaklığında

reaksiyona sokulması (a) düşünülmüştür; model reaktif olarak etil α-(bromçinko) asetat

14 hazırlanmıştır.

Değişik bir yol olarak çinko enolatlar , esterlerin lityum asetatlarının

transmetallenmesiyle de hazırlanmış ve 4b ile –15oC’de ve oda sıcaklığında reaksiyona

sokulmuştur (b) model reaktif olarak, etil α-(klorçinko) asetat 13a ve etil

(klorçinko)fenil asetat 13b hazırlanmıştır.

49

Grignard reaktiflerinin 4b ile aminasyon verimi, organoçinko reaktiflerine göre daha

düşüktür (Erdik ve Daşkapan 1999, 2002) ve esterlerin magnezyum enolatları

reaksiyonlarda pek kullanılmaz (a), bununla beraber model reaktif olarak

t-bütil(klormagnezyum) asetat hazırlanmıştır. Kıyaslama amacıyla magnezyum

enolatlar da 4b ile etkileştirilmiştir.

Beklenen reaksiyon ürünü α-aminoesterlerin çözünürlükleri nedeniyle karışımın asidik

hidrolizinden sonra sulu fazda ve eterli fazda ayrı ayrı türevlendirme yapılmış (N-n-Boc

türevi ve N-Etoc türevi) sulu faz ve eterli faz değiştirilerek elde edilen madde

karışımlarının 1H-NMR spektroskopisi ve GK–kütle analizleri yapılmıştır. Yürütülen

araştırma özellikle ürün karışımının analizi, ester enolatı aminasyonunun yürümesi için

reaksiyon parametrelerinin değiştirilmesi ve amino grubu içeren çeşitli ürünlerin

ayrılma ve tanınma güçlüğü nedeniyle uzun bir süre almış fakat bütün uğraşılara rağmen

ester enolatının 4b ile aminasyonu sağlanamamış ve ürün karışımında ara ürün imin, 15

ve ürün α-aminoester 16 gözlenmemiştir. Çalışma sonuçları Çizelge 6.1’de

özetlenmiştir. Ürün karışımında çoğunlukla %60’dan fazla 4b geriye kazanılması ester

enolatının 4b ile beklenen aminasyon reaksiyonunu vermediğini göstermiştir. Çok

düşük verimli birkaç ürünün spektroskopik analizleri maddelerin yapısının belirlenmesi

için yetersiz kalmıştır. En çok gözlenen ürün etil 3-ketobütanoat (etil asetoasetat) tır.

Çinko enolatların etkinliğinin magnezyum ve lityum enolatlara göre daha az olduğu

bilinir fakat çalışmalarımızda magnezyum enolatlar ile yürütülen aminasyondan da

olumlu sonuç alınamamıştır. CuI katalizinin aril karbanyonu 4b ile aminasyonunda

etkili olduğu bilindiği için (Narasaka 1997, Daşkapan 1999, Erdik ve Daşkapan 1999,

2002) ester enolatı aminasyonunda da Cu(I) katalizi denenmiş fakat aminasyon yine

sağlanamamıştır.

Ni ve Pd katalizi önce fenilmagnezyum bromürün 4b ile aminasyonunda denenmiş

fakat % 55 reaksiyon veriminin % 5’e düştüğü gözlendiği için Ni ve Pd katalizinin

denenmesine gerek görülmemiştir.

Reformatsky reaktifi 14’ün Cu(I) katalizi beraberinde anilin ile reaksiyonuda

araştırılmıştır. Kaynak araştırmasında (2.18) de grafik gösterimi verilen ve çok yeni bir

reaksiyonda diorganoçinko bileşiklerinin anilin türevleri 8 ile Cu(I) katalizi beraberinde

50

aminasyonu başarılı olmuştur ve çalışmamızda 14’den çıkılarak etil α-(N-fenilamino)

asetat elde edilmesi için çeşitli koşullar denenmiştir (4.1). Fakat beklenen reaksiyon

ürünü yerine N-fenilasetamit elde edilmesi, 14’ün aminasyon reaksiyonu vermediğini

ve hidroliz olarak amide dönüştüğünü göstermiştir.

Aşağıda , organometalik reaktiflerin (basit karbanyon içeren organolityum,

magnezyum ve –bakır ve -çinko reaktifleri ve karbonil bileşikleri enolatları)

aseton O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile reaksiyonları açıklanmış ve mekanizmaları

Şema 6.1’de gösterilmiştir. Bu açıklamadan sonra etil 3-ketobütanoat oluşmasına

değineceğiz.

(a) Reaksiyonları, organometal için keton oksimin α-protonunun elektrofil olduğu

reaksiyonlardır (protodemetalleme) ve –OSO2Mes grubu ayrılması ile nitren 15 ara

yapısı ve halka kapanmasıyla azirin 16 ara yapısı oluşur. Azirin 16 yapısı Naber

çevrilmesine (i) uğrayarak α-aminoketon, 17 vereceği gibi organometal katılma

reaksiyonu (ii) vererek aziridin 18 de elde edilir. α-Proton içeren keton oksimlerin

Grignard reaktifleri ve özellikle organolityumlar ile reaksiyonları arasında aziridinlerin

sentezi ayrıntılı araştırılmıştır.(Campbell vd 1943,Campbell vd 1944, Kissmann vd

1953,Bartnik ve Laurent 1974,1975,Henze ve Compton 1957,Egushi ve Ishii

1963,Hoch 1934,1936,1937,Campbell ve McCenna 1939,Laurent ve Müller

1969,Alvernhe ve Laurent 1970,1978,Chaabouni vd 1973,Chaabouni ve Laurent 1973,

Bortnik vd 1974, Alvernhe vd 1975, Arseniyadis vd 1980, Felix vd 1991).

(b) Reaksiyonları, karbanyonun karbofilik reaksiyonları yani karbanyonun (veya ester

enolatın) Cδ+= δ-N-OSO2Mes şeklinde polarlanmış çift bağa katılması reaksiyonlarıdır

(Richey vd 1976, Itsuna vd 1986). Katılma ürününün 21 hidrolizi (i) haloform

bölünmesi (ii) ve oksim sülfonatın 24 hidrolizi ile arilmetil keton (veya etil 3-

ketobütanoat) 25 elde edilir. Katılma ürününün 21,ester enolatları ile elde edilmesi

durumunda halka kapanması (iii) ile N-sülfonillaktam 26 oluşabilir (Richey vd 1976,

Itsuna ve Miyanaki 1986).

BrZn C H 2C O O E t C 6H 5N H 2 C 6H 5N HC H 2C O O E t C H 3C O N HPh+ +14 8

C uI,T HF

45 oC , 6 saa t

51

Çizelge 6.1. Etil α-(bromçinko) asetat 14’ın aseton O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile reaksiyonu

Me

Me

Me

Me2C=NOSO2

BrZnCH2COOEt 14

ClZnCHRCOOEt 13

ClZnCH2COOt-Bu 12

+

4b

Katalizör

Çözücü, sicaklik, süre

A, B veya C, D

Hidroliza

RCH(NH2)COOR1 ve/veya RCH(NH 2)COOH 16 16'

Sırano

Ester enolatı

[Enolat] / 4b oranı Çözücü Katalizör,

% mol

Sıcaklık, oC ve

reaksiyon süresi, saat

Hidroliza

yöntemi Sonuçlar

1 14 2:1 THF ― g.s., 2,5 saat A Sulu fazın ince tabaka kromatografisinde (EtOH:NH3=4:1) glisin 16’(R:H) gözlenmedi

2 14 1:1 THF ― g.s., 3 saat A Reaksiyon karışımı eter ile ekstrakte edildi, su ve eter fazlarından ayrı ayrı N-(n-Boc) türevi hazırlandı. Hiçbir ürün oluşmadı

3 14 1:1 THF ― g.s., 3 saat A Reaksiyon karışımından N-benzoil türevi hazırlandı. Hiçbir ürün oluşmadı.

52

SıraNo

Ester Enolatı


% mol

Sıcaklık, oC ve

Reaksiyon süresi, saat

Hidroliza

yöntemi Sonuçlar

4 14 2:1 THF ― g.s., 2 saat B Reaksiyon karışımı eter ile ekstrakte edildi. Sulu faz deriştirildi geriye hiçbir ürün kalmadı

5 14 2:1 THF ― g.s., 3,5 saat B Reaksiyon karışımı eter ile yıkandı. Sulu fazdan N-Etoc türevi hazırlandı. Hiçbir ürün oluşmadı

6 14 2:1 THF ― g.s., 10 saat B Reaksiyon karışımı eter ile yıkandı.sulu fazdan N-Etoc hazırlandı. GK’de beklenen pik gözlenmedi

7 14 1:1 DMF ― g.s., 4 saat B Reaksiyon karışımı eter ile yıkandı. Eter fazında etil 3-ketobütanoat 25 bulundu. Sulu fazdan N-Etoc türevi hazırlandı. GK’de beklenen pik gözlenmedi

8 14 1.1 THF CuI g.s., 2,5 saat B Reaksiyon karışımı eter ile yıkandı. Eter fazında etil 3-ketobütanoat 25 bulundu. Sulu fazdan N-Etoc türevi hazırlandı. GK’de beklenen pik gözlenmedi

9 14 1:1 THF CuI g.s., 3 saat B Reaksiyon karışımı eter ile yıkandı. Eter fazında etil 3-ketobütanoat 25 bulundu. Sulu fazdan N-Etoc türevi hazırlandı. GK’de beklenen pik gözlenmedi

10 14 1:1 THF CuI g.s., 1 saat B Reaksiyon karışımı eter ile yıkandı. Eter fazında etil 3-ketobütanoat 25 bulundu. Sulu faz kuruluğa kadar deriştirldi hiçbir ürün oluşmadı.

11 14 1:1 THF ― g.s., 3 saat B Reaksiyon karışımı eter ile yıkandı. Sulu faz kuruluğa kadar deriştirldi hiçbir ürün oluşmadı.

53

Sırano

Ester enolatı


% mol

Sıcaklık, oC ve

reaksiyon süresi, saat

Hidroliza

yöntemi Sonuçlar

12 14 1:1 THF ― g.s., 3 saat B Reaksiyon karışımı eter ile yıkandı. Sulu faz kuruluğa kadar deriştirldi hiçbir ürün oluşmadı.

13 14 1.1 THF CuI g.s., 3 saat C Reaksiyon karışımı eter ile ekstrakte edildi eter fazından imin 15 elde edilemedi

14 14 2:1 THF ― o.s., 24 saat D Reaksiyon karışımının kolon kromatografisi (benzen: alkol = 5 : 1) çok düşük miktarda ve yapısı aydınlatılamayan ürünler verdi

15 13

(R:H) 2:1 THF ―

-10oC, 30 dk.

o.s., 19 saat D Reaksiyon karışımı eter ile ekstrakte edildi eter fazından

imin 15 elde edilemedi

16 13

R:C6H5 2:1 THF ―

-15oC, 30 dk.

o.s., 18 saat E Sulu faz kuruluğa kadar deriştirldi. Hiçbir ürün elde

edilemedi.

17 12 2:1 THF ― g.s., 3saat E Sulu faza der.HCl ilave edilerek pH 5’e ayarlandı. Karışım kuruluğa kadar deriştirildi. Hiçbir ürün elde edilemedi

Hidroliz a yöntemi: A : der.HCl ile oda sıcaklığında 1 gece karıştırma B : 6 N HCl ile geri soğutucu sıcaklığında 1 saat ısıtma C : pH 9 tampon çözelti (NaHCO3 / Na2CO3 / H2O) ile etkileştirme D : sıcak H2O ile 5 dakika etkileştirme E : eter ve 0oC’de 1N HCl katılarak oda sıcaklığında 1 gece karıştırma

52

(c) Reaksiyonları ve (d) reaksiyonları, organometalin azafilik reaksiyonları yani

organometalin C=Nδ+-δ-OSO2Mes şeklinde polarlanmış aminasyon reaktifinde Nδ+

üzerinde –OSO2Mes ile yer değiştirdiği SN reaksiyonlarıdır (azademetalleme).

(c) Reaksiyonlarında, SN2 mekanizması ile imin 27 oluşur ve 4b yerine 4c ve 4f’nin

kullanıldığı reaksiyonlarda iminlerin ayrılıp saflaştırıldığı rapor edilmiştir (Tsutsui

1996, Kitamura 2003). İminlerin hidroliz (i) ile aminasyon ürünleri monoorganilamin

(veya α-amino ester) 28 oluşur. Organometalin iminlere katılma ürünü 23 (ii) elde

edilebileceği gibi iminden α-protonu ayrılması (iii) ile aziridin 30 ve hidroliz ürünleri 31

ve 32 de oluşabilir (Laurent ve Müller 1969, Chaabouni ve Laurent 1973, Alvernhe ve

Laurent 1972, Hagopian vd 1984, Erdik ve Ay 1989, Ay 1989).

(d) Reaksiyonlarında, 4b’den –OSO2Mes grubu ayrılmasıyla nitrenyum katyonu 33

oluşur. Organometal SN1 mekanizması ile Nδ+ ’a bağlanarak imin 27 elde edilir (i) ve 27

üzerinde (c) reaksiyonları yürür. 33’den α-protonu kopmasıyla azirin 16 oluşabilir ve

(a) reaksiyonları yürür. 33 üzerinde aynı karbanyonun göçü ile oluşan iminin 34’ün

hidrolizi sonucu arilmetil keton (veya etil 3-ketobütanoat) 25 elde edilebilir. 34’e

organometalin katılması ürünü 35 ve/veya azirin 36 ve hidroliz ürünleri 37 ve 38

oluşabilir (Hattori vd 1982, Maruoka ve Yamamoto 1985).

Şema 6.1.

R : C6H5, FG-C6H4 (FG : 4-Me, 4-MeO, 4-Br, 3-Me, 3-MeO, 3-Br),

CH2COOEt, CH(C6H5)COOEt

M : MgBr (Cl), ZnBr (Cl)

CH3

CH2

N

H

OSO2 M es

üzerinde yer degistirmesi (c)

+ RM

RI nin

RI nin C=N 'ye katilmasi (b)

RI nin proton koparmasi (a)

OSO 2Mes ayrilmasi (d)

N +-

-

-

53

Şema 6.1 (devam)

(a) Aminasyon reaktifi 4b’de α-protonu kopması ve sülfonat ayrılması ile nitren 15 ve

halka kapanmsı ile azirin 16 ara yapıları oluşması, 16’ya RM katılması ile aziridin 18

oluşması

(b) Cδ+=δ-N- bağına karbanyon (veya ester enolatı) katılması. Katılma ürününün

hidrolizi (i); haloform bölünmesi (ii) ve ester enolatı katılması durumunda katılma

ürününde halka kapanması (iii).

CH3

CH2

N

H

OSO2MesCH3

NH2C

OSO2MesCH3

N

NCH3 CH3

NH2

O

N

CH3

R OH

CH3

RNH2

HR

CH3

O

4b

RMRH

M+

-MOSO2Mes

15

16

(i)

H2O

17

(ii)

1. RM2. H2O

18

H2O H+ / H2O

19 20

N

Me

MeR

OSO2Mes

Me

R

N

N

Me

Me

O

OSO2Mes

Me

R

O

OSO2Mes

R

Me2C NHR

R

Me2C=N-OSO2MesR-M

4b 21

M+

-OSO2Mes

(ii)

(iii)

(R : CH2COOEt)

(i)

H2ONH

RMMe2C

22 23

25

26

H2O

-MeM24

54

Şema 6.1 (devam)

(c) Karbanyonun (veya ester enolatının) Nδ+-δ-OSO2Mes bağında azafilik yer

değiştirmesi ile imin 27 oluşması, 27’nin hidrolizi (i), 27’ye karbanyonun katılması (ii)

ve 27’den α-protonu ayrılmasıyla aziridin oluşması (iii).

NHR

R

Me

H2C

N-R NRMe Me

RHN OH Et H

O

Me2C=N-OSO2MesRM

-MOSO2Mes4bMe2C=N-R

27(i)

(ii)

(iii)

1. RM2. H2O

1. RM(-RH)

RNH2 Me2C=O

Me2C

28

23

30 31 32

+

+M

H2O H+ / H2OH2O

(d) 4b’den sülfonat ayrılması ile nitrenyum katyonu 33 ara yapısının oluşması, 33’de

Nδ+ üzerine karbanyonun (veya ester enolatının) bağlanması (i), 33’den α-protonu

ayrılması (ii) ve 33’ün Beckmann çevrilmesi (iii)

Me

Me

N+

Me

H2C

NMe

MeN

Me

R

N

Me2C=N-OSO2Mes

RM

-MOSO2Mes

Me2C=N-R27

(i)

(ii)

(iii)

(iii)33

+RM-RH

-+M 16

1.RM

2.H2O18, 19, 20

+

Me Me34

N+

23,28,30,31,32

55

Me

R

O

H2C

R

N

R

MeHN OH

RH

O

NMeRM+

H2O

H+ / H2O

H2O

34

34

34

+

1.RM

2.H2O

+RM

-RH

MeNH2

25

35

36 37

MeR2CNHMe

Me

38

Şema 6.1 incelenirse etil bromçinko asetat 14’ün 4b ile reaksiyonunda

etil 3-ketobütanoat 25 oluşması için C=N bağına enolatın katılması ve katılma ürününün

haloform bölünmesi (b-iii) veya 4b’den sülfonat ayrılması ve sonra Beckmann

çevrilmesi (c-iii) mekanizmaları ileri sürülebilir. Fakat katılma ürününün hidrolizinden

oluşan 22 veya lakton 26 gözlenmeyişi, 25’in Beckmann çevrilmesiyle de

oluşabileceğini düşündürür. Diğer taraftan aril Grignard reaktiflerinin

ile reaksiyonunda da arilmetil ketonlar gözlenmiş fakat benzofenon

O-(mesitilensülfonil)oksim’in siklohekzilmagnezyum bromür ile reaksiyonunda

Beckmann çevrilmesi ürünlerinden anilin gözlenememiştir (Ay 1989). O halde ester

enolatlarının 4b ile reaksiyonunda , yer değiştirme ile aminasyon reaksiyonlarının (c)

değil, çok düşük verimle katılma reaksiyonlarının (b) yürüdüğü söylenebilir. Aril

metallerin 4b ile reaksiyonlarında ise aminasyon reaksiyonu (c) orta-iyi verimle

yürümektedir ve katılma reaksiyonu (b) çok düşük verimli bir yan reaksiyondur.

56

6.2. Arilmagnezyum Bromür 9 ve Bakır(I)siyanür Katalizi Beraberinde Arilçinko

Klorür 10 Reaktiflerinin Aseton O-(Mesitilensülfonil)oksim Reaksiyonlarının

Mekanizması

Arilaminlerin orta-iyi verimle sentezi için aseton O-(mesitilensülfonil)oksim 4b’in

THF’da arilçinko halojenürlerle, CuCN katalizi beraberinde oda sıcaklığındaki

(Şema 4.1) (Erdik ve Daşkapan 1999) veya arilmagnezyum bromürlerle geri soğutucu

sıcaklığındaki (Şema 4.5) (Erdik ve Daşkapan 1999) reaksiyonları, tek kapta yürütülen

reaksiyonlardır (6.2). Bu reaksiyonlar için bir mekanizma önerilmesi amacıyla bir

kinetik araştırma yapılması tezimizin ikinci amacını oluşturur.

Me

Me

O

RM Me2C=NOXTHF

H2O

Me2C=N-R MOX

RNH2

+ +

+

R : C6H5, FG-C6H4

X : SO2Mes

M : MgBr, g.s. ; ZnCl / CuCN, %20mol, o.s.

Grignard reaktiflerinin ve katalitik organoçinko bakır reaktiflerinin reaksiyonlarının

mekanizmaları için öncelikle başvurulan yöntem, kinetik araştırmadır ve çoğunlukla

direkt kinetik yöntem kullanılır. Fakat arilmetallerin 4b ile reaksiyonlarının heterojen

olması, Grignard reaktiflerinin ve organoçinko reaktiflerinin derişimlerinin ölçülmesi

güçlüğü ve özellikle Şema 6.1’de belirtildiği gibi yan reaksiyonların yürümesi,

reaksiyonların kinetiği için direkt kinetik yöntem uygulanmasını zorlaştırır. Bu nedenle

arilmagnezyum bromürlerin ve katalitik klorçinko arilsiyanokupratların 4b ile

reaksiyonlarının kinetiği için yarışmalı kinetik yöntem uygulanmıştır. Reaksiyonlar için

mekanizma önerilmesi amacıyla sübstitüe arilmagnezyum bromürlerin ve

çinkokupratların bağıl hız sabitleri hesaplanmış ve aril karbanyonu yapısal farklılığının

reaksiyon hız sabitlerine etkisini bulmak için Hammett grafikleri çizilerek

yorumlanmıştır.

(6.2)

57

Çalışmamızda arilmagnezyum bromürlerin ve klorçinko arilsiyanokupratların 4b ile

reaksiyonları için yarışmalı kinetik yöntemin uygulanması amacıyla standart olarak

fenilmetal alınmış ve eşdeğer miktarda fakat 4b’ye göre aşırı fenilmetal- sübstitüe

fenilmetal karışımı 4b ile reaksiyona sokulmuştur (6.3 a ve 6.3 b).

X : SO2Mes

R1 : C6H5, a

R2 : 4-MeC6H4, b ; 4-MeOC6H4, c ; 4-BrC6H4 ,d ; 3-MeC6H4, e ;

3-MeOC6H4, f ; 3- BrC6H4, g

Araştırmamızda yarışmalı kinetik yöntem uygulanarak k2 / k1 hız sabitlerinin

bulunması için (6.5) formülü kullanılmış ve (6.2) reaksiyonları için formül yeniden

düzenlenmiştir.

Reaksiyon hız eşitlikleri :

d[R1M]

dt

d[R1NH2] k1[R1M]x[Me2C=NOSO2Mes]y==dt

dt==

dt

d[R2M] d[R2NH2]k2[R2M]x[Me2C=NOSO2Mes]y

R1MgBr R2MgBr

+

++

+

Me2C=NOXTHF, g.s.

Me2C=NR1 Me2C=NR2H2O

R1NH2 R2NH2

9 4b

27

(6.3 a)

(6.3 b)

(6.4)

(6.4 a)

++

+ +

Me2C=NOXTHF, o.s.

Me2C=NR1 Me2C=NR2H2O

R1NH2 R2NH2

27

R1ZnCl R2ZnCl%20mol CuCN

10 4b

58

şeklinde yazılabilir. O halde ;

x = 1 farzedilirse, 0 ve t anında;

ve hız sabitleri oranı için (6.7.) eşitliği bulunur

Yarışmalı kinetik yöntemin uygulandığı R1M + R2M + 4b → reaksiyonu için, reaksiyon

başladıktan sonra uygun bir t anında ((i) yöntemi) veya reaksiyon sonunda ((ii)

yöntemi) veya çeşitli t anlarında ((iii) yöntemi) [R1M]t ve [R2M]t derişimlerinin

ölçülmesi gerekir. Fakat bu ölçme için nicel GK analizi yapılmıştır. (i), (ii) veya (iii)

yöntemlerinden hangisinin daha doğru ve güvenilir sonuç vereceğini görmek amacıyla

önce (iii) yöntemi denenmiştir. Diğer taraftan (6.2) reaksiyonu ürünleri iminlerdir fakat

hidrolizin yaklaşık % 100 verimle yürütülebilmesi nedeniyle aminler reaksiyon ürünü

olarak değerlendirilmiştir.Reaksiyon karışımının önce asidik hidrolizi ve ürün aminlerin

hidroklorür tuzları halinde sulu faza alındıktan sonra baz ile serbest hale getirilerek eter

fazına alınması gerekmektedir. Bu nedenle iç standardın reaksiyon karışımına t = 0

anında katılması ve belli zaman aralıklarında örnek alınarak GK analizi yapılması

olanaklı olmadığından reaksiyon için verim profili elde edilmesi zordur. Bu nedenle

zaman alıcı fakat doğru ve duyarlı sonuç veren süre-ürün verimi analizi için 8-10 adet

reaksiyon aynı koşullarda yürütülerek her biri reaksiyon başlangıcından farklı zaman

sonra (30, 60, 90, 120, 150,180 dakika veya 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120 dakika)

hidroliz edilmiş ve reaksiyon karışımına iç standart katılarak ürün aminlerin madde

miktarları bulunmuştur.

Yarışmalı kinetik yöntem, M : MgBr ve M : ZnCl durumunda [R1M]/[4b] = 4 ve

[R2M]/[4b] = 4 alınarak ve M : ZnCl durumunda herbir RZnCl için % 20 mol CuCN

katılarak yürütülmüştür.

(6.5) d[R1M]

=d[R2M]

k1

k2 [R2M]

[R1M]

x

(6.6)

=[R2M]0

k1

k2 [R2M]t

[R1M]tln

ln

[R1M]0

(6.7)

=[R2M]0 k1

k2[R2M]t [R1M]tln ln

[R1M]0

59

Bağıl hız sabitleri oranını hesaplamak için [R2M]t ve [R1M]t derişimleri yerine sırasıyla

[R2M]0-[R2NH2]t ve [R1M]0-[R1NH2]t derişimleri alınabilir; çünkü RM reaktiflerinin

RNH2 oluşturdukları (6.2) reaksiyonu için yarışmalı kinetik yöntem kullanılacaktır. O

halde hız sabitleri oranı için;

yazılabilir. R1: C6H5 ve R2: FG-C6H4 olarak alınmıştır. Hız sabitleri oranını hesaplamak

için çeşitli t sürelerinde [R1NH2] ve [R2NH2] madde miktarları ölçülmüştür.

Fenilmagnezyum bromür, 9a ve sübstitüe fenilmagnezyum bromür 9b-9g ile yürütülen

yarışmalı reaksiyonlarda [R1NH2]t ve [R2NH2]t madde miktarlarında düzgün bir artış

gözlenememiş ve t = 0 anından başlayarak 15 dakika veya 30 dakika ara ile ölçülen

ürünlerin madde miktarlarının 30-60 dakika ve daha sonra değişmediği gözlenmiştir.

Fenilmagnezyum bromür 9a ve 4-tolilmagnezyum bromür 9b ile yürütülen yarışmalı

aminasyon reaksiyonunda (iii) yöntemin uygulanması amacıyla alınan süre-[RNH2]t

verimleri, Çizelge 6.2’de verilmiştir. Görüldüğü gibi Grignard reaktiflerinin küçük

ölçekli aminasyon reaksiyonu 30 dakikada tamamlanmakta ve 120 dakikaya dek

aminasyon veriminde bir değişiklik gözlenmemektedir. Ortalama [anilin, 28a]t ve

[p-toluidin, 28b]t değerleri üzerinde bağıl hatalar sırasıyla % 4 ve % 7 olup gaz

kromatografisi nicel analiz hata sınırları (% 4 - % 14) içinde kalmaktadır. Bu nedenle

çalışmamızda yarışmalı kinetik yöntem olarak (iii) seçilmemiş, (ii) yönteminin

uygulanmasının doğru ve duyarlı sonuç vereceği anlaşılmıştır. Sonuçların

tekrarlanabilirliğini göstermek için iki farklı sürede, 60. dakika ve 120. dakika

[R1NH2]t ve [R2NH2]t madde miktarları ölçülerek k2/k1 değerlerinin bulunması için

(6.7a) formülü kullanılmıştır.

(6.7) =[R2M]0

k1

k2 [R2M]t

[R1M]tlog

log

[R1M]0

[R2M]0

loglog

[R1M]0

=[R2NH2]t [R2M]0

[R1NH2]t [R1M]0

=log [1-([R2NH2]t / [R2M]0)]

[1-([R1NH2]t / [R1M]0)](6.7 a)

60

Ayrıca günümüzde en çok kullanılan yöntemlerden bir diğeri olan ve (6.8) formülünün

kullanıldığı (iv) yöntemi de değerlendirilmiştir. (6.2) Reaksiyonları için formül;

=k1

k2 % R2 NH2 verimi

% R1NH2 verimi şeklinde düzenlenebilir. Ürün verimleri, reaksiyon başladıktan belli bir süre sonra

ölçülen verimlerdir.

Sonuçların değerlendirilmesinde (iv) ve (ii) yöntemleri sırasıyla A ve B yöntemleri

olarak adlandırılacaktır.

Çizelge 6.2 ’de 4-tolilmagnezyum bromür 9b’nin aminasyonu için k2 / k1 değerleri

A ve B yöntemleri ile hesaplanmıştır.Fenilmagnezyum bromür 9a ve

4-metoksifenilmagnezyum bromür 9c ile yürütülen yarışmalı aminasyon reaksiyonları

için alınan süre-[RNH2]t madde miktarları Çizelge 6.3’de verilmiştir. Benzer şekilde

180 dakikaya dek aminasyon verimindeki değişiklik gaz kromatografisi hata sınırları

içindedir. k2 / k1 değerleri A ve B yöntemleri ile hesaplanmıştır.

Fenilmagnezyum bromür 9a ve 4-bromfenil, 3-metilfenil, 3-metoksifenil ve 3-bromfenil

magnezyum bromürlerin 9d-9g yarışmalı aminasyon reaksiyonları için 60. dakikada ve

120. dakikada [R1NH2]t ve [R2NH2]t madde miktarları ölçülerek A ve B yöntemleri ile

hesaplanan k2 / k1 değerleri Çizelge 6.4’de verilmiştir.

Çizelge 6.2, 6.3 ve 6.4’de A ve B yöntemlerine göre hesaplanan k2 / k1 değerlerinin

uyuşması dikkat çekicidir ve her ikisi de arilmagnezyum bromürlerin aseton

O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile yarışmalı aminasyonu için Hammett bağıntısı

çizilerek değerlendirilmesi amacıyla kullanılabilir. Çalışmamızda B yöntemine göre

bulunan k2 / k1 değerleri kullanılmıştır.

B yöntemi seçimine neden, k2 / k1 değerleri üzerinde indirekt hatanın, A yöntemine göre

daha az olmasıdır; [amin] derişimleri üzerinde GK nicel analizinden gelen hata en fazla

% 14 hata göz önüne alınırsa, k2 / k1 üzerinde bağıl hata A yönteminde (6.8)

formülünün kullanılması nedeniyle % 28 olacağı halde B yönteminde (6.7a)

formülünün kullanılması durumunda en fazla % 12 olarak bulunur.

(6.8)

61

Çizelge 6.2. Fenilmagnezyum bromür 9a ve 4-tolilmagnezyum bromür 9b’nin aseton

O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile yarışmalı aminasyonu

C6H5MgBr + +

+

4-MeC6H4MgBr Me 2C=NOSO2Mes THF, 72oC

9a, 2mmol 9b, 2mmol 4b, 0,5mmol

C6H5NH2 4-MeC6H4NH2

28a 28b

Sıra

No

Deney

No

t,

dakika [28a]t [28b]t 1

[28a]t

[9a]0 1

[28b]t

[9a]0

1 31 15 0,122 0,128* 0,939 0,936

2 32 30 0,127 0,179 0,936 0,910

3 33 45 0,125 0,164 0,937 0,918

4 34 60 0,126 0,166 0,937 0,917

5 35 75 0,128 0,183 0,936 0,908

6 36 105 0,118 0,166 0,961 0,917

7 37 120 0,143 0,178 0,939 0,911

Ortalama değer : 0,126± 0,005 0,166± 0,011 0,939 0,917

Bağıl hata , % : 4 8

(* işaretli değerler ortalamaya alınmamıştır)

k2

k1

=% 28b

% 28a=

% 33,2

% 25,21,32=

k2

k1

= = =log 0,917

log 0,9391,38

log [1-([28b]t/[9b]0)]

log [1-([28a]t/[9a]0)]

A Yöntemi

B Yöntemi

62

Çizelge 6.3. Fenilmagnezyum bromür 9a ve 4-metoksifenilmagnezyum bromür 9c’nin

aseton O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile yarışmalı aminasyonu

C6H5MgBr + +

+

4-MeO-C6H4MgBr Me 2C=NOSO2Mes THF, 72oC

9a, 2mmol 9b, 2mmol 4b, 0,5mmol

C6H5NH2 4-MeOC6H4NH2

28a 28c

Sıra

No

Deney

No

t

Dakika [28a]t [28c]t 1

[28a]t

[9a]0 1

[28c]t

[9c]0

8 38 30 0,166 0,146* 0,917 0,927

9 39 60 0,209* 0,208 0,895* 0,896

10 40 90 0,165 0,171 0,917 0,915

11 41 120 0,177 0,307* 0,912 —

12 42 150 0,140 0,221 0,930 0,890

13 43 180 0,156 0,185 0,922 0,908

Ortalama değer : 0,161± 0,01 0,196± 0,018 0,916 0,903

Bağıl Hata, % : 6 9

(* işaretli değerler ortalamaya alınmamıştır)

k

k1=

% 28c

% 28a=

% 39,2

% 32,21,2=

k2

k1

= = =log 0,903

log 0,9161,16

log [1-([28c]t/[9c]0)]

log [1-([28a]t/[9a]0)]

.

A Yöntemi

B Yöntemi

63

Çizelge 6.4. Fenilmagnezyum bromür 9a ve 4-bromfenil, 3-metilfenil, 3-metoksifenil

ve 3-bromfenilmagnezyum bromürlerin 9c-9g aseton

O-(mesitilensülfonil) oksim 4b ile yarışmalı aminasyonunda anilin 28 ve

sübstitüe anilin, 28d-28g madde miktarları

C6H5MgBr + +

+

Me2C=NOSO2MesTHF, 72oC

9a, 2mmol 4b, 0,5mmol

C6H5NH2

28a

FG-C6H4MgBr

2mmol9d-9g

FG-C6H4NH2

28d-28g FG : 4-Br, 9d ; 3-Me, 9e ; 3-MeO, 9f ; 3-Br, 9g

k2 / k1

Sıra no Deney no [28a]t [28d]t [28e]t A yöntemi B yöntemi

14 44 0,413 0,067

15 45 0,361 0,035 0,13 0,12

16 46 0,111 0,166

17 47 0,086 0,177 1,44 1,45

k2 / k1 Sıra no Deney no [28a]t [28f]t [28g]t A yöntemi B yöntemi

18 48 0,285 0,174

19 49 0,298 0,187 0,62 0,60

20 50 0,252 0,017

21 51 0,189 0,011 0,06 0,06

Arilçinko klorür reaktiflerinin CuCN katalizi beraberinde 4b ile yarışmalı aminasyon

kinetiğine benzer koşullarda 60. ve 120. dakikalarda [R1NH2]t ve [R2NH2]t madde

miktarları ölçülerek ve aynı yöntemler uygulanarak araştırılmıştır. Sonuçlar

Çizelge 6.5’de verilmiştir. A ve B yöntemlerine göre bulunan k2 / k1 değerleri birbiriyle

uyuşmaktadır.

64

Çizelge 6.5. Fenilçinko klorür 10a / CuCN ve 4-metil , 4-metoksi , 4-brom, 3-metil,

3-metoksi ve 3-bromfenilçinkoklorür 10b-10g / CuCN reaktiflerinin aseton

O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile yarışmalı aminasyonunda anilin 28a ve

sübstitüe anilin 28b-28g madde miktarları

C6H5ZnCl / % 20 CuCN + FG-C6H4ZnCl / % 20 CuCN + Me2C=NOSO2Mes

10a, 2mmol 10b-10g 4b, 0,5mmol

2mmol

28a 28b-28g

FG : 4-Me, b ; 4-MeO, c ; 4-Br, d ; 3-Me, e ; 3-MeO, f ; 3-Br, g

k2 / k1 Sıra no Deney no [28a]t [28b]t [28c]t [28d]t

A yöntemi B yöntemi

22 52 0,212 0,214

23 53 0,178 0,182 1,02 1,02

24 54 0,142 0,188

25 55 0,083 0,104 1,30 1,31

26 56 0,138 0,077

27 57 0,183 0,107 0,57 0,56

k2 / k1 Sıra no Deney no [28a]t [28e]t [28f]t [28g]t A yöntemi B yöntemi

28 58 0,200 0,233

29 59 0,168 0,178 1,11 1,12

30 60 0,168 0,094

31 61 0,205 0,108 0,54 0,53

32 62 0,119 0,032

33 63 0,128 0,080 0,45 0,38

+THF, 72oC

C6H5NH2 FG-C6H4NH2

65

Arilmagnezyum ve katalitik arilsiyanoçinko kuprat reaktiflerinin aseton

O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile yarışmalı aminasyon reaksiyonlarına ait Hammett

bağıntılarının çizilmesinde kullanılacak olan σp ve σm sabitleri ve reaksiyonlarına ait

k2/k1 değerleri Çizelge 6.6’da verilmiştir.

Çizelge 6.6. Sübstitüe arilmagnezyum bromür ve arilçinko klorür / CuCN

reaktiflerinin aseton O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile aminasyonlarına

ait bağıl hız sabitleri ve sübstitüentler sabitleri

k2 / k1

b FG σp

a σma

M : MgBr M : ZnCl /% 20 CuCN

H 0 0 1,00 1,00

4-Me -0,14 ±0,03 1,38± 0,16 1,02±0,12

4-MeO -0,28 ±0,05 1,16± 0,14 1,31±0,16

4-Br 0,26 ± 0,04 0,12 ±0,01 0,56±0,07

3-Me -0,06± 0,03 1,45 ± 0,17 1,12±0,13

3-MeO 0,10± 0,03 0,60 ± 0,07 0,53±0,06

3-Br 0,37± 0,04 0,06± 0,005 0,38±0,04

a Değerler, hata sınırları ile beraber Zuman ve Patek 1884’den alınmıştır b k2/k1 değerleri, B yöntemi kullanılarak (4.7a) eşitliği ile hesaplanmıştır Bölüm 6.1’de belirttiğimiz ve Şema 6.1’de gösterdiğimiz gibi arilmetallerin aseton

O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile reaksiyonlarında aminasyon reaksiyonları yani

karbanyonların azafilik SN yer değiştirme reaksiyonları (c-i) temel reaksiyon ve

karbanyonların 4b’de C=N bağına katılması (b-i) ve izleyen haloform reaksiyonu

(b-ii) yan reaksiyonlar olarak yer alır (Şema 6.2).

CuCN katalizi beraberinde arilçinko klorürlerin aminasyonunda ise etkileşen

organometal, katalitik olarak oluşan kloroçinko arilsiyano kuprattır.Arilçinko

klorürlerin, 4b ile reaksiyona girmediği ancak CuCN katalizi beraberinde etkileştiği ,

diğer taraftan stokiyometrik arilsiyano kupratların RCu(CN)ZnCl ve diaril kupratların,

R2CuZnCl yaklaşık aynı verimle etkileştiği bilinir (Daşkapan 1999, Erdik ve Daşkapan

66

1999). O halde aminasyon reaksiyonuna giren arilmetaller, arilmagnezyum bromür ve

ortamda katalitik olarak oluşan klorçinko arilsiyano kuprattır.

Şema 6.2.

FG-C6H4MgBr 9

FG-C6H4ZnCl / % 20mmol CuCN 10

FG = H, a ; 4-Me, b ; 4-MeO, c ; 4-Br, d ; 3-Me, e ; 3-MeO, f ; 3-Br, g Arilmagnezyum bromürlerin ve klorçinkoarilsiyano kupratların 4b ile reaksiyonu için

bulunmuş olan bağıl hız sabitleri, k2/k1 yarışmalı kinetik yöntemde aşırı organometal

beraberinde oluşan amin derişimlerinin ölçülmesi ile bulunduğu için sadece aminasyon

reaksiyonunun aril sübstitüenti etkisine bağlılığını gösterecektir. Bu nedenle k2/k1

değerlerinin, aril karbanyonundaki elektron yoğunluğunun C=Nδ+-δ-OSO2Mes

şeklinde polarlaşan O-sülfoniloksim yapısında elektrofilik azot üzerine aktarımının bir

ölçüsü olması beklenir. O halde arilmagnezyum bromürlerin aminasyonuna ve katalitik

klorçinko arilsiyano kupratların aminasyonuna ait Hammett bağıntılarının negatif eğimli

doğrular vermesi beklenir, çünkü –I < +M ve + I özellikli (kısaca elektron verici)

sübstitüentler reaksiyonu kolaylaştıracaktır.

Her iki reaksiyon için log k2 / k1 değerleri, sübstitüent sabitleri σ değerlerine karşı

grafiğe alınmış ve Şekil 6.1’de verilmiştir. Hammett eğrilerinin negatif eğimli doğrular

olması reaksiyonlarda beklenildiği gibi aril kabanyonlarında elektofilik azota yük

aktarımının hız belirten basamak olduğunu gösterir.

OMe

R

R

R

Me2C=N-OSO2Mes

R-MgBr, 9

THF, 72oCR-ZnCl, 10/CuCN

THF, o.s.4b

c

c

b

[Me2C=N-R]H2O

c-iRNH2

2827

Me2C-N-OSO2Mes M+

21

22

25

b-i

b-ii

-MeM

H2O

H2O

Me2C-NHOSO2Mes

-

68

En küçük kareler yönteminin uygulanmasıyla, arilmagnezyum reaktiflerinin

aminasyonu için reaksiyon sabiti ρ = -2,2438±0,25, r = 0,9102 (p-MeO hariç: ρ

= -2,9373±0,0844, r = 0,9768) ve arilçinkosiyano kupratlar için ρ = -0,8396±0,08 , r =

0,9364 bulunmuştur. Regresyon sabitlerinin 0,9’dan büyük olması aminasyon reaktifi

4b’ye göre 1. dereceden reaksiyon yürüdüğü kabul edilerek uygulanmasının ve bağıl hız

sabitleri ölçümünün duyarlı sonuç verdiğini gösterir.

Grignard reaktifleri için mekanizma olarak karbanyonların Nδ+ üzerinde SN2 reaksiyonu

önerilebilir (6.9).

k1 (FG : H), k2 (FG : p- ve m- sübstitüentler)

Organoçinko reaktiflerinden katalitik miktarda oluşan siyano kupratlar (6.10),

elektrofilik azot ile yükseltgen katılma reaksiyonuna girerler:Cu(I) bileşiği, Cu(III)’e

yükseltgenir ve O-mesitilen sülfonat ayrılır (6.11).Ürünün 10-2’den indirgen ayrılması

(6.12) ile katalizör CuCN tekrar oluşur. Cu(I) katalizli reaksiyonlarda Cu(I) bileşiği ön

katalizör ve organokuprat katalizör olduğu için arilçinko bileşiklerinin CuCN katalizli

reaksiyonlarında da katalizör arilsiyano kuprattır. Geçiş metallerinin stokiyometrik veya

katalitik bütün eşleşme reaksiyonlarında hız belirtici basamağın, 2. dereceden

yükseltgen katılma olduğu bilinir (Lipshutz ve Sengupta 1992).

RZnCl + CuCN RCu I(CN)-(ZnCl) +

10 10-1

MgBrFG

Me2C=NFG

NH2FG

Me2C=N-OSO2Mes+k

hbb

9 4b

MesSO2OMgBr

27

H2O

28

+ (6.9)

(6.10)

69

+RCuI(CN)-(ZnCl)+ Me2C=N-OSO2Mesk

hbb

(Me2C=N)CuIII(R)(CN)

4b

10-2ZnCl(OSO2Mes)+

(Me 2C=N)CuIII(R)(CN) +Me 2C=N-R CuCN

27 R : FG-C6H4 ; k1 (FG : H), k2 (FG : p- ve m- sübstitüentler)

Siyanokupratlar, organolityumlardan hazırlanırsa RCu(CN)Li veya R2Cu(CN)Li2

yapısında olduğu bilinir (Prushnik 1990). Trianyonik kuprat, Lipshutz kupratı olarak

adlandırılır ve RCu(CN)Li. RLi yapısının (Nakamura ve Yoshikai 2004) ve/veya daha

çok R2CuLi.LiCN yapısının etkin olduğu düşünülür (Bertz vd 1999). R2CuLi, Gilman

kupratı olrak adlandırıldığı için ikinci yapıda siyano-Gilman kupratı olarak

adlandırılmaktadır. CN grubunun Cu veya Li üzerinde olduğu uzun süre tartışılmış

(Bertz vd 1996, Lipshutz 1997) ve Cu-CN bağının oluştuğu üzerinde kanıtlar

yoğunlaşmıştır (Krause 1999). Bu nedenle çinkosiyano kuprat içinde benzer şekilde

düşük ve yüksek dereceden heterokuprat yapıları, RCu(CN)ZnX, RCu(CN)ZnR ve

R2Cu(CN)(ZnX)2 yazılmakla beraber, düşük dereceli 10-1 yapısının reaksiyona girdiği

kabul edilir (Erdik 1995).

Kupratların C-C eşleşmesi mekanizmalarına (Collmanve Hegeaus 1987) benzer şekilde

siyanokupratlar 10-1, 14 elektronlu komplekslerdir (veya çözücü THF ile

koordinasyona girebilirler ve 16 elektronlu kompleks olarak davranırlar). 4b’ye

yükseltgen katılmadan sonra oluşan 14 elektronlu 10-2 yapısında R- ve CN- grupları

trans- durumda kare düzlemde yerleşmişlerdir (Lipshutz ve Sengupta 1992).

cis- durumda bulunan Me2C=N- ve R- grupları ayrılır.(6.11) reaksiyonu, trianyonik

10-3 yapısının etkin olduğu bir denklem ile gösterilebilir (6.13); bu durumda 27 ve

O-mesitilensülfonat aynı reaksiyonda ayrılırlar (6.14).

(6.13)

(6.11)

(6.12)

+RCuI(CN)-(ZnCl)+

10-1Me 2C=N-OSO2Mes

(Me2C=N)CuIII(R)(CN)(OSO2Mes) -(ZnCl)+

10-3

70

+

(Me2C=N)CuIII(R)(CN)(OSO2Mes)-(ZnCl)+

ZnCl(OSO2Mes)+Me2C=N-R CuCN

27

10-3

Bu durumda 10-2 yapısında kare düzlemde ligand yerine çözücü değil –OSO2Mes

grubu yer alır fakat hız belirleyici basamak olarak (6.10), (6.11), (6.12) mekanizmasının

ve (6.10), (6.13), (6.14) mekanizmasının farklı sonuçlar vermesi beklenmez.

Organomagnezyum ve çinkosiyano kuprat reaktiflerinin etkinlikleri arasındaki en

önemli fark sırasıyla karbanyonun nükleofilik etkisinin Cu’ın nükleofilik etkisine göre

daha fazla olmasıdır ve reaksiyon sabitinin arilmagnezyum bileşiğinin aminasyonu

durumunda çinkosiyano kuprata göre daha büyük olması da bunu destekler.

Çalışmamızda, arilmetallerin aseton O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile aminasyonu

reaksiyonlarında negatif eğimli Hammett bağıntılarının elde edilmesi, sp2-N türü bir

aminasyon reaktifiyle karbanyon veya kuprat aminasyonunun SN mekanizmasına göre

yürüdüğü ve reaksiyonun arilmetale ve aminasyona göre 1. dereceden olduğu

mekanizmasını kanıtlamıştır.

(6.14)

71

7. SONUÇLAR VE ÖNERİLER

Bu araştırmamızda, (i) ester enolatlarının O-(arensülfonil)ketoksim türü bir reaktifle

aminasyonu sentetik olarak araştırılmış ve (ii) arilmagnezyum ve çinko reaktiflerinin

O-(arensülfonil)ketoksim türü bir reaktifle aminasyonu mekanistik olarak araştırılmıştır.

Reaktif olarak, lâboratuvarlarımızda geliştirilen ve (i) ve (ii) amacıyla kullanılmamış

olan aseton O-(mesitilensülfonil)oksim seçilmiştir.

(i) Esterlerin magnezyum ve çinko enolatlarının aseton O-(mesitilensülfonil) oksim ile

elektrofilik aminasyonu yoluyla α-amino ester hazırlanması için çalışılmıştır (7.1).

M

COORN=CMe2

COOR

NH2

COOR

H2O

Me2C=NOSO2C6H2-2,4,6-Me3+

Bu amaçla etil α-bromasetat, etil asetat , etil , α-fenil asetat ve etil t-bütil asetat çıkış

maddeleri olarak alınmış ve esterlerin yükseltgen metallenmesi, metallenmesi ve

transmetallenmesi yoluyla enolatlarına dönüştürülerek çok çeşitli reaksiyon koşullarında

aseton O-(mesitilensülfonil)oksim ile reaksiyona sokulmuştur (7.2).

BrCHRCOOR'

RCH2COOR'

THF, g.s.BrZnCHRCOOR'

ClMgCHRCOOR'

(R : H, R' : Et)

(R : H, R' : t-Bu)

i-PrMgCl

THF

1. LDA, THF

2. ZnCl2RCH2COOR' ClZnCHRCOOR'

Me2C=NOSO2Mes

(i)

(ii)

(iii)

H2O[Me2C=N-CHRCOOR'] RCH(NH2 )COOR'

(7.2)

(7.1)

72

Özellikle Reformatsky reaktifinin aminasyonu (i) için çok fazla uğraşılmış fakat

aminasyon sağlanamadığı gibi aminasyon reaktifinin de reaksiyona girmediği

gözlenmiştir. Çok az miktarda oluşan yan ürünlerin yapısı da aydınlatılamamıştır.

(ii) Arilmagnezyum ve çinko reaktiflerinin aseton O-(mesitilensülfonil)oksim ile

reaksiyonunun mekanizması için fenil ve sübstitüe fenilmagnezyum bromür ve katalitik

klorçinko fenil ve sübstitüe fenilsiyanokuprat bileşiklerinin aminasyonu yarışmalı

kinetik yöntemle çalışılmıştır (7.3).

R1MgBr R2MgBr Me2C=NOXTHF, g.s.

9 4b

Me2C=NR1 Me2C=NR2

27H2O

R1NH2 R2NH2+

+++

Me2C=NOX

4b

Me2C=NR1 Me2C=NR2

27H2O

R1NH2 R2NH2+

++ +R1ZnCl R2ZnCl% 20mmol CuCN

THF, o.s.10

R1 : C6H5 a

X : SO2Mes

R2 : 4-MeC6H4 b, 4-MeOC6H4 c, 4-BrC6H4 d,3-MeC6H4 e, 3-MeOC6H4 f, 3-BrC6H4 g

Bu amaçla eşdeğer miktarda fakat aminasyon reaktifine göre aşırı miktarda standart

fenilmetal ve sübstitüe fenilmetal karışımı aminasyon reaktifi ile reaksiyona sokulmuş

ve belli sürelerde ürün aminlerin miktarları ölçülerek bağıl hız sabitleri, k2/k1 değerleri

hesaplanmıştır. Arilçinko klorürlerin reaksiyonlarında katalitik olarak oluşan klorçinko

arilsiyano kupratlar R1Cu(CN)ZnCl ve R2Cu(CN)ZnCl ve arilmagnezyum bromürler

reaksiyonlarında karbanyonlar nükleofil olarak davranırlar. k2/k1 değerleri ile elde

edilen Hammett bağıntılarının negatif eğimli doğrular olması, aminasyon

reaksiyonlarının arilmagnezyum reaktiflerinde SN2 ve klorçinko arilsiyano kuprat

reaktiflerinde yükseltgen katılma-indirgen ayrılma ile yürüdüğü ve reaksiyonun

arilmetale ve aminasyon reaktifine göre 1. dereceden olduğu mekanizmasını

desteklemiştir

(7.3a)

(7.3b)

73

8. KAYNAKLAR

Ainsworth, C. , Chen, F. , Kuo, Y. Ketene alkyltrialkylsilyl acetals: Synthesis, pyrolysis

and NMR studies. J. Organometal. Chem. , 46 ; 59-71.

Alvernhe, G. , Laurent, A. 1978. Synthèse d’aziridines secondaires par la rèaction de

Hoch-Campbell : mècanisme et limitations. J. Chem. Res. ;501.

Alvernhe, G. ,Arseniyadis, S. ,Chaabouni, R. ,Laurent, A. 1975. Synthèse d’aziridines.

Tetrahedron Letts. , 6 ; 355-356.

Alvernhe, G. ,Laurent, A. 1970. Synthèse d’aziridines par action d’organo-magnèsiens

sur des oximes : Stéréochimie de la reaction. Bull.Soc.Chim.Fr. ,8-9;3003-

3010.

Alvernhe, G., Laurent, A. 1972. Obtention d’amines primaires par action d’organo-

magnésiens sur l’acetoxime. Tetrahedron Letts., 11; 1007-1010.

Arseniyadis, S. , Laurent, A. , Mison, A. 1980. Synthèse d’aziridines:Action

d’organomagnesiens sur des iodures de N,N,N, - Trimèthylhydrazonium.

Bull. Soc. Chim. Fr. ,5-6 ; 246-254.

Askani, R. , Taber, D.F. 1996. Comprehensive organic synthesis. Trost, B.M. , Ed.;

Pergamon Press. Vol. 7; 1881 s., Oxford.

Ay, M. 1989. Doktora Tezi. A.Ü. Fen Fakültesi, 92 s. ,Ankara.

Barbero, M. , Degani, I. , Dughera, S. Fochi, R. , Perracino, P. 1998. Preparation of

diazenes by electrophilic C-coupling reactions of dry arenediazonium

O-benzenedisülfonimides with Grignard reagents. Synthesis; 1235-1237.

Barbero, M., Crisma, M., Degani, I., Fochi, R., Perracino, P. 1998. New dry

arenediazonium salts, stabilized to an exceptionally high degree by the anion of

O- benzenedisulfonimide. Synthesis; 1171-1175.

Bartnik, R. , Laurent, A. 1974. Synthese d’aziridinecarbinols : Induction asymetrique.

Tetrahedron Letts. , 44 ; 3869-3870.

Bartnik, R. , Laurent, A. 1975. Action des rectifs de Grignard sur les oximes :

Formation regiospecifiquede vinyl nitrene ; formation stereoselective

d’aziridines. Bull. Soc. Chim. Fr. , 1-2 ;173-177.

74

Bartnik, R. ,Laurent, A. , Normant, H.M. 1974. Formation stereoselective d’aziridines a

partnir d’oximes.Evidence d’un intermediaire nitrene. Compt. Rend. Acad. Sc.

Paris , Serie C , 279 ; 289-290.

Beak, P. , Basha, A. , Kakko, B. 1984. Mechanism of amination of organolithiums by

alkoxyamines:Use of a geometrical test for displacement on heteroatoms.

Beak, P. , Kokko, B.J. 1982. A modification of the Schverdina-Kotscheshkow

amination: The use of methoxyamine-mehyllithium as a synthetic exuivalent

for NH2+. J. Org. Chem.,47; 2822-2823.

Beak, P. , Selling, G.W. 1989. Displacements at the nitrogen of lithioalkoxylamides by

organometallic reagents. J.Org.Chem. , 54 ; 5574-5580.

Bertz, S. H. , Chopra, A. , Eriksson, M. , Ogle, C.A. , Seagle, P. 1999. Re-evaluation of

organocuprate reactivity : Logarithmic reactivity profiles for iodo- versus

cyano-Gilman reagents in the rections of organocuprates with 2-cyclohexenone

and iodocyclohexane. Chem.Eur.J. , 5 ; 2680-2691.

Berzt, S. H. , Miao, G. , Eriksson, M. 1996. It’s on lithium! An answer to the recent

communication which asked the question : If the cyano ligand is not on copper,

then where is it ? Chem. Comm. ; 815-816.

Boche, G. , Bernheim, M. , Niedner, M. 1983. 1-Alkenylamines by electrophilic

amination. Angew. Chem. Int.Ed.Engl. ,22;53-54.

Boche, G., Mayer, N., Bernheim, M., Wagner, K. 1978. Electrophilic amination of

“carbanions” with N,N-dialkyl O-aryl sulphonylhydroxylamines. Angew.

Chem. Int. Ed. Engl., 17(9); 687-688.

Boche,G. 1995. Electrophilic amination. Houben-Weyl, Methoden der Organischen

Chemie. , Heimchen, G. , Hofman, R.W. , Mulzer, J. , Schaumann, E. , Eds.,

Vol. E 21 e; s. 5133-5157, Thieme: Stuttgart.

Braun, M. , Vanderhagen, A. , Waldmüller, D. 1995. Enantioselective Reformatsky

reaction of methyl bromodifluoroacetate. Liebig. Ann. ; 1447-1450.

Brown, H.C. 1975. Laboratory operations with air-sensitive substances survey in

″Organic Syntheses via Boranes″. Wiley Interscience , Chapt. 9 ; 191-261.

75

Campbell, K .N. , McKenna, J. F. 1939. The action of Grignard reagents on oximes. I.

The action of phenylmagnesiums bromide on mixed ketoximes. J. Org.

Chem., 4 ; 198-205.

Campbell, K.N. , Cambell, B.K. , Chaput, E.P. 1943. The reaction of Grignard reagents

with oximes. II. The action of aryl Grignard reagents with mixed ketoximes.

J. Org. Chem. , 8 ; 99-102.

Campbell, K.N. , Campbell, B.K. , Hess, L.G. , Schaffner,I.J. 1944. The action of

Grirnard reagents on oximes.IV. Aliphatic Grignard reagents and mixed

ketoximes. J. Org. Chem. , 9;184-186.

Campbell, K.N. , Campbell, B.K. , McKenna, J.F. , Chaput, E.P. 1943. The action of

Grignard reagents on oximes. III. The mechanism of the action of

arylmagnesium halides on mixed ketoximes. A new synthesis of ethyleneimines.

J. Org. Chem. , 8 ; 103-109.

Carpiono, L.A. 1960. O-Acylhydroxylamines. II. O-Mesitylenesulfonyl- ,

O-p-toluensulfonyl- and O-mesitoylhydroxylamine. J. Am. Chem. Soc. ,82 ;

3133-3135.

Casarini, A., Dembech, P., Lazzari, D., Marini, E., Reginato, G. Ricci, A., Seconi, G.

1983. Electrophilic amination of higher order cuprates with N,O-

bis(trimethylsilyl) hydroxylamine. J. Org. Chem., 58; 5620-5623.

Chaabouni, R. , Laurent, A. , Mison, P. 1973. Formation d’aziridines cyclaniques par

action de reactifs de Grignard sur les oximes :Determination des

configurations relatives. Tetrahedron Letts. , 12 ; 1343-1346.

Chaabouni, R. , Laurent, A. 1973. Synthèse d’aziridines par action de composès organo-

mètalliques sur des oximes cyclohexaniques; ètudes des configurations

relatives et des conformations. Bull. Soc. Chim. Fr. , 9-10 ; 2680-2685.

Chaabouni, R. ,Laurent, A. ,Mison, P. 1973. Formation d’aziridines cyclaniques par

action de reactifs de Grignard sur les oximes; Determination des configurations

relatives. Tetrahedron Letts. , 16; 1343-1346.

Clarke, H. T. , Babcock, G. S. , Murroy, T. F. 1941. Benzenesulfonyl chloride.

Org.Synth. Birl. , Cilt 1 ; 84-87.

76

Closs, G .L. ,Boris, S .J. 1960. A new synthesis of aziridines. J. Am .Chem. Soc. , 82 ;

6068-6070

Coleman, G.H. , Hermanson, J.L. , Johnson, H.L. 1937. Monochloroamine with

organolithium and zinc compounds. J. Am. Chem. Soc., 59; 1896-1897.

Collman, J. P. , Hegedus, L. S. 1987. Principle and applications of oragnotransition

metal chemistry. University Science Books : Mill Valey , California.

Daşkapan, T.1999. Doktora Tezi. A.Ü. Fen Fakültesi, 91 s. ,Ankara.

Dembech, A. , Seconi, G. , Ricci, A. 2000. The electrophilic amination of carbanions :

An unconventional new entry to C-N bond formation. Chem. Eur. J. , 6 , no:8 ;

1281-1286.

Doris, E. , Brielles, C. , Harnett, J. J. 2001. Diethylzinc / CuII – mediated alkylation of

aromatic amines and related compounds. Tetrahedron Lett. , 43 ; 8301-8302.

Dubois, J. E. , Fellous, R. 1963. Synthèse de β-hydroxyesters à I’aide du complexe

magnèsien de I’acètate de tertiobutyl. Bull. Soc. Chim. France ; 786-797.

Dubois, J. E. , Molnarfi, S. 1963. Sur I’existence d’un complexe magnèsien de I’acètate

de tertiobutyl stable dans des milieux d’hydrocarbures. Bull. Soc. Chim. France

; 779-785.

Eguchi, S. , Ishii, Y. 1963. The mechanism and ethyleneimine formation by action of

Grignard reagents on ketoximes. Chem. Soc. Bull. Jpn. , 36(11) ; 1434-1437.

Erdik, E. 1995. Organozinc Reagents in Organic Synthesis. CRC Press , 411 sayfa,

New York

Erdik, E. , Ay, M. 1989. Effect of copper (I) iodide and magnesium chloride on

amination of aryl Grignards with ketoximes. Synth. React. Inorg. Met.Org.

Chem., 19(7); 663-668.

Erdik, E. , Ay,M. 1989. Electrophilic amination of carbanion. Chem. Rev., 89;1947-

1980

Erdik, E. , Daşkapan, T. 1999. Electrophilic amination of diarylzincs and triarylzincates

with acetone O-(2,4,6-trimethylphenylsulfonyl) oxime and with

O-methylhydroxylamine. Synth. Commun. , 29 ; 3989-3997.

77

Erdik, E. , Daşkapan, T. 1999. Electrophilic amination of organozinc reagents with

acetone O-(2,4,6-trimethylphenylsulfonyl)oxime and O-methylhydroxyl-

amine. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; 3139-3142

Erdik, E. , Daşkapan, T. 1999. Yayınlanmamış bulgular.

Erdik, E. 1977. 1,3-Dienlerin keton hidrazonlardan türeyen vinil bakır (I) ve gümüş (I)

reaktiflerinin ısıyla bozunması ile sentezi. Doçentlik Tezi, A.Ü.Fen Fakültesi,

Ankara, s. 50, 56, 61.

Erdik, E. 1995. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis. Paquette, L.A. Ed.;

Vol. 1 ; s.41, Wiley : New York.

Erdik, E., Obalı, M., Yüksekışık, N., Öktemer, A., Pekel, T., İhsanoğlu, E. 1997. Denel

Organik Kimya. A.Ü.F.F. Yayınları, 835 sayfa, Ankara.

Erdik,E. , Daşkapan,T. 2002. Can we aminate Grignard reagents under Barbier

conditions ? Tetrahedron Lett. , 43 ; 6237-6239.

Espenson, J. H. 1995. Chemical kinetics and rection mechanisms . 2.Baskı ,

McGrow-Hill : New York.

Evans, D., Britton, T.C., Dorow, R.L., Dellaria, J.F. 1986. Stereoselective amination of

chiral enolates. A new approach to the asymmetric synthesis of α- hydrazino

and α - amino acid derivatives. J. Am. Chem. Soc., 108; 6395-6397.

Evans, D.A. , Evrard, D.A. , Rychnowsky, S.D. , Früh, T. , Wittingham, W.G. , deVries,

K.M. 1992. A general approach to the asymmetric synthesis of vancomycin-

related arylglycines by enolate aziridation. Tetrahedron Lett. , 33 ; 1189-1192.

Felix, C. , Laurent, A. , Lesniak, S. , Mison,P. 1991. The fluoromethyl ketone oximes

and allylic Grignard reagent. J.Chem.Res. ,32 (5) ; 33.

Garst, M.E. , Lukton, D. 1980. Phenyldiazenes from phenyldiazonium fluoroborate and

carbanions. Synth. Commun. 10; 155-160.

Genet, J. P. , Mallort, S. , Greek, C. , Piveteau, E. 1991. Electrophilic amination : First

direct transfer of NHBoc with Li , t-buthyl-N-tosyloxycarbamate.

Tetrahedron Lett. , 32 ; 2359-2362.

78

Genet, J. P., Greck, C. , Bischoff, L. , Girard, A., Hajicek, J. 1994. Electrophilic

amination of carbanions with metallated t-buthyl-N-tosyloxycarbamate. Bull.

Soc. Chem. Fr., 131; 429.

Genet, J.P., Mallart, S., Greck, C., Piveteau, E. 1991. Electrophilic amination: First

direct transfer of NHBOC with Li, t-buthyl-N-tosyloxycarbamate. Tetrahedron

Lett., 32; 2359-2362.

Gilman, H., Kirby, J.E., Keinney, C.R. 1929.The forced reaction of phenyl

isothiocyanate and benzophenon anil with phenylmagnesium bromide. An

unusual type of 1,4-addition to a conjugated system that is part aliphatic and

part aromatic. J. Am. Chem.Soc. , 51, 2252-2261.

Girard, A. , Greek, C. , Ferroad, D. , Genet, J.P. 1996. Synthesis of the syn and anti α-

amino-β-hydroxy acids of vancomycin : (2S,3R) and (2R,3R) p-chloro-3-

hydroxytyrosines. Tetrahedron Lett. , 37 ; 7967-7970.

Goering, H L. , Kantner , S. , Seitz, Jr. E. P. 1985. Alkylation of allylic derivatives. 10.

Relative rates of reactions of allylic carboxylates with lithium dimethyl

cuprates. J. Org. Chem. , 50 ; 5450-5499.

Greek, C. , Bischoff, L. ,Ferreira, F. , Pinel, C. , Genet, J.P. 1993. Asymmetric

synthesis of anti N-Boc-α-hydrazino-β-hydroxyesters from β-ketoesters by

sequential catalytic hydrogenation and electrophilic amination. Synth. Lett., 7 ;

475-477.

Guijarro, A. , Rieke, R. D. 1998. Structure- reactivity relationship in the reaction of

highly reactive zinc with alkyl bromides. Angew. Chem. Int. Ed. , 37(12) ;

1679-1681.

Guijarro, A. , Rosenberg, D. M. ,Rreke, R. D. 1999. The reaction of active zinc with

organic bromides. J. Am. Chem. Soc. , 121 ; 4155-4167.

Gynes, F. , Bergmann, K.E. , Welch, J. T. 1998. Convenient access to primary amines

by employing the Barbier-type reaction of N-(trimethylsilyl)imines derved

from aromatic and aliphatic aldehydes. J. Org. Chem. , 63 ; 2824-2828.

79

Hattori, K. , Maruoka, M. , Yamamato, H. 1982. Beckmann rearrangement of oxime

sulfonates by Grignard reagents. Tetrahedron Letts. , 23 ; 3395-3396.

Henze, H.R. , Comption, W.D. 1957. Studies on the synthese of ethyleneimines from

interaction of ketoxime and Grignard reagents. J.Org.Chem. , 23 ; 1036-1038.

Ho, C-H ., Lau, T.C. 2000. Copper-catalyzed amination of alkenes and ketones by

phenylhydroxylamine. New J. Chem. ,(11) ; 859-863.

Hoch, J. 1936. Action des organomagnèsiens sur les cètoximes. Compt. Rend. , 203 ;

799-801.

Hoch, J. 1934. Action des organomagnèsiens sur les cètoximes. Compt. Rend. , 198 ;

1865-1868.

Hoch, J. 1937. Action des organomagnèsiens sur les trialcoylacètophenonoximes.

Compt. Rend. , 204 ; 358-360.

Hogopian, R.A. ,Terien, M.J. ,Murdoch, J.R. 1984. Synthesis of amines through

nucleophilic addition on nitrogen. J. Am. Chem. Soc. ,106; 5753-5754

Huntress, E.H. , Carten, F.H. 1940. Identification of organic compounds. I.

Chlorosulfonic acid as a reagent for the identification of aryl halides.

J.Am.Chem.Soc. , 62 ; 511-514.

Huntress, E.H. ,Autenrieth, J.S. 1941. Identification of organic compounds, IV.

Chlorosulfonic acid as a reagent for identification of alkylbenzenes.

J.Am.Chem.Soc. , 63 ; 3346-3448.

Husek, P. 1991. Rapid derivatization and gas chromatographic determination of

aminoacids. J. Chrom. B. , 552 ; 289-299.

Itsuno, S. , Miyazaki, K. , Ito, K. 1986. Reaction of aldehyde O-Alkyloxime with

organometallic compounds. Tetrahedron Lett. , 27 ; 3033-3036.

Keller, R.N. , Wynocoff, H.D. 1946. Copper (I) chloride. Inorg. Synth. , 2 ; 1-4.

Kissman, H.M., Tarbel, D.S. ,Williams,J. 1953. 2,2’–Diphenyl-3,3’-

dimethylethyleneimine and related compounds. J. Am. Chem. Soc. , 75 ;

2959 - 2962.

80

Kitamura, M. , Chiba. S. , Narasaka, K. 2003. Synthesis of primary amines and N-

methylamines by the electrophilic amination of Grignard reagents with 2-

imidazolidinone O-sulfonyl-oxime. Bull. Chem. Soc. Japan. ,76 ; 1063-1070.

Koçoğlu, M. 2002. Yüksek Lisans Tezi. A. Ü. Fen Fakültesi , 70 s. , Ankara.

Krause, N. 2002. Modern Organocopper Chemistry. Wiley- VCH , 377 s. ,

Mörlenbach.

Krause, N. 1999. New results regarding the structure and reactivity of cyanocuprates.

Angew. Chem. Int. Ed. . 38 ; 79-81.

Laurent, A. , Müller, A. 1969. Sterochimie de la synthese d’aziridines par action des

magnesiens sur les cetoximes. Tetrahedron Lett. ; 759.

Leonard, J. , Lygo, B. , Procter; G. 1996. Advanced Practical Organic Chemistry.

Chapman and Hall , 294 s. , London.

Lipshutz, B.H. , Sengupta, S. 1992. Organocopper reagent. Substitution, conjugate

addition , carbometallocupration and other reactions. Org. React. ; 135-631.

Lipshutz, B.H. 1997 . Downsizing copper in modern cuprate couplings. Acc. Chem.

Res. ,30 ; 277-282.

Maclin, K.M. , Richey, H.G. 2002.Hammett ρ of reactions of MeLi with

benzophenones. J. Org. Chem. , 67 ; 4370-4371.

MacPhee, J.A. , Dubois, J.E. 1972. Ketones synthesis via the Grignard reagent-acid

chloride condensation as catalyzed by cuprous chloride. An interesting

structural requirement. Tetrahedron Lett. ; no:6 ; 467-470.

Maruoka, K. ,Yamamoto, H. 1985. Selective reactions using organoaluminium reagents.

Angew. Chem. Int. Ed. Engl. , 24 ; 668-682.

Matteson, D. S. 1974. Mechanism of organometallic reactions.

Mori, S., Aoyama, T., Shioiri, T. 1984. New methods and reagents in organic synthesis,

40. Amination of aromatic and heteroaromatic organometallics using diphenyl

phosphorazide (DPPA). Tetrahedron Lett., 25(4); 429-432.

Mulzer, J. , Altenbach, H.J.I.,Braun, M. ,and Krohn, K.1991. Electrophilic Aminations.

Organic Synthesis Highlights, VCH Publishers, s. 45-53, Weinheim.

82

Nakamura, E. , Yoshikai , N. 2004. On the rection mechanisms of ˝Higher Order

Cuprate˝ , Alias ˝Lupshutz Cuprate˝ . Bull. Chem. Soc. Japan ,77 ; 1-12.

Namera, A. , Yashiki , M. ,Nishida , M. , Kojima , T. 2002. Direct extract derivatization

for determination of aminoacids in human urine by gas chromatography and

mass spectrometry. J. Chrom. B. , 776 ; 49-55.

Narasaka, K., Tsutsui, H., Hyashi, Y. 1997. Preparation of primary amines by the

copper(I) catalyzed reaction of 4,4’-bis(trifluoromethyl) benzophenone

O- methylsulfonyloxime and alkyl Grignard reagents. Chemistry Letters , 317-

318.

Narasimhan, N.S., Ammanamanchi, R. 1983. A useful method to introduce ortho amino

groups in aromatic compounds. Tetrahedron Letts., 24(43); 4733-4734.

Negishi, E. , King, A.O. ,Okukado, N. 1977. Selective C-C bond formation via

transition metal catalysis. 3. A highly selective synthesis of unsymmetrical

biaryls and diarylmethanes by the nickel –or palladium- catalyzed reaction of

aryl – and benzyl – zinc derivatives with aryl halides. J. Org. Chem. 42(10),

1821-1823.

Nishiyama, K., Tanaka, N. 1983. Synthesis and reactions of trimethylsilylmethyl azide.

J.Chem. Soc. Chem. Commun.; 1322-1323.

Nomura, Y. , Anzai, H. 1958. New synthesis of azo compounds: Bromomethyl-

azobenzenes. Bull. Chem. Soc. Japan, 79 ; 1648-1650.

Oguri, T. , Shiori, T. , Yamada, S. 1975. Aminoacids and peptides. Chem. Pharm.

Bull. Jpn. , 23(1) , 167-172.

Preffer, P.E. , Silbert, L.S. , Chirinko, J. M. 1972. α- Anions of carboxylic acids.II. The

formation and alkylation of α-metalated aliphatic acids. J.Org.Chem.,

Vol:37,no:3 ; 451-457.

Prushnik, F. D. 1990. Organometallic chemistry of the transition elements. Plenum

Press . New York

Radhakrishna, A.S., Laudon, G.M. ve Miller, M.J. 1979. Amination of ester enolates

with O-(2,4- dinitrophenyl) hydroxylamine. J. Org. Chem., 44(26); 4836-4841.

83

Ricci, A. 2000. Modern amination methods. Wiley-VCH ,Weinheim.

Richey, H. G. , McLane, R. C. , Phillips, C. J. 1976. Reactions of oximes with

organolithium compouns. Tetrahedron Lett. , 17 ; 233-234.

Rieke, R.D., Vlarde- Ortiz, R., Guijarro, A. 1998. Electrophilic amination of organozinc

halides. Tetrahedron Lett., 39; 9157-9160.

Ruff, F. , Csizmadia, J.G. 1994. Organic reactions,equilibria,kinetics and mechanism.

Elsevier : New York.

Sakakura, T., Hara, M., Tanaka, M. 1994. Reaction of silyl enol ethers with

arendiazonium salts. Part 2. �- Amination of esters. J. Chem. Soc. Perkin

Trans 1 ; 289-293.

Semon, W.L. 1923. The preparation of hydroxylamine hydrochloride and acetoxime.

J.Am.Chem.Soc. , 45 ; 188-190.

Semon, W.L. 1924. Hydroxylamine hydrochloride and acetoxime. Org.Synth.III. ; 61-

64.

Shriver, D.F. 1969. The manipulation of air-sensitive compounds. McGraw-Hill

.Chap.7.

Silverman, G.A. , Rakita, P.E. 1996. Handbook of Grignard Reagents. Marcel Dekker,

708 sayfa , New York.

Smulik, J. A. , Vedeys, A. 2003. Improved reagent for electrophilic amination of

stabilized carbanions. Org. Lett. , 5(22) ; 4187-4190.

Sykes, P. 1975. Guidebook to mechanism in organic chemistry, Longmans , Chap.13.

Taylor, E.C., Sun, J.H.. 1980. A new synthesis of aminomalononitrile tosylate.

Synthesis; 801-802.

Taylor, R.J.K 1994. Organocopper Reagents. A Practical Approach. Oxford University

Press, 362 sayfa, England.

Trimble, L.A., Vederas, J.C. 1986. Amination of chiral enolates by dialkyl

azodiformates. Synthesis of α- hydrazino acids and α- amino acids. J. Am.

Chem. Soc., 108; 6397-6399.

84

Trost, B.M. , Pearson,W.H. 1983. Sulfur activation of azides toward addition of

organometallics.Amination of aliphatic carbanions. J. Am. Chem. Soc. ,

105(4); 1054-1056.

Tsutsui, H. 1999. Preparation of primary amines by the alkylation of O-sulfonyloximes

of benzophenone derivatives with Grignard reagents. Bull. Chem. Soc. Japan.

,72 ; 1869-1878.

Vidal, J. , Guy, L. Sterin, S. , Collet, A. 1993. Electrophilic Amination: Preparation and

use of N-boc-3-(4-cyanophenyl) oxaziridine. J. Org. Chem., 58 ; 4791-4793.

Wakefield, B.J. 1990. Organolithium Methods in Organic Synthesis. Academic Press,

189 sayfa, Florida.

Wakefield, B.J. 1995. Organomagnesium Methods in Organic Synthesis. Academic

Press, 249 sayfa, Florida.

Watson, S.C. , Eastham, J.F. 1967. Colored indicators for simple direct titration of

magnesium and lithium reagents. J. Organometal. Chem. , 9(1) ; 165-168.

Weissberger, A. 1981. Investigation of rates and mechanisms of reactions. Parts I and

II, Vol: VI , Techniques of chemistry ,4. baskı , Wiley- Interscience:New York.

Yamataka, H. , Miyano, N. , Hanafusa, T. 1991. Comparative mechanistic study of the

reactions of benzophenone with n-BuMgBr and n-BuLi. J. Org. Chem. , 56 ;

2573-2575.

Zheng, N. , Armstrong, J.D., III. McWilliams , J.C. , Valente, R.P. 1983.Asymetic

synthesis of α-aminoacid derivatives via an electrophilic amination of chiral

amide cuprates with Li t-buthyl-N-tosyloxycarbamate. Tetrahedron Lett., 38 ;

2817-2820.

85

9. EKLER

9.1. Mali Bilanço ve Açıklamaları

Toplam bütçe Bütçe Detay’ında gösterildiği şekilde harcanmıştır.

9.2. Makine ve Techizatın Konumu ve İlerdeki Kullanımına Dair Açıklamalar

Makine ve Techizat faslından alınan tablalı ısıtıcı-karıştırıcılar (2 adet) ve etüv (1adet),

Organik Kimya Araştırma lâboratuvarlarında kullanılmaktadır.

9.3. Teknik ve Bilimsel Ayrıntılar

———

9.4. Proje Kapsamında Yapılan Yayınlar

• Makaleler

1. E. Erdik,"Electrophilic α-Amination of Carbonyl Compounds", Tetrahedron,

2004, 60, 8747-8782.

2. E. Erdik and Ö.Ömür, "Competitive Kinetic Study of the Amination of

Organomagnesium and Zinc- reagents with acetone O-Sulphonyloxime,

App. Organometal. Chem., 2005, Baskıda.

3. E. Erdik, F. Eroğlu and D. Kahya, "Kinetic Study of the Amination of

Grignard Reagents and Cuprates with O-Methylhydroxylamine, J. Phys.

Org. Chem., 2005, Baskıda.

• Kongre Tebliğleri

2005 yılında kongrelerde sunulacak.

• Lisans Üstü Tezleri

Ö. Ömür, " O-(Arensülfonil)ketoksim Türü Bir Aminasyon Reaktifiyle Enolat

Aminasyonunun Sentetik ve Basit Karbanyon Aminasyonunun Kinetik

Araştırılması",Ankara Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitiüsü, Yüksek Lisans Tezi,

2004, 80 sayfa.

tc ankara üniversitesi bilimsel araştırma projesi kesin raporu

Documents

Transcript of tc ankara üniversitesi bilimsel araştırma projesi kesin raporu