SitrikAsitDöngüsü

(TrikarboksilikAsitDöngüsü,KrebsDöngüsü)

Prof.Dr.İzzetHamdiÖğüşhamdiogus@gmail.com

YakınDoğuÜnversitesiTıpFakültesiTıbbiBiyokimyaAnabilimDalı,Le>oşa,KKTC

SirHansAdolfKrebs1932 Üredöngüsünü

tanımladı

1937 Sitrikasitdöngüsünübuldu

SitrikAsitDöngüsükeşfindendolayı

1953NobelFizyolojiÖdülüverildi

C3

CO2

C2

C4 C6

C6

C5

C4

C4

C4

C4

CO2

CO2

KREBSDÖNGÜSÜ

Piruvat

AseZl-CoA

α-KG

OAA Sitrat

Malat

Süksinat

Fumarat

İzositrat

SüksinilCoA

Piruvat

AseZl-CoA

OAASitrat

İzositrat

α-KG

Malat

Süksinat

Fumarat

SüksinilCoA CO2

CO2

CO2

PEP

YağasitleriSteroller

Glu

GlutaminProlinArjinin

PürinlerPorfirinler,Hem

SerinGlisinSisteinTirozinTriptofanFenilalanin

Glukoz

KREBSDÖNGÜSÜVEMETABOLİZMA

AspartatAsparajin

Pirimidinler

OAA Sitrat

İzositrat

α-KG

Malat

Süksinat

Fumarat

SüksinilCoA

AseZl-CoA

CO2

GTP

NADH

NADH

FADH2

NADH

Sitrikasitdöngüsü

Piruvat

CO2 NADH

e-e-e-e-

Yağasitleri

Glukoz

AseZl-CoA

Aminoasitler

Piruvat

CO2

Glikoliz

Piruvatdehidrogenazkompleksi

e- e-

e-NADH,FADH2İndirgenmişe-taşıyıcılar

e-OAA Sitrat

İzositrat

α-KG

Malat

Süksinat

Koenzim A

Pantotenik asit

β-Merkapto-etilamin

Asetil-CoA 3’-Fosfoadenozin difosfat

Riboz 3’-fosfat

Adenin

Reaktif tiyol grubu

Lipo

ikasit

Lizinyangrub

u

Okside Redükte AseZllipoillizin

E2polipepZdzinciri(dihidrolipoiltransaseZlaz)

Lipoikasidinarsenitileinhibisyonu

O=

Lipoikasit

Piruvat

Asetil-CoA

OAA Sitrat

İzositrat

α-KG

Malat

Süksinat

Fumarat

Süksinil CoA CO2

CO2

CO2

Krebs Döngüsü

PDH

E1

E2

E3

Piruvatdehidrogenaz(PDH)kompleksiPDHkompleksiüçfarklıenzimdenoluşur:

1.  Piruvatdehidrogenaz(E1)2.  Dihidrolipoiltransase?laz(E2)3.  Dihidrolipoildehidrogenaz(E3)

Piruvatdehidrogenaz(PDH)kompleksi

Piruvatdehidrogenaztepkimesi

CoA-SH

NADHNAD+TPP,

Lipoat,FAD

Piruvatdehidrogenazkompleksi(E1+E2+E3)

S-CoA

Piruvat AseZl-CoA

LysE1

E2

E3

Redüktelipoillizin

AseZl-CoA

CO2

OCH3-C-C

O

O-Piruvat

HidroksieZlTPP

HSHS

Oksidelipoillizin

SS

CH3-C-S-CoAOCoA-SH

FAD

FADH2

NAD+

NADH

AseZllipoillizin

TPP

CHOH

CH3

TPP

Piruvatdehidrogenaztepkimesi

Piruvat CO2+ CoA-SH NAD++ AseZl-CoA+,LPA

+ NADHTPP ,FAD

AseZl-CoA Okzaloasetat

Sitratsentaz

Sitrat

Sitratsentaztepkimesi

cis-Akonitat İzositrat

Akonitaz

Sitrat

Akonitaz

Akonitaztepkimesi

Fluoroasetat

FluoroaseZl-CoA

Fluorositrat

Asetat?yokinaz

sitratsentaz

•  Fluorositrat,akonitazenzimininetkinveözgülbirinhibitörüdür.•  Fluorositrat ayrıca sitraOn mitokondriden transportunu da

engeller.

•  Fluoroasetat;Afrika,AvusturalyaveGüneyAmerika’nınzehirlibitkilerininyapraklarındabulunanküçükmolekülağırlıklıentoksikbileşik-lerdenbiridir(LD50;0.2mg/kgvücutağırlığı,sıçan).

•  İlginç\rki,fluoroasetaOnkendisihücrelerüzerindetoksikdeğildir.FakathücredebumoleküldenöncefluoroaseZl-CoA,dahasonradafluorositratoluşur.

Fluorositratakonitazenziminiinhibeeder.

İzositratdehidrogenaz(IDH)tepkimesi

Okzalosüksinatİzositrat

IDH

α-Ketoglutarat

IDH

α-Ketoglutaratdehidrogenaztepkimesi

α-Ketoglutarat Süksinil-CoA

α-Ketoglutaratdehidrogenazkompleksi

LysE1

E2

E3

Redüktelipoillizin

CO2HSHS

Oksidelipoillizin

SS

CoA-SH

FAD

FADH2

NAD+

NADH

TPP

α-KG CO2+ CoA-SH NAD++ Süksinil-CoA+ + NADH,LPATPP ,FAD

Süksinil-CoA

-O-C-CH2-CH2-C-S-CoAOO

-O-C-CH2-CH2-C-CO O

O-

α-ketoglutarat

O

TPPCHOHCH2

CH2

COO-

α-Ketoglutaratdehidrogenaztepkimesi

Süksinil-CoA sentetaz tepkimesi

Süksinil-CoAsentetaz

Süksinil-CoA Süksinat

Süksinil-CoA sentetaz tepkimesi

CO2

OAA Sitrat

İzositrat

α-KG

Malat

Süksinat

Fumarat

Süksinil CoA

Asetil-CoA

CO2

GTP

NADH

NADH

FADH2

NADH

Sitrik asit döngüsü

COO-

│HCH│HCH│COO-

COO-

│CH║CH│COO-

COO-

│HCOH│HCH│COO-

COO-

│C=O│CH2│COO-

H2O

Süksinat Fumarat Malat OAA

FADH2

FAD

NADH

NAD

SDH Fumaraz MDH

Süksinat→→→OAADönüşümü

Süksinat Dehidrogenaz (SDH) tepkimesi

Süksinat Fumarat

süksinatdehidrogenaz

SüksinatDehidrogenaz(SDH)inhibisyonu

Malonat,süksinatdehidrogenazenzimininkompeZZfinhibitörüdür.

SüksinatMalonat

Fumaraztepkimesi

OH-

Fumaraz

H+

Fumaraz

Fumarat Malat

MalatDehidrogenaz(MDH)tepkimesi

MalatdehidrogenazL-Malat Okzaloasetat

GTP(ATP)

Piruvatdehidrogenaz

kompleksi

Okzaloasetat Sitrat

İzositrat

α-KG

Malat

Süksinat

Fumarat

SüksinilCoA

Piruvat

AseZl-CoA

CO2

NADH

FADH2

Sitratsentaz

İzositratdehidrogenaz

α-ketoglutaratdehidrogenaz

Süksinatdehidrogenaz

Malatdehidrogenaz

Þ ATP,aseZl-CoA,NADH,yağasitleri

Þ

Þ

Þ

NADH,Süksinil-CoA,Sitrat,ATP

ATP

NADH,Süksinil-CoA

Ý AMP,CoA,NAD+,Ca+2

Ý

Ý

ADP

Ca+2,ADP

Ý Ca+2

TCADÖNGÜSÜKONTROLU

Fluoroasetat

Malonat

E1

E2

E3

Piruvat dehidrogenaz (PDH) kompleksi

PDH kompleksi üç farklı enzimden oluşur:

1.  Piruvat dehidrogenaz (E1)

2.  Dihidrolipoil transasetilaz (E2)

3.  Dihidrolipoil dehidrogenaz (E3)

E1, kovalan modulasyonla da denetlenir.

Fosforile enzim inaktiftir.

Piruvat

Asetil-CoA

OAA Sitrat

İzositrat

α-KG

Malat

Süksinat

Fumarat

Süksinil CoA CO2

CO2

CO2

Glu

Glutamin

Glukoz

� Malik enzim � PEP karboksilaz � PEP karboksikinaz � Piruvat karboksilaz � Glutamat dehidr.

�

PEP �

�

Piruvat

�

KREBS DÖNGÜSÜ VE ANAPLEROTİK TEPKİMELER

�

TA

GLİOKSİLATDÖNGÜSÜ

NetSonuç:2AseZl-CoA→Süksinat

OAA Sitrat

İzositratMalat

Süksinat

AseZl-CoA

Glioksilat

AseZl-CoA

Sitratsentaz

İzositratliyaz

AkonitazMalatdehidrogenaz

Malatsentaz

Lys E1

E2

E3

Redüktelipoillizin

Asetil-CoA

CO2

CH3-C-C O O

O- Piruvat

HidroksieZlTPP

HS

HS

Oksidelipoillizin

S

S

CH3-C-S-CoA OCoA-SH

FAD

FADH2

NAD+

NADH

AseZllipoillizin

TPP

CHOH

CH3

TPP

Piruvatdehidrogenaztepkimesi

Piruvat CO2 + CoA-SH NAD+ + Asetil-CoA + , LPA

+ NADH TPP , FAD