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Introducción

Las infecciones fúngicas invasoras (IFI) sonuna importante causa de morbilidad y mortalidaden pacientes inmunocomprometidos. El númerode pacientes expuestos al riesgo de IFI ha au-mentado sustancialmente en las ultimas dos dé-cadas en relación a la aparición de la epidemia delSIDA, uso de quimioterapia intensiva en pacien-tes oncohematológicos, uso de fármacos anti-rechazo en pacientes receptores de trasplante y lamayor utilización de dispositivos intravasculares.

Las IFI se asocian con una mortalidad inacep-table sobre 40% en infecciones del torrente san-guíneo causadas por Candida albicans y mayorde 50% en aspergilosis invasoras. Varios facto-res, incluyendo la dificultad en diagnosticar mi-cosis profundas, el empeoramiento de la funcióninmune de los pacientes y la alta tasa de fallaterapéutica, contribuyen al pobre pronóstico delas IFI.

Recientes estudios epidemiológicos han con-firmado el incremento de la importancia de infec-ciones causadas por especies de hongos resis-tentes, particularmente Candida sp resistentes afluconazol y hongos que previamente eran consi-derados meros colonizantes o contaminantes, lla-mados hongos emergentes, algunos de los cualesson resistentes a todos los antifúngicos y quecausan IFI graves; hongos filamentosos talescomo Scedosporium prolificans o Fusarium sp yalgunos zigomicetos causan infecciones letalesque no responden a las terapias actuales.

La resistencia primaria a anfotericina B haemergido en paralelo con el incremento de IFIcausadas por hongos emergentes tales como

Trichosporon beigelii, Candida lusitaniae oCandida guilliermondii, hongos filamentosos delgrupo de hialohiphomicosis tales como Fusariumsp, Scopulariosis sp y Scedosporium sp y ciertoshongos dematiaceos. Muchos de estos hongosmuestran resistencia primaria o intrínseca aanfotericina B y pueden causar infecciones inva-soras asociadas con alta mortalidad.

Las infecciones invasorivas por Candida sp,Aspergillus sp y otros hongos filamentosos hanincrementado en pacientes que viven bajo pro-funda inmunosupresión.

Las opciones de tratamiento antifúngico hansido limitadas, hasta la reciente emergencia denuevas formulaciones de anfotericina B y deitraconazol sumado a los nuevos triazoles deamplio espectro actualmente en estudio (posaco-nazol) o aprobados recientemente como vorico-nazol, y las equinocandinas, una nueva clase deantifúngicos de las cuales el primer agente apro-bado es caspofungina, ahora disponible en Chile.

La realización de ensayos clínicos con fár-macos antifúngicos es difícil por la heterogenei-dad de los pacientes y la dificultad para estable-cer un diagnóstico definitivo.

Pero la toxicidad de anfotericina B, las bajastasas de curación de las IFI y la aparición dehongos emergentes y resistentes ha estimulado eldesarrollo de nuevos antifúngicos, aumentado elarmamento terapéutico.

El uso de nuevas formulaciones de anfotericinaB a fines de 1990 y la introducción de los azoles afines de 1980 representaron un importante avan-ce en el manejo de infecciones fúngicas por suseguridad y perfil farmacocinético. La introduc-ción de estos nuevos agentes antifúngicos facilitó

Rev Chil Infect 2004; 21 (Supl 1): S13-S19

LO ANTIGUO Y LO NUEVO EN ANTIFÚNGICOS Y ANTIVIRALES

Rol de voriconazol y caspofungina en terapiaantifúngica

TERESA BIDART H.

Voriconazol and caspofungin in antifungal therapy

Palabras claves: Voriconazol; Caspofungina; Candidiasis; Aspergilosis.Key word: Voriconazole; Caspofungin; Candidiasis; Aspergillosis.

Clínica Santa María, Santiago, Chile.

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un abordaje más agresivo en la profilaxis y trata-miento de infecciones fúngicas en la década pa-sada pero favoreció la emergencia de organis-mos resistentes. La presión de selección debido ala continua exposición a azoles parece tener unrol esencial en el desarrollo de resistencia enCandida sp.

Voriconazol

Es un triazol de segunda generación de amplioespectro derivado sintético del fluconazol. Inhibeel citocromo P450 dependiente de 14 lanosteroldemetilasa, la enzima requerida para la síntesis de

Figura 1. Historia de los antifúngicos.

Figura 2. Mecanismos de acción de los diferentesantifúngicos.

ergosterol. Esta enzima es importante en la pro-ducción y mantención de la pared celular fúngica.Voriconazol es mucho más potente inhibidor dela enzima fúngica que fluconazol, resultando enun amplio espectro antifúngico.

Voriconazol es fungistático contra Candida sp,siendo activo frente a Candida, incluyendo lasespecies C. glabrata y C. krusei que son resisten-tes a fluconazol, aunque frente a éstas las CIM sonmayores que para otras especies de Candida.

Figura 3. Estructura química de voriconazol.

Voriconazol y caspofungina en terapia antifúngica - T. Bidart H.

Tabla 1. Clasificación general de antifúngicos

Antibióticos Polienos: anfotericina, nistatina y natamicinaNo polienos: griseofulvina

Azoles Imidazoles: miconazolTriazoles: ketoconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol, ravuconazolTópicos: bifonazol, butoconazol, clotrimazol, econazol, fenticonazol, sulconazol,tioconazol, terconazol

Pirimidinas fluoradas FlucitosinaEquinocandinas Caspofungina, micafungina y anidulafunginaAlilaminas Terbinafina y naftifinaOtros Yoduro potásico, ciclopirox, tolnaftato

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Tiene actividad fungicida contra la mayoría delas especies de Aspergillus incluyendo A. terreus.También tiene una buena actividad contra hongosdismórficos (Coccidioides sp, Histoplasma sp,Blastomyces sp, etc). Casos reportados in vitrosugieren buena actividad contra Penicillium sp,Fusarium sp, Scedosporium sp y Phaeohyphomicosispero no es activo frente a Zygomycetes sp.

Farmacocinética - farmacodinámica. Vori-conazol oral posee una excelente biodisponibilidadcon farmacocinética similar a voriconazolintravenoso cuando se administra una hora3,4 an-tes o una hora después de las comidas. Semetaboliza en el hígado vía citocromo P-450 ysus metabolitos carecen de actividad antifúngica.El estado de equilibrio se alcanza tras 5 ó 6 díasde tratamiento pero si se administra una dosis decarga de 6 mg/kg cada 12 horas este estado sepodría alcanzar el primer día. Sus concentracio-nes en LCR son aproximadamente 50% de las

Figura 4. Espectro de acción de losdiferentes antifúngicos. La intensidad delcolor gris indica la intensidad del efectoantifúngico.

plasmáticas. Es necesario ajustar dosis en pa-cientes con deterioro moderado de la funciónhepática y su empleo debería ser sopesado enpacientes con insuficiencia hepática grave. Laformulación oral no precisa ajuste de dosis enpresencia de insuficiencia renal, pero la adminis-tración intravenosa debería ser considerada sóloen pacientes con clearence de creatinina mayor a50 ml/min ya que ocurre acumulación del exci-piente que acompaña a voriconazol intravenoso(sulfobutileter - β ciclodextrina).

En adultos, voriconazol exhibe una farmaco-cinética no lineal por lo cual hay una substancialvariabilidad interindividual en las concentracio-nes, no así en lo niños en quienes la eliminaciónsí es lineal.

Efectos adversos. Es un fármaco generalmen-te bien tolerado. El efecto adverso más frecuentees un trastorno reversible de la visión, observadohasta en 30% de los pacientes. El segundo más

Voriconazol y caspofungina en terapia antifúngica - T. Bidart H.

Tabla 2. Clasificación general de los antifúngicos

Agente Sitio de acción en Actividad Implicancias clínicasla célula fúngica

Anfotericina B Membrana Unión a ergosterol causa muerte Potente actividad fungicida decelular amplio espectro

Azoles Membrana Inhibe el citocromo p450 respon- Actividad fungistática de poten-sable de la síntesis de ergodterol; cia y espectro variabledaño de membrana citoplasmática

Equinocandinas Pared Inhibe la síntesis de glucano; dis- Actividad antifúngica potenterupción de la estructura de la pared de amplio espectro. Potencialcelular causando lisis de la célula para efecto aditivo en terapia

combinada

Adaptado de Maertens J Int Infect Dis 2003; 7: 94-101.

Candida albicansCandida tropicalisCandida parapsilosisCandida kruseiCandida glabrataCriptococcus neoformansHistoplasma capsulatumBlastomyces dermatitisCoccidiodes immitisParacoccidiodes brasiliensisAspergillus fumigatusZygomycetes sppFusarium solaniScedosporium apiospermum

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observado es el exantema cutáneo (8%), no de-biendo olvidarse su potencial de fotosensibilidad.Produce elevación de las enzimas hepáticas (10 -15%) reversible al discontinuar el medicamento,con mayor frecuencia que fluconazol, descri-biéndose algunos casos de hepatitis grave. Debi-do a su metabolización a través del citocromoP450 el potencial de interacciones farmacológicases elevado (Tabla 3).

Uso clínico de voriconazol

Infecciones por Aspergillus spLa eficacia de voriconazol en aspergilosis in-

vasora ha sido confirmada en un estudio abiertono comparativo que lo evaluó como fármaco deprimera línea o bien, frente al fracaso de otrosantifúngicos. Cuando se administró como trata-miento inicial se obtuvo una respuesta favorable(completa o parcial) en 59% de los casos y en38% de los pacientes que habían fracasado conotro tratamiento antifúngico. PosteriormenteHerbecht y cols compararon anfotericina B ver-sus voriconazol en terapia primaria de arpergilosisinvasora en 277 pacientes. A las 12 semanas de

iniciar el tratamiento antifúngico se observó unarespuesta favorable en 53% de los pacientestratados con voriconazol versus 32% de los trata-dos con anfotericina B, reduciendo la mortalidaden 71 versus 58% respectivamente.

Infecciones por Pseudallescheria sp,Scedosporium sp y Fusarium sp

Voriconazol fue aprobado para tratamiento derescate en infecciones por Pseudallescheriaboydii y su forma asexuada S. apiospermum sp yFusarium sp en pacientes intolerantes o refracta-rios a otros agentes antifúngicos. Perfect y colsobservaron una respuesta favorable en 30% delas infecciones causadas por Scedosporium sp yen 46% de las infecciones por Fusarium sp aladministrar voriconazol tras el fracaso o toxici-dad grave de otros antifúngicos.

Usos no licenciadosVoriconazol ha demostrado ser tan eficaz como

fluconazol en el tratamiento de la esofagitis porCandida sp en pacientes con SIDA. Perfect y colsevidenciaron una respuesta favorable en 58% de lospacientes con infección refractaria por Candida sp.

Voriconazol y caspofungina en terapia antifúngica - T. Bidart H.

Tabla 3. Principales interacciones medicamentosas de voriconazol

Tipo de interacción Recomendación

El fármaco disminuye los niveles de voriconazolCarbamazepina ContraindicadoRifampicina ContraindicadoBarbitúricos de acción prolongada Contraindicado

Voriconazol incrementa las concentraciones del fármacoAstemizol ContraindicadoCisaprida ContraindicadoCiclosporina Reducir dosis a la mitad y monitorizar nivelesAlcaloides ergotamínicos ContraindicadoOmeprazol Reducir dosis a la mitadQuinidina ContraindicadoSirolimus ContraindicadoTacrolimus Reducir la dosis dos tercios y monitorizar las

concentracionesTerfenadina ContraindicadoWarfarina Monitorizar el tiempo de protrombina

El fármaco disminuye los valores de voriconazol y voriconazol incrementa concentraciones del otro fármacoRifabutina ContraindicadoFenitoína Doblar dosis de voriconazol y monitorizar niveles

de fenitoína

Voriconazol probablemente incrementa los valores del fármacoEstatinas Monitorizar los efectos y considerar una reducciónAlcaloides de la VINCA en las dosis cuando se añade voriconazolSulfonilureasBloquedores de los canales del calcioBenziodiacepinas

Adaptado de ref. 4

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No existe evidencia clara sobre la eficacia devoriconazol en el tratamiento de candidemia ocandidiasis invasora.

Criptococosis, histoplasmosis, blastomicosisVoriconazol demostró excelente actividad in

vitro contra Criptococcus neoformans y alcanzabuenos niveles en LCR. Pero faltan estudios clí-nicos que evalúen la eficacia tanto en cripto-cocosis como en micosis endémicas para apro-bar su recomendación.

Uso empírico de voriconazol en neutropeniafebril

Los resultados de un gran estudio multicéntricorandomizado que comparó voriconazol (n = 415)con anfotericina B para tratamiento empírico depacientes con neutropenia febril son contro-versiales.

Resumen de recomendaciones devoriconazol

• Aprobado en aspergilosis invasora.• Aprobado en terapia de rescate de infecciones

por Fusarium sp y Scedosporium sp.• Aprobado en candidiasis esofágica refractaria

a fluconazol .• Su rol en candidemia y otros hongos no está

definido.• La utilidad de su uso empírico en neutropenia

febril es controversial.• No es activo contra Zygomycetes.

Caspofungina

Es el primer representante de una nueva claseantifúngicos denominados equinocandinas queposeen un nuevo mecanismo de acción: interfie-ren en la síntesis de la pared del hongo.

Mecanismo de acción. Inhibición de las sínte-sis de β 1,3 D glucano componente clave de lapared de la célula fúngica, produciendo inestabili-dad osmótica y muerte celular. El 1,3 β-D glucanono está presente en las células de los mamíferoslo que explica la escasa toxicidad del fármaco enhumanos

No existe un método de referencia para valo-rar las CIM de caspofungina frente a levaduras yhongos filamentosos; por lo tanto, hay que sercautelosos en la extrapolación de los datos invitro a la actividad in vivo. Su espectro antifúngicoestá restringido a Candida sp y Aspergillus spCaspofungina es fungicida in vitro e in vivocontra la mayoría de Candida sp y fungistáticacontra Aspergillus sp. No ha sido demostradaresistencia cruzada con polienos y azoles. Nopresenta actividad in vitro frente a C. neoformans,Trichosporom beigelii ni frente a hongos de lafamilia Dematiaceae, Rhizopus o Fusarium sp.Es activa in vitro y en forma experimental contrala forma quística de Pneumocystis jiroveci.

Farmacodinamia y efectos adversos. Labiodisponibilidad oral de caspofungina es pobre,sólo existe formulación intravenosa. Tiene unavía media de 9 a 11 horas y un clearence renalmínimo, no se requiere ajuste de dosis en presen-cia de falla renal y no es dializable. En pacientescon insuficiencia hepática moderada o grave (Child> 7) debe reducirse la dosis a 35 mg/día. Poseepocos efectos adversos entre los que destacan:fiebre, cefalea, flebitis, rash y elevación transito-ria de enzimas hepáticas (10%).

Interacciones medicamentosas. La farmaco-cinética de caspofungina es alterada por la coad-ministración de ciclosporina o rifampicina (35%de incremento del área bajo la curva y 30% dereducción, respectivamente). La coadministraciónde caspofungina y efavirenz, nevirapina, fenitoína,dexametasona o carbamazepina puede traducirseen reducciones clínicamente significativas de laconcentración de caspofungina, por lo que sedebe aumentar la dosis de mantención delantifúngico a 70 mg/día. Mientras que el áreabajo la curva de tacrolimus es reducida en 20 a25%, por lo tanto es necesario monitorizar susniveles.Figura 5. Estructura química de caspofungina.

Voriconazol y caspofungina en terapia antifúngica - T. Bidart H.

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Eficacia clínica

Infecciones por Candida spCaspofungina ha demostrado eficacia compa-

rable a la de anfotericina B y fluconazol encandidiasis orofaríngea y esofágica y en el trata-miento de candidiasis esofágica refractaria afluconazol. Entre los estudios en pacientes coninfección sistémica por Candida destaca el deMora-Duarte y cols. Este ensayo randomizó pa-cientes con candidiasis invasora (83% teníacandidemia y 10% peritonitis) a recibir el caspo-fungina (70 mg al día 1 y luego 50 mg/día) oanfotericina B convencional (0,6-1,0 mg/kg día)por 14 días. Se consiguió éxito terapéutico en73% de los pacientes tratados con anfotericina B(p = 0,08). Si sólo se analizaban los pacientes quehabían recibido ≥ 5 días de terapia las cifras decuración aumentaban a 85 y 65% respectiva-mente (p = 0,03). La toxicidad de caspofunginafue muy inferior a la observada con anfotericina B.

Infecciones por Aspergillus spCaspofungina ha sido aprobada para terapia de

rescate en adultos con aspergilosis invasora re-fractaria a tratamiento antifúngico convencionalo quienes son intolerantes a estas terapias.Maertens y cols evaluaron 56 pacientes refracta-rios o intolerantes a otras terapias observandouna respuesta favorable (completa o parcial) en41% de los pacientes que habían recibido a lomenos una dosis de caspofungina, frente al 4%en los refractarios a terapia previa (n = 46) y70% (n =10) en intolerantes a terapia previa.

Terapias combinadas

La disponibilidad de antifúngicos con distintosmecanismos de acción han puesto en marcha elestudio de asociaciones de antifúngicos y/ocitoquinas, esperando mejorar la sobrevida deinfecciones fúngicas invasoras en el futuro.

Resumen de caspofungina

- Es una nueva clase de antifúngicos que inter-fiere en la síntesis de la pared celular.

- Produce menos interacciones farmacológicas.- Aprobado para el tratamiento de candidiasis.- Aprobado para terapia de rescate en aspergilosis.

Uso de nuevos antifúngicos en profilaxisEl uso de equinocandinas es una excelente

opción para profilaxis antifúngica considerandosu perfil de seguridad, larga vida media espectrode acción contra levaduras y la mayoría de lasespecies de Aspergillus y su mínima interaccióncon otras fármacodrogas. Su principal limitantees la no existencia de formulación oral.

El uso de voriconazol en profilaxis tambiénestá siendo evaluado, considerando su amplioespectro y su disponibilidad en formulación oralpero ya están emergiendo zigomicosis invasorasen relación a su uso.

Conclusiones

Las terapias antifúngicas son cada vez máscomplejas debido a las interacciones farmaco-lógicas, toxicidad y aparición de resistencia a losantifúngicos clásicos.

Figura 6. Espectro de acción de caspo-fungina.

Figura 7. Espectro de acción.

Voriconazol y caspofungina en terapia antifúngica - T. Bidart H.

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Existen nuevas alternativas de antifúngicoscon espectro de acción más amplio y menostóxicos.

Bibliografía

1.- Herbrecht R, Denning D W, Patterson T F, Bennett JE, Greene R E, Oestmann J W, et al Voriconazoleversus amphotericin B for primary therapy of invasiveaspergillosis. N Engl J Med 2002; 347: 408-15.

2.- Masia Canuto M, Gutiérrez Rodero T. Antifungal drugresistance to azoles and polyenes. Lancet Infect Dis2002; 2: 550-63.

3.- Johnson L B, Kauffman C A. Voriconazole: a newtriazole antifungal agent. Clin Infect Dis 2003; 36:630-7.

4.- Lumbreras C, Lizasoain M, Aguado J M. Sistemicantifungal agents. Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21: 366-79.

5.- Perfect J R, Marr K A, Walsh T J, Greenberg R N,DuPont B, de la Torre-Cisneros J et al. Voriconazoletreatment for less-common, emerging, or refractoryfungal infections. Clin Infect Dis 2003; 36: 1122-31.

6.- Rubin Z A, Somani J. New options for the treatmentof invasive fungal infection. Semin Oncol 2004; 31(Suppl 4): 91-8.

7.- Zeng J, Kamei K, Zheng Y, Nishimura K. Susceptibilityof Pseudallescheria boydii and Scedosporiumapiospermum to new antifungal agents. Jpn J MedMycol 2004; 45: 101-4.

8.- Ally R, Schurmann D, Kreisel W, Carosi G, Aguirre-Bengoa K, Dupont B, et al. A randomized, double-blind, double dummy, multicenter trial of voriconalozeandl fluconazole in the treatment of esophagealcandidiasis in imnmunocompromised patients. ClinInfect Dis 2001; 33: 1447-54.

9.- Perea S, Patterson T F. Antifungal resistance inpathogenic fungi. Clin Infect Dis 2002; 35: 1073-80.

10.- Hamza N S, Ghannoum M A, Lazarus H M. Choicesaplenty: antifungal prophlylaxis in hematopoietic stemcell transplant recipients. Bone Marrow Trans-plantation 2004; 1-13.

11.- Siwek G T, Dodgson K J, Magalhaes-Silverman M,Bartelt L A, Kilborn S B, Hoth P L et al. Invasivezygomycosis in hematopoietic stem cell transplantrecipients receiving voriconazole prophylaxis. ClinInfect Dis 2004; 39: 584-7.

12.- van Duin D, Cleare W, Zaragoza O, Casadevall A,Nosanchuk J D. Effects of voriconazole on Cripto-coccus neoformans. Antimicrob Agents Chemother2004; 48: 2014-20.

13.- Keating G, Figgitt D. Caspofungin: a review of its usein oesophageal candidiasis, invasive candidiasis and

invasive aspergillosis. Drugs 2003; 63: 2235-63.14.- Denning D W. Echinocandin antifungal drugs. Lancet

2003; 362: 1142-51.15.- Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C, Colombo A L,

Thompson-Moya L, Smietana J et al. Comparison ofcaspofungin and amphotericin B for invasive candi-diasis. N Engl J Med 2002; 347: 2020-9.

16.- Maertens J, Boogaerts M. Caspofungin in thetreatment of candidosis and aspergillosis. Int J InfectDis 2003; 7: 94-101.

17.- Deresinski S C, Stevens D A. Caspofungin. Clin InfectDis 2003; 36: 1445-57.

18.- Nucci M, Marr K A, Queiroz-Telles F, Martins C A,Trabasso P, Costa S, et al. Fusarium infection inhematopoietic stem cell transplant recipients. ClinInfect Dis 2004; 38: 1237-42.

19.- Steinbach W J, Schell W A, Blankenship J R, OnyewuC, Heitman J, Perfect J R. In vitro interactions betweenantifungals and immunosuppressants against Aspergillusfumigatus. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:1664-9.

20.- Garbino J, Rohner P, Kolarova L, Ondrusova A, LewD. Successful treatment of pulmonary invasiveaspergillosis with voriconazol in patients who failedconventional therapy. Infection 2003; 31: 241-3.

21.- Perea S, González G, Fothergill A W, Kirkpatrick WR, Rinaldi M G, Patterson T F. In vitro interaction ofcaspofungin acetate with voriconazole against clinicalisolates of Aspergillus sp. Antimicrob AgentsChemother 2002; 46: 3039-41

22.- Kontoyiannis D P, Hachem R, Lewis R E, Rivero G A,Torres H A, et al. Efficacy and toxicity of caspofunginin combination with liposomal amphotericin B. Asprimary or salvage treatment of invasive aspergillosisin patients with hematologic malignances. Cancer2003; 98: 292-9.

23.- Manavathu E K, Alangaden G J, Chandraskar P H.Differential activity of triazoles in two-drug combi-nations with the echinocandin caspofungin againstAspergillus fumigatus. J Antimicrob Chemother 2003;51: 1423-5.

24.- Hossain M A, Reyes G H, Long L A, Mukherjee P K,Ghannoum M A. Efficacy of caspofungin combinedwith amphotericin B against azole-resistance Candidaalbicans. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 1427-9.

25.- Walsh T J, Pappas P, Winston D J, Lazarus H,Peterson F, Raffalli J et al. Voriconazol comparedwith liposomal amphotericin B for empirical antifungaltherapy in patients with neutropenia and persistentfever. N Engl J Med 2002; 346: 225-34.

26.- Walsh T J, Karlsson M O, Driscoll T, Arguedas A G,Adamson P, Sáez Llorens X, et al. Pharmacokineticsand safety of intravenous voriconazole in childrenafter single or multiple-dose administration. Antimi-crob Agents Chemother 2004; 48: 2166-72.

Correspondencia a:Teresa Bidart Hernándeztbidart@yahoo.es

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