PharmDr. Kateřina Skopalová, Ph.D.

POLIMEDCENTRUM

Lékárna U Madony

Vodní 56

Kroměříž

umadony@seznam.cz

ɷ-laktamy jako léčiva působící na CNS

Studium léčiv s kognitivním a antiepileptickým účinkem

OMEGA LAKTAMY

X

N

R

O

ω-laktamy působící na CNS:

• Kognitivní enhancery-

(též nazývané nootropika, neuroanabolika, neuromode-latory, neuroregulátory) jsou skupinou psychofarmak příznivě ovlivňujících především poruchy vědomí a do určité míry procesy učení a paměti.

• Antiepileptika -

jsou léčiva, která tlumivým účinkem na motorickou oblast a hlubší partie mozkové kůry snižují sklon k epileptickým záchvatům.

NEUROTRANSMITERY

> podle typu receptoru může mít transmiter excitační (budivé) nebo inhibiční (tlumivé) účinky

Acetylcholin ACh* většinou excitační* v hipokampu (paměťové stopy), na synapsích kosterního svalstva* Alzheimerova choroba - poškození paměti a kognitivních funkcí - málo ACh* válečné plyny blokují ACh degradující enzym > ochrnutí

Noradrenalin NA* produkován v mozkovém kmeni* účinek prodlužuje kokain a amfetaminy; zpomaluje lithium* jakákoli látka ovlivňující množství NA má vliv na náladu

Gamaaminomáselná kyselina GABA* inhibiční* blokování účinků (pikrotoxin) - křeče* aktivace GABA - léky proti úzkosti

Dopamin* málo - Parkinsonova choroba* moc - schizofrenie (léčba mj. reserpinem a chlorpromazinem - ten blokuje dopaminové receptory)Serotonin* vliv na emotivitu* málo serotininu > deprese (SSRI antidepresiva)* napodobován LSDGlutamát* nejčastější transmiter CNS* NMDA - glutamátový receptor* k aktivaci potřebuje dva po sobě jdoucí impulzy - první senzitizuje membránu, druhý aktivuje receptor - tím dochází k dlouhodobým změnám v membráně neuronu - dlouhodobá potenciace* tak je vysvětlován vznik asociací (učení)Endorfiny* blokují vnímání bolesti* enkefalin - váže se na opiátové receptory, jeho výzkumem vysvětlena tvorba závislosti na morfin

GabaA receptor

NMDA receptor

Kognitivní enhancery- Mechanizmy účinku

1) Látky zesilující acetylcholinergní transmisi a) Podáním prekurzorů ACH b) Podáváním inhibitorů ACHE c) Podáváním agonistů muskarinových a nikotinových receptorů d) Ovlivněním acetylcholinergního systému prostřednictvím jiných neuromediátorových systémů e) Jinými farmakologickými manipulacemi s acetylcholinergním systémem

2) Látky ovlivňující mitochondriální metabolizmus, neuronální metabolizmus glukózy3) Zhášeče reaktivních forem kyslíku4) Inhibitory vstupu vápníku a inhibitory NMDA receptorů

Kognitivní enhancery- Rozdělení podle struktury

•Racetamy a látky odvozené od 2-pyrrolidinonu•Deriváty pyridoxinu (pyritinol,tamitinol)•Deriváty kyseliny fenoxyoctové (meklofenoxát)•Látky působící na cholinergní systém (donepezil)•Alkaloidy (vinpocetin)•Inhibitory vstupu vápníku (cinarizin)•Neuropeptidy (vazopresin)•Inhibitory kaspáz - memantin

Kognitivní enhancery - Racetamy

• antikonvulzivní účinek

• zvyšují odolnost neuronů proti hypoxii

• stimulují energetický metabolizmus neuronů

• zvyšují prokrvení mozku

• zvyšují glukózový metabolizmus

• chrání membrány

• pozitivně ovlivňují dopaminergní transmisi

• aktivují metabolizmus CNS fyziologicky- nevytváří riziko fáze buněčného vyčerpání . zlepšují náladu.zhášejí ROS

• nezpůsobují závislost ani euforii

Kognitivní enhancery - Indikace

• terapie starších osob s určitým stupněm oslabení mozkových funkcí ( např. ztráta paměti, koncentrace, vigility, změna nálady apod.)

• léčba symptomů, souvisejících s odvykáním při chronickém alkoholismu

• léčba komatu vaskulárního, traumatického nebo toxického původu, při poranění hlavy

• léčba dětí s poruchami učení

• kvalitativní poruchy vědomí- Demence Alzheimerova typu (DAT)

Kognitivní enhancery :

• deriváty 2-pyrrolidininonu - racetamy

• ostatní

Antiepileptika:

• deriváty pyrimidinu

• hydantoiny

• oxazolidindiony a pyrrolidindiony

• antikonvulziva jiných struktur

N

XR

R

O

OR

X

N

R

O

Příklady některých kognitiv a antikonvulziv:

N

OO

N

NH

O

Cl

cebaracetam

NH

ON

O

LAM-105

O N

CH3

CH3NH

N

O

O

MKC-231

N O

NH2

O

CH3

levetiracetam

Nefiracetam

N O

N

O

N-(2,6-dimethylfenyl)-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid

DM 9384

Betzing H., GE 2924011 (1980)

NH

N

O

(CH2)m

O

R

1 Ł m Ł 3

R = o-, m-, p-OCnH

2n+1 , kde 1 Ł n Ł 7

o-, m-, p-COOH

Mmt mini memory test10 otázek

Antiepileptika

Které to jsou? Superoxid, hydroxylový radikál,peroxonitrit

Antioxidační systémy SOD, Gpx, Gt

Co napadají? glukosa, lipidy, proteiny, DNA

Oxidativní stres-směr apoptosa

Reaktivní formy kyslíku

Kyslíkový paradox

Singletový kyslík

Oxydázy – cytochromoxydáza, monooxygenázy

bilobalid

ginkgolid A

kys. thioktová

Výživová pyramida

OBRÁZEK KASPAZY

Apoptóza, neboli programovaná buněčná smrt, je mechanismus sloužící k eliminaci nepotřebných či poškozených buněk. Velký význam hraje v ontogenezi, kdy napomáhá k formování orgánů.

Kaspáza (název pochází z prvních písmen angl. Cysteinyl aspartate-specific protease) je skupina cysteinproteáz, účastnících se procesu apoptózy, tedy programované buněčné smrti, dále vzniku zánětu a odumírání tkání (nekróza). U člověka je známo 14 kaspáz, u octomilky sedm a např. u háďátka je udávána jedna kaspáza.

KASPÁZY

skupina 1 – kaspázy 1, 4, 5, 12; účastní se procesu zánětu skupina 2 – kaspázy 2, 3, 7; účastní se poslední fáze apoptózy, obvykle poté, co jsou aktivovány jinými kaspázami skupina 3 – kaspázy 6, 8, 9, 10; účastní se obvykle prvních fází apoptózy.

Zatím jsou nejvíce prostudovány dva způsoby indukce apoptózy u nádorových buněk: je to potlačení translace antiapoptotického faktoru Bcl 2 pomocí antisense nukleotidu a indukce apoptózy TRAILem (TNF related apoptosis inducing ligand). Naopak oddálení předčasné apoptózy je nadějí prodosud neléčitelné neurodegenerativní choroby, myelodysplastický syndrom, ischemické příhody a některé Těžké infekce.

Inhibitory kaspáz – minocyklin, memantin, purin. deriváty

Aktivátory kaspáz – thalidomid,leflunomid, bortezomib

nekróza apoptóza

Mechanizmus pasivní aktivní

Zánětlivá odpověd´ je není

Osud buňky lýza apoptotická tělíska

Štěpení DNA náhodné specifické

Morfolog. změny rozpad jádra fragmentace DNA

Onemocnění související s inhibicí apoptózy:

1. nádorová onemocnění-folikulární lymfomy-hormonálně dependentní nádory – karcinom mléčné žlázy,prostaty, vaječníku-benigní hyperplazie prostaty

2. autoimunitní choroby-systémový lupus erythematodes-autoimunitní glomerulonefritidy

3. virové infekce-herpesviry-poxviry

Onemocnění související s nadměrnou apoptózou:

1. AIDS2. neurodegenerativní onemocnění-AD-PD-amyotrofická laterální skleróza

3. myelodysplastický syndrom-aplastická anémie

4. ischemické poškození-infarkt myokardu-mozková apoplexie

Peptidomimetika-inhib kaspáz

Lipofilita N-alkoxyfenyl-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamidů

-1

0

1

2

3

4

5

pMetOPAA pEtOPAA pProOPAA pBuOPAA pPenOPAA pHexOPAA

log P explog P Molgenlog P ACDILab log P HyperChem

Optimální hodnota logP pro průchod přes HEB:

1,6 - 2,4

Práce byla realizována za podpory Výzkumného záměru Farmaceutické fakulty VFU

č. 16370003 a grantů Interní grantové agentury Veterinární a farmaceutické univerzity

č. 3/2001/FaF a 2/2000/FaF.