PENGARUH N-ASETIL SISTEIN ORAL TERHADAP …/Pengaruh... · KRONIS STADIUM V YANG MENJALANI CAPD DI...

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user i

PENGARUH N-ASETIL SISTEIN ORAL TERHADAP PENURUNAN

KADAR TNF-α DAN PROKALSITONIN PADA PASIEN PENYAKIT

GINJAL KRONIS STADIUM V YANG MENJALANI CAPD

DI RSUD DR. MOEWARDI

SURAKARTA

TESIS

Disusun untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan

Mencapai Derajat Magister Kesehatan

Program Studi Magister Kedokteran Keluarga

Minat Utama Ilmu Biomedik

Oleh :

Sri Marwanta

S 500 708025

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS SEBELAS MARET

SURAKARTA

2012


commit to user ii





SURAKARTA

TESIS

Oleh

Sri marwanta

S 500 708025

Komisi

Pembimbing Nama Tanda tangan Tanggal

Pembimbing I Dr. H.M Bambang Purwanto,dr. SpPD

KGH FINASIM

NIP. 194807191976091001

…………..

……….

Pembimbing II Prof. Dr. HA Guntur Hermawan,dr.

Sp.PD KPTI FINASIM

NIP. 19490506 19731010 001

…………..

……….

Telah dinyatakan memenuhi syarat

Pada tanggal,…September 2012

Ketua Program Studi

Magister Kedokteran Keluarga

Dr. Hari Wujoso, dr. Sp F, M.M

NIP.196210221995031001


commit to user iii





SURAKARTA

TESIS

Oleh

Sri marwanta

S 500 708025

Tim Penguji

Jabatan Nama Tanda Tangan

Ketua Dr. Hari Wujoso, dr. SpF, M.M

NIP. 196210221995031001

……………

Sekretaris Prof. Dr. Harsono Salimo, dr. SpA(K)

NIP. 19483131976101001

……………

Anggota Penguji 1. Dr. H.M Bambang Purwanto, dr.

SpPD KGH FINASIM

NIP. 194807191976091001

2. Prof. Dr. HA Guntur Hermawan,dr.

Sp.PD KPTI FINASIM

NIP. 19490506 19731010 001

……………

……………

Mengetahui,

Direktur Program Pasca sarjana Ketua Program studi Magister

Kedokteran Keluarga

Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus, MS

NIP.196107171986011

Dr. Hari Wujoso, dr. SpF, M.M

NIP. 196210221995031001


commit to user iv

PERNYATAAN

Nama : Sri Marwanta

NIM : S500708025

Menyatakan dengan sesungguhnya bahwa tesis berjudul Pengaruh N- Asetil Sistein

Oral Terhadap Penurunan Kadar TNF-α dan Prokalsitonin Pada Pasien Penyakit

Ginjal Kronis Stadium V yang Menjalani CAPD di RSUD DR. Moewardi adalah

betul-betul karya sendiri. Hal hal yang bukan karya saya dalam tesis tersebut diberi

tanda citasi dan ditunjukkan dalam daftar pustaka.

Apabila di kemudian hari terbukti pernyataan saya tidak benar, maka saya bersedia

menerima sanksi akademik berupa pencabutan tesis dan gelar yang saya peroleh dari

tesis tersebut.

Surakarta, September 2012

Yang membuat pernyataan

Sri Marwanta


commit to user v

KATA PENGANTAR

Puji syukur Alhamdulillahirabbil’alamin penulis panjatkan ke hadirat Allah

SWT atas limpahan kasih sayang, rahmat dan hidayahNya sehingga penyusunanTesis

yang berjudul Pengaruh N- Asetil Sistein Oral Terhadap Penurunan Kadar TNF-α

dan Prokalsitonin Pada Pasien Penyakit Ginjal Kronis Stadium V yang Menjalani

CAPD di RSUD Dr. Moewardi Surakarta ini dapat terselesaikan. Penelitian ini untuk

Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister Kesehatan Program

Studi Magister Kedokteran Keluarga (MKK) minat utama Ilmu Biomedik.

Pada kesempatan ini penyusun mengucapkan terima kasih yang tulus dan

penghargaan yang tinggi kepada:

1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, M.S., selaku Rektor Universitas Sebelas Maret

Surakarta yang telah memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan

pendidikan Pasca Sarjana Program studi Magister Kedokteran Keluarga minat

utama Biomedik.

2. R. Basoeki Soetardjo drg. MMR sebagai Direktur RSUD Dr. Moewardi beserta

seluruh staf direksi yang telah berkenan dan mengijinkan menjalani pendidikan

PPDS interna.

3. Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus, MS sebagai Direktur Program Pasca Sarjana UNS

beserta staf atas kebijakannya yang telah mendukung dalam penulisan penelitian

tesis ini.

4. Dr. Hari Wujoso, dr. SpF, M.M sebagai Ketua Program Studi Magister

Kedokteran Keluarga yang telah memberikan dorongan dan arahan kepada

penulis untuk pelaksanaan dan penulisan tesis ini.

5. Prof. Dr. Harsono Salimo, dr. Sp.A (K) sebagai Sekretatis Program Studi

Magister Kedokteran Keluarga minat utama Ilmu Biomedik yang telah

memberikan dorongan kepada penulis untuk pelaksanaan dan penulisan

penelitian tesis ini.

6. Prof. Dr. H. Zainal Arifin Adnan, dr. SpPD KR, FINASIM selaku Dekan

Fakultas Kedokteran Universitas Negeri Sebelas Maret Surakarta, yang telah


commit to user vi

memberikan kemudahan dan dukungan kepada penulis selama menjalani

pendidikan PPDS Ilmu Penyakit Dalam.

7. Prof. Dr. HA. Guntur Hermawan, dr. SpPD KPTI, FINASIM selaku Kepala

Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/ RSUD Dr Moewardi dan sebagai

pembimbing II, yang telah memberikan ijin dan bimbingan sehingga tugas

penulisan tesis ini terwujud.

8. Dr. H.M. Bambang Purwanto, dr. SpPD KGH, FINASIM selaku Ketua Program

Studi PPDS I Interna dan sebagai pembimbing I, yang telah membimbing dan

memberikan pengarahan dalam penyusunan tesis ini, serta memberikan

kemudahan penulis dalam melaksanakan pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit

Dalam.

9. Drs. Sumardi, MM selaku pembimbing statistik penelitian, yang dengan

kesabaran telah membimbing dan memberikan pengarahan dalam penyusunan

tesis.

10. Segenap dosen Program Magister Kedokteran Keluarga Universitas Sebelas

Maret Surakarta yang telah membekali ilmu pengetahuan yang sangat berarti

bagi peneliti.

11. Seluruh Staf Pengajar Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/ RSUD Dr Moewardi

Surakarta. Prof. Dr. H A Guntur Hermawan dr. SpPD KPTI FINASIM, Prof. Dr.

Zainal Arifin Adnan, dr. SpPD KR FINASIM, Prof. Dr. Djoko Hardiman, dr.

SpPD KEMD FINASIM, Dr. Bambang Purwanto, dr. SpPD KGH FINASIM,

Suradi Maryono, dr. SpPD KHOM FINASIM, Sumarmi Soewoto dr. SpPD

KGER FINASIM, Tatar Sumandjar, dr. SpPD KPTI FINASIM, Tantoro

Harmono, dr. SpPD KGEH FINASIM, Trianta Yuli Pramana, dr. SpPD KGEH

FINASIM, P Kusnanto, dr. SpPD KGEH FINASIM, Dr. Sugiarto, dr. SpPD

FINASIM, Supriyanto Kartodarsono, dr. SpPD FINASIM, Supriyanto

Muktiatmojo, dr. SpPD FINASIM, Dhani Redhono, dr. SpPD KPTI FINASIM,

Wachid Putranto, dr. SpPD FINASIM, Arifin, dr. SpPD FINASIM, Fatichati

Budiningsih, dr. SpPD, Agung Susanto, dr. SpPD, Arief Nurudin, dr. SpPD,

Agus Joko Susanto, dr. SpPD dan Yulyani Werdiningsih, dr. SpPD yang telah


commit to user vii

memberi dorongan, bimbingan dan bantuan dalam segala bentuk sehingga

penulis bisa menyelesaikan penyusunan tesis.

12. Seluruh teman sejawat Residen Penyakit Dalam yang telah memberikan

dukungan dan bantuan kepada penulis baik dalam penelitian ini maupun selama

menjalani pendidikan.

13. Istri, anak-anak, serta orang tua dan mertua, saudara, ipar maupun keponakan

penulis yang telah memberikan dorongan baik moril maupun materil dalam

menjalani pendidikan di Pasca Sarjana maupun PPDS I Interna.

14. Keluarga besar Bapak Rochmadi yang ikut serta menjaga dan mendidik anak

anak selama ini.

15. Semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu-persatu, yang telah

membantu penulis baik dalam menjalani pendidikan maupun dalam penelitian

ini.

Penyusun menyadari bahwa dalam penyusunan dan penulisan tesis ini masih

banyak terdapat kekurangan, untuk itu penyusun mohon maaf dan sangat

mengharapkan saran serta kritik yang membangun dalam rangka perbaikan penulisan

penelitian tesis ini.

Surakarta, September 2012

Penyusun


commit to user viii

DAFTAR ISI

Halaman

HALAMAN JUDUL ................................................................................................ i

HALAMAN PENGESAHAN PEMBIMBING............ ........................................... ii

HALAMAN PENGESAHAN PENGUJI TESIS............................................ ......... iii

PERNYATAAN......... .............................................................................................. iv

KATA PENGANTAR....................................................... ...................................... v

DAFTAR ISI ........................................................ ................................................... viii

DAFTAR GAMBAR......... ...................................................................................... xi

DAFTAR TABEL ........................................................ ........................................... xii

DAFTAR SINGKATAN ........................................................ ................................ xiii

ABSTRAK........................................................ ....................................................... xv

BAB 1 PENDAHULUAN ......................................................................... ............. 1

1.1. Latar Belakang ................................................................................................. 1

1.2. Rumusan Masalah ................................................................................ ............ 3

1.3. Tujuan Penelitian ................................................................................. ............ 4

1.3.1. Tujuan umum ............................................................................ .................... 4

1.3.2. Tujuan khusus ........................................................................... .................... 4

1.4. Manfaat Penelitian ............................................................................... ............ 5

1.4.1. Manfaat teoritis ........................................................................ ..................... 5

1.4.2. Manfaat terapan ........................................................................ ..................... 5

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ............................................................................ 6

2.1. Penyakit Ginjal Kronik .................................................................................... 6

2.2. Etiologi Penyakit Ginjal Kronis ....................................................................... 8

2.3. Pendekatan Diagnostik Penyakit Ginjal Kronis ................ ............................... 8

2.4. Uremia ........................... ................................................................................... 10

2.5. Program Terapi PGK......................................................................................... 12

2.6. Risiko Kardiovaskuler pada Penyakit Ginjal Kronis ........................................ 13

2.7. Inflamasi pada Pasien Penyakit Ginjal Kronis ................................................ 16


commit to user ix

2.8. Stres Oksidatif pada Penyakit Ginjal Kronis ...................................... ............ 17

2.9. Continous Ambulatory Perotoneal Dialysis Dialisis ( CAPD) ........................ 19

2.10. Faktor Terkait Dialisis Peritoneal yang Mempengaruhi Inflamasi ................. 28

2.11. Glutation .............................................................................................. ........... 29

2.12. N-Asetil Sistein (NAS) ........................................................................ .......... 31

2.13. Tumor Necrosis Factor Alpha ............................................................. ........... 43

2.14. Prokalsitonin ........................................................................................ .......... 45

BAB 3 KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS .................................... 51

3.1. Kerangka Konseptual .......................................................................... ............. 51

3.2. Hipotesis Penelitian ............................................................................ .............. 54

BAB 4 METODOLOGI PENELITIAN .................................................................. 55

4.1. Jenis dan Rancangan Penelitian ...................................................................... . 55

4.1. Tempat Penelitian ............................................................................................. 55

4.3. Populasi Sampel .................................................................................. ............. 55

4.3.1. Populasi sasaran ........................................................................ .................... 55

4.3.2. Populasi sumber ........................................................................ .................... 55

4.3.3. Populasi sampel ......................................................................... .................... 55

4.4. Besar Sampel ....................................................................................... ............. 55

4.5. Identifikasi Variabel ............................................................................ ............. 57

4.5.1. Variabel tergantung ................................................................... .................... 57

4.5.2 . Variabel bebas ........................................................................... ................... 57

4.6. Definisi operasional .......................................................................................... 57

4.7. Waktu .......................................................................................................... 63

4.8. Biaya .................................................................................................... ........... 63

4.9. Cara Kerja ............................................................................................ ............ 64

4.10. Analisa Stastitik ................................................................................... .......... 66

4.11. Alur Penelitian ..................................................................................... .......... 67

BAB 5 HASIL PENELITIAN.................................... ............................................. 68

5.1. Proses Analisis Penelitian..................................................... ............................ 68

5.2. Deskripsi Karakteristik Demografis dan Klinis............................... ................ 70


commit to user x

5.3. Analis Pengaruh NAS oral terhadap kadar TNF-α dan PCT ............................ 76

BAB 6 PEMBAHASAN .......................................................................................... 89

6.1. Hasil Utama ....................................................................................................... 89

6.2. Keterbatasan Penelitian ..................................................................................... 95

BAB 7 KESIMPULAN, IMPLIKASI, DAN SARAN ............................................ 96

7.1. Kesimpulan.. ..................................................................................................... 96

7.2. Implikasi.. .......................................................................................................... 96

7.3. Saran ....... .......................................................................................................... 96

DAFTAR PUSTAKA ............................................................................ ................. 97

LAMPIRAN


commit to user xi

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1. Algoritme Program Terapi PGK ......................................... ............ 12

Gambar 2.2. Faktor risiko aterosklerosis pada uremia ......................................... 14

Gambar 2.3. Menjelaskan pathogenesis PJV pada pasien PGK ......................... 15

Gambar 2.4. Representasi sederhana pembentukan superoksida dan hidrogen

peroksida ......................................................................................... 19

Gambar 2.5. Struktur molekul glutation .............................................................. 30

Gambar 2.6. Dalam kondisi normal, ROS dari dalam sel dibersihkan oleh

superoksida dismutase (SOD), katalase, atau glutathion (GSH)

peroksidase....................................................................................... 31

Gambar 2.7. Struktur molekul N-asetilsistein …………...................................... 33

Gambar 2.8. Dua langkah transfer elektron pada komplek II Q sitokrom c

oksidoreduktase ................................ ............................................... 34

Gambar 2.9. Metabolisme Sistein................................... ...................................... 35

Gambar 2.10. Reaksi redoks GSH................................. ......................................... 36

Gambar 2.11. Jalur terbentuknya sitokin proinflamasi...................................... ..... 44

Gambar 2.12. Jalur ekspresi sitokin dan inhibisi NFκB......................................... 45

Gambar 2.13. Struktur dari Prokalsitonin …………………..............………........ 49

Gambar 2.14. Jalur sintesa PCT............................................................. ................. 50

Gambar 3.1. Kerangka Konsep Penelitian ........................................................... 53

Gambar 4.1. Diagram alur pemeriksaan TNF-α dan PCT .................................. 65

Gambar 4.2. Alur Penelitian . ............................................................................... 67

Gambar 5.1. Perubahan Kadar TNF-α Sebelum dan Sesudah Perlakuan pada

Kelompok Kontrol dan Perlakuan .................................................... 81

Gambar 5.2. Perubahan Kadar PCT Sebelum dan Sesudah Perlakuan pada

Kelompok Kontrol dan Perlakuan .................................................... 82

Gambar 5.3. Mean Delta TNF-α dan Delta PCT Sebelum dan Sesudah Perlakuan

pada Kelompok Kontrol dan Perlakuan ........................................... 86


commit to user xii

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1. Kriteria PGK .................................................................................... 6

Tabel 2.2. Klasifikasi PGK atas dasar derajat penyakit ................................ ... 7

Tabel 2.3. Faktor risiko PGK ............................................................................ 13

Tabel 2.4. Susunan Cairan Dialisat ................................................................... 22

Tabel 2.5. Cairan dan Solut yang diambil saat CAPD............................. ......... 24

Tabel 5.1. Keluhan pasien setelah mendapatkan NAS oral dan Plasebo .......... 72

Tabel 5.2. Deskripsi dan Uji Homogenitas Variabel Karakteristik Demografis

dan Klinis Kuantitatif Subyek Penelitian ................................ ........ 74

Tabel 5.3. Deskripsi dan Uji Data Variabel Karakteristik Demografis dan Klinis

Kuanlitatif Subyek Penelitian : Jenis Kelamin ................................ 76

Tabel 5.4. Deskripsi dan Uji Normalitas Data Variabel utama kadar TNF-α dan

PCT berdasarkan kelompok penelitian sebelum dan sesudah

mendapatkan perlakuan. ................................................................... 77

Tabel 5.5. Perbedaan Kadar TNF-α dan PCT sebelum dan sesudah perberian

plasebo pada kelompok kontrol. ...................................................... 79

Tabel 5.6. Perbedaan Kadar TNF-α dan PCT sebelum dan sesudah pemberian

NAS oral pada kelompok perlakuan.................. .............................. 80

Tabel 5.7. Uji Mann Whitney beda 2 mean kadar TNF-α dan PCT berdasarkan

Kelompok Sampel Sebelum Mendapatkan Perlakuan ..................... 84


Kelompok Sampel Sesudah Mendapatkan Perlakuan ...................... 84

Tabel 5.9. Uji Beda 2 Mean Variabel Delta TNF-α dan Delta PCT Berdasarkan

Kelompok Penelitian ........................................................................ 85

Tabel 5.10. Korelasi Kadar TNF-α dan PCT sebelum dan sesudah mendapatkan

perlakuan untuk Semua Kelompok Penelitian ................................. 87


commit to user xiii

DAFTAR SINGKATAN

ADMA : Asimetric Dimethylarginine

AGE : Advanced Glycosylation End Products

ATP : Adenosin Triposphate

cAMP : cyclic Adenosine Monophosphat

CAPD : Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis

CCPD : Continous Cyclic Perotoneal dialysis

CRP : C- Reactive Protein

DP : Dialisis Peritoneal

EC : Endothelial Cell

ELFA : Enzyme Linked Fluorecence Assay

GSG-S : glutahione synthetase

GCS : Glutamylcysteine synthetase

GGT : Gagal Ginjal Terminal

GSHP : Glutathioneperoxidase

Hb : Hemoglobin

HD : Hemodialisis

Ht : Hematokrit

Hs-CRP : High sensitivity-C- Reactive Protein

ICAM - 1 : Inter Cellulare Adhession Molecule-1

IFN – γ : Interferon Gamma

IL - 1ß : Interleukin- 1ß

IL – 6 : Interleukin-6

IL – 8 : Interleukin – 8

IL-12 : Interleukin-12

IPD : Intermittent Peritoneal Dialysis

kDA : Kilo Dalton

LFA : Leucocyte Functioning Antigen

LFG : Laju Filtrasi Glomerulus


commit to user xiv

LT : Leukotrien

MCP - 1 : Monocyte Chemoattractant Protein

MPO : Myeloperoxidase

NAS : N-asetil sistein

NFκβ : Nuclear Factor Kappa Beta

NO : Nitrite Oxyde

OAPP : Oxidation Advance Protein Plasma

PAM : Peptidyl Amidating Mono-oxygenase

PBMC : Peripheral Blood Mononuclear Cell

PCT : Prokalsitonin

PG : Prostaglandin

PGI : Prostasiklin

PGE2 : Prostaglandin E2

PGES : Prostaglandin Synthase

PGK : Penyakit Ginjal Kronis

PJK : Penyakit Jantung Vaskuler

PKV : Penyakit Kardio Vaskuler

RCT : Randomized Contro l Trial

ROS : Reactive Oksigen Species

SAMe : S-Adenosyl Methionine

SOD : Superoxide Dismutase

TLR : Toll-like Receptor

TNF– α : Tumor Necrosis Factor – Alpha

TXA2 : Tromboxane A2

VEGF : Vascular Endothel Growth Factor

VICAM -1 : Vasculare Inter Cellulare Adhession Molecule-1

VSMC : Vascular Smooth Muscle Cell


commit to user xv

Sri Marwanta. 2012. Pengaruh N- Asetil Sistein Oral Terhadap Penurunan Kadar

TNF-α dan Procalsitonin Pada Pasien Penyakit Ginjal Kronis Stadium V yang

Menjalani CAPD di RSUD DR. Moewardi. TESIS. Pembimbing I : Dr. H.M.

Bambang Purwanto, dr. SpPD KGH FINASIM, II : Prof. Dr. HA Guntur Hermawan,

dr. SpPD KPTI FINASIM. Program Studi Kedokteran Keluarga, Program

Pascasarjana, Universitas Sebelas Maret Surakarta.

ABSTRAK

Latar Belakang

Penanda inflamasi seperti Tumor Necrosis Factor – Alpha (TNF-α) dan C reactive

protein (CRP) meningkat seiring dengan penurunan fungsi ginjal menunjukkan

bahwa Penyakit Ginjal Kronis (PGK) merupakan proses inflamasi kronis. Faktor

terlibat dalam memicu proses inflamasi termasuk stres oksidatif. Proses inflamasi

juga memicu pembentukan reactive oxygen species (ROS). N-asetilsistein

merupakan senyawa yang mengandung tiol dengan efek antioksidan dan

antiinflamasi.

Tujuan Penelitian

Untuk membuktikan pengaruh NAS oral terhadap penurunan TNF-α dan PCT pada

pasien PGK stadium V yang menjalani CAPD, sehingga dapat menurunkan

morbiditas dan mortalitas pasien.

Metode Penelitian

Jenis penelitian experimental dengan Randomized Control Trial (RCT), melibatkan

34 pasien PGK dengan CAPD dan memenuhi criteria inklusi dan eksklusi. Terbagi

17 pasien sebagai kelompok control (Plasebo) dan 17 pasien sebagai kelompok NAS

oral. Dilakukan pemeriksaan data variabel – variabel penelitian sebelum dan sesudah

perlakuan. Analisa statistic dengan SPSS.15 for windows .

Hasil Penelitian

Pada kelompok Kontrol didapatkan selisih TNF-α post dan pre - 0,14 ± 0,80,

sedangkan pada kelompok NAS oral didapatkan selisih TNF-α post dan pre 0,56 ±

0,54, secara statistic bermakna dengan p=0,006.

Pada kelompok Kontrol didapatkan selisih PCT post dan pre - 0,095 ± 0,22

sedangkan pada kelompok NAS oral didapatkan selisih PCT post dan pre 0,50 ± 0,82

secara statistik bermakna dengan p<0,01. Korelasi Kadar TNF-α dan PCT sebelum

perlakuan p= 0,016 dan sesudah mendapatkan perlakuan p= 0,002 untuk semua

kelompok sampel.

Kesimpulan

NAS oral secara bermakna menurunkan kadar TNF-α dan PCT dibandingkan

kontrol, dan ada korelasi antara kadar TNF-α dengan PCT pada pasien PGK stadium

V yang menjalani CAPD.

Kata kunci : Penyakit Ginjal Kronis, Continous Ambulatory Peritoneal Dialysis,

TNF-α, PCT, N- Asetil Sistein oral


commit to user xvi

Sri Marwanta. 2012. Effect of oral N- Asetil Cystein to decreased the level of TNF-α

and Procalsitonin in stage V Chronic Kidney Disease patients with CAPD in Dr.

Moewardi Hospital Surakarta. DISSERTATION. Supervisor I : Dr. H.M. Bambang

Purwanto, dr. SpPD KGH FINASIM, II : Prof. Dr. HA Guntur Hermawan, dr. SpPD

KPTI FINASIM. Program Study of Medical Family, Post-graduate Program of

Sebelas Maret University Surakarta

ABSTRACT

Background Inflammatory markers such as Tumor Necrosis Factor - Alpha (TNF-α) and C

reactive protein (CRP) increases along with the decreased of renal function has

shown that chronic kidney disease (CKD) is a chronic inflammatory process. Many

factors involved in triggering inflammatory processes including oxidative stress.

Inflammatory process also triggers the formation of reactive oxygen species (ROS).

N-acetylcysteine is a compounds containing thiol with antioxidant and anti-

inflammatory effects.

Objectives To examine the effect of oral NAS in the decline of TNF-α and PCT in stage V CKD

patients with CAPD, so that decrease the morbidity and mortality of the patients

Methods Type of experimental research with Randomized Control Trial (RCT), involving 34

patients CKD with CAPD and complete inclusion and exclusion criteria. Divided 17

patients as a control group (Placebo) and 17 patients as a group of oral NAS.

Examined the Variable data- research variables before and after treatment. Statistical

analysis with SPSS.15 for windows.

Result In the control group obtained the difference in TNF-α post and pre - 0.14 ± 0.80,

whereas in group of oral NAS obtained the difference in TNF-α post and pre 0.56 ±

0.54, a statistically significant with p = 0.006. In the control group obtained the

difference in PCT post and pre - 0.095 ± 0.22, while in group oral NAS obtained the

difference in PCT post and pre 0.50 ± 0.82 was statistically significant with p<0,01.

Correlation levels between TNF-α and PCT before treatment p = 0.016 and after

getting treatment p = 0.002 for all sample groups.

Conclusion Oral NAC significantly decrease the levels of TNF-α and PCT compared with

controls, and there are correlation between levels of TNF-α with PCT in stage V

CKD patients with CAPD.

Keywords: Chronic Kidney Disease, Continous Ambulatory Peritoneal Dialysis,

TNF-α, PCT, oral N-Acetyl Cystein


commit to user

1

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Peningkatan stres oksidatif dan inflamasi kronis pada pasien penyakit

ginjal kronis (PGK) dan dialisis telah banyak didokumentasikan (Oberg dkk.,

2004; Silverstein, 2009; Nanayakkara dan Gaillard, 2010; Fontanet dkk.,

2011). Kedua kondisi tersebut telah diketahui terkait dengan peningkatan

morbiditas maupun mortalitas akibat penyakit kardiovaskuler pada pasien

PGK dan dialisis melalui keterlibatannya dalam inisiasi dan progresi proses

aterogenesis (Fortes dkk, 2007; Silverstein, 2009 ; Nanayakkara dan Gaillard,

2010).

Penanda inflamasi seperti Tumor Necrosis Factor – Alpha (TNF-α)

dan C reactive protein (CRP) meningkat seiring dengan penurunan fungsi

ginjal menunjukkan bahwa PGK merupakan proses inflamasi kronis.

Beberapa faktor dapat terlibat dalam memicu proses inflamasi termasuk stres

oksidatif (Cachofeiro, 2008). Proses inflamasi sendiri juga dapat memicu

pembentukan reactive oxygen species (ROS) terutama melalui

myeloperoxidase (Himmelfarb dkk., 2005).

Akumulasi toksin uremia, sitokin proinflamasi, asymmetric

dimethylarginine, homocysteine, dan protein yang termodifikasi oleh glikasi

non-enzimatik terkait dengan inflamasi vaskuler, disfungsi endotel, dan

induksi stres oksidatif vaskuler. Penggunaan dialisis peritoneal sebagai salah

satu terapi pengganti ginjal menambah faktor yang menginduksi inflamasi


commit to user

2

dan stres oksidatif seperti infeksi kronis dan faktor-faktor terkait cairan

dialisat (Fortes dkk., 2007).

Tumor Necrosis Factor – Alpha adalah suatu sitokin yang bersifat

pleiotropik yang mempunyai kemampuan besar terhadap efek proinflamasi

pada aterosklerosis. Keterlibatan TNF-α dalam patogenesis aterosklerosis

didukung oleh adanya plak aterosklerosis pada manusia. Selain itu, kadar

TNF-α dalam sirkulasi berhubungan dengan peningkatan risiko infark

miokardium yang berulang (Malaponte, 2002).

Akhir-akhir ini, prokalsitonin (PCT) telah dipertimbangkan sebagai

penanda yang berguna untuk evaluasi mikro-inflamasi dan biokompabilitas

membran dialisis pada pasien dialisis tanpa infeksi. Endotoksin dan sitokin

proinflamasi seperti TNF-α dan interleukin-1β (IL-1β) menginduksi ekspresi

PCT mRNA pada leukosit mononuklear manusia. Pasien tanpa infeksi pada

dialisis menunjukkan peningkatan sekresi PCT dari sel polimorfonuklear

dibandingkan kontrol sehat ( Akbulut, 2005; Conti dkk., 2005).

Pasien uremia, pada PGK ( penyakit ginjal kronis) terutama mereka

yang menjalani dialisis, berada pada risiko tinggi untuk mengalami kerusakan

akibat stres oksidatif (Alhamdani dan Mohamed-Saiel, 2005).

Ketidakseimbangan antara produksi ROS dan pertahanan antioksidan

menghasilkan kondisi stres oksidatif, yang dapat muncul baik dari defisiensi

antioksidan (seperti glutation, askorbat, atau α-tokoferol) atau peningkatan

pembentukan ROS seperti peroksinitrit (OONO-), asam hipoklorin (HOCL),

atau anion superoksida (Nanayakkara dan Gaillard, 2010).


commit to user

3

Banyaknya data yang mendukung konsep bahwa peningkatan stres

oksidatif berkontribusi dalam komplikasi kardiovaskuler pada PGK, maka

dapat dihipotesiskan bahwa terapi antioksidan dapat bermanfaat dalam

menurunkan komplikasi kardiovaskuler. Dalam suatu penelitian random,

terapi pasien dialisis peritoneal dengan antioksidan N-asetil-L-sistein (NAS)

dapat menurunkan kejadian kardiovaskuler pada kelompok terapi

dibandingkan dengan plasebo. Di samping itu, NAS juga diketahui dapat

menurunkan penanda inflamasi pada sebuah penelitian terkontrol plasebo

(Nascimento dkk., 2010).

N-asetilsistein merupakan suatu senyawa yang mengandung tiol

dengan efek antioksidan dan antiinflamasi (Cuzzocrea dkk., 2001;

Nascimento dkk., 2010). Efek antioksidan NAS dapat terjadi secara langsung

melalui interaksi dengan ROS elektrofilik maupun sebagai prekusor glutation

(Dekhuijzen, 2004), suatu antioksidan vital yang melindungi sel dari stres

oksidatif yang diketahui menurun pada PGK (Santangelo dkk., 2004).

Dalam penelitian ini penulis ingin meneliti pengaruh suplementasi

NAS oral terhadap penanda inflamasi yaitu TNF-α dan prokalsitonin (PCT)

pada pasien PGK yang menjalani Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis

(CAPD).

B. Rumusan Masalah

1. Adakah pengaruh pemberian NAS oral terhadap penurunan kadar TNF-α

pada pasien PGK stadium V yang menjalani CAPD ?


commit to user

4

2. Adakah pengaruh pemberian NAS oral terhadap penurunan kadar PCT

pada pasien PGK stadium V yang menjalani CAPD ?

3. Adakah korelasi antara kadar TNF-α dengan PCT pada pasien PGK

stadium V yang menjalani CAPD ?

C. Tujuan Penelitian

1. Tujuan umum

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh NAS oral

terhadap penurunan kadar TNF-α dan PCT pada pasien PGK stadium V

yang menjalani CAPD.

2. Tujuan khusus

a. Membuktikan adanya pengaruh NAS oral terhadap penurunan kadar

TNF-α pada pasien PGK stadium V yang menjalani CAPD.

b. Membuktikan adanya pengaruh NAS oral terhadap penurunan kadar

PCT pada pasien PGK stadium V yang menjalani CAPD.

c. Membuktikan adanya korelasi kadar TNF-α dengan PCT pada pasien

PGK stadium V yang menjalani CAPD.

D. Manfaat Penelitian

1. Manfaat Teoritis

Memberikan bukti empiris terhadap teori bahwa NAS oral

berpengaruh terhadap penurunan kadar TNF- α dan PCT, dan adanya


commit to user

5

korelasi kadar TNF-α dengan PCT pada pasien PGK stadium V yang

menjalani CAPD.

2. Manfaat Terapan

a. Efek NAS oral terhadap penurunan proses inflamasi pada pasien PGK

stadium V yang menjalani CAPD.

b. Menurunkan angka kesakitan dan kematian pasien PGK stadium V

yang menjalani CAPD di RSUD Dr. Moewardi Surakarta.


commit to user

6

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Penyakit Ginjal Kronis

Penyakit Ginjal Kronis (PGK) adalah suatu proses patofisiologis

dengan etiologi yang beragam yang dapat mengakibatkan penurunan fungsi

ginjal secara progresif dan pada umumnya akan berakhir dengan gagal ginjal.

Gagal ginjal adalah suatu keadaan klinis yang ditandai dengan penurunan

fungsi ginjal yang ireversibel, dimana pada suatu derajat sehingga

memerlukan terapi pengganti ginjal yang tetap, baik berupa dialisis atau

transplantasi ginjal (Suwitra, 2006).

Batasan PGK pada pedoman K/DOQI adalah kerusakan ginjal yang

terjadi selama atau lebih dari tiga bulan, berdasarkan kelainan patologik atau

petanda kerusakan ginjal seperti kelainan pada urinalisis. Selain itu, batasan

ini juga memperhatikan derajat fungsi ginjal atau laju filtrasi glomerulus

(LFG), seperti terlihat pada Tabel 2.1. (Suwitra, 2006).

Tabel 2.1. Kriteria PGK (Suwitra, 2006).

Kriteria PGK

1. Kerusakan ginjal (renal damage) yang terjadi lebih dari 3 bulan,

berupa kelainan struktural atau fungsional, dengan atau tanpa

penurunan laju filtrasi glomerulus (LFG), dengan manifestasi :

Kelainan patologis

Terdapat tanda kelainan ginjal, termasuk kelainan dalam

komposisi darah atau urin, atau kelainan dalam test pencitraan

(imaging test)

2. Laju filtrasi glomerulus (LFG) kurang dari 60 ml/menit/1,73m2

selama 3 bulan dengan atau tanpa kerusakan ginjal.


commit to user

7

Klasifikasi stadium pada individu dengan PGK ditentukan oleh nilai

laju filtrasi glomerulus, yaitu stadium yang lebih tinggi menunjukkan nilai laju

filtrasi glomerulus yang lebih rendah (Tabel 2.2.) (Suwitra, 2006).

Tabel 2.2. Klasifikasi PGK atas dasar derajat penyakit dan rencana

penatalaksanaannya (Suwitra, 2006).

Derajat Penjelasan LFG Rencana tatalaksana

1

Kerusakan ginjal

dengan LFG normal

atau meningkat

≥ 90

Terapi penyakit dasar,

kondisi komorbid, evaluasi

pemburukan (progresi)

fungsi ginjal, memperkecil

risiko kardiovaskuler

2

Kerusakan ginjal

dengan LFG turun

ringan

60 – 89

Menghambat pemburukan

(progresi) fungsi ginjal

3

Kerusakan ginjal

dengan LFG turun

sedang

30 – 59

Evaluasi dan terapi

komplikasi

4

Kerusakan ginjal

dengan LFG turun

berat

15 – 29

Persiapan untuk terapi

pengganti ginjal

5

Gagal ginjal < 15 /

dialisa

Terapi pengganti ginjal

Klasifikasi atas dasar derajat penyakit dibuat atas dasar LFG, yang

dihitung dengan menggunakan rumus Kockcroft-Gault sebagai berikut

(Suwitra, 2006) :

LFG (60 ml/menit/1,73m2) =

*) pada perempuan dikalikan 0,85

72 x kreatinin

plasma(mg/dl)

(140-umur) x berat

badan


commit to user

8

B. Etiologi Penyakit Ginjal Kronis

Beberapa etiologi PGK yang sering kita jumpai, diantaranya adalah :

glomerulonefritis baik primer maupun sekunder, penyakit ginjal herediter,

hipertensi esensial, uropati obstruktif, infeksi saluran kemih dan ginjal

(pielonefritis), nefritis interstisial (Sukandar, 2006).

C. Pendekatan Diagnostik Penyakit Ginjal Kronis

1. Gambaran klinis

Gambaran klinis pasien PGK meliputi (Suwitra, 2006):

a. Sesuai penyakit yang mendasari seperti diabetes mellitus, infeksi

traktus urinarius, batu traktus urinarius, hipertensi, hiperurisemia,

Lupus Eritematosus Sistemik (LES) dan lain sebagainya.

b. Sindroma uremia, terdiri dari : lemah, letargia, anoreksia, mual

muntah, nokturia, kelebihan volume cairan (volume overload),

neuropati perifer, pruritus, uremic frost, perikarditis, kejang-kejang

sampai koma.

c. Gejala komplikasi : hipertensi, anemia, osteodistrofi renal, payah

jantung, asidosis metabolik, gangguan keseimbangan elektrolit.

Uremia adalah suatu keadaan dimana terjadi peningkatan kadar

nitrogen urea dalam serum (azotemia) yang terjadi pada pasien gagal

ginjal. Gejala uremia muncul ketika LFG turun sampai kurang lebih 20%

dari normal. Uremia pada pasien PGK yang menjalani dialisis, diduga

menyebabkan peningkatan kadar sitokin, disamping itu proses dialisis itu

sendiri turut memberikan kontribusi terhadap peningkatan sekresi sitokin.


commit to user

9

Tetapi dengan dialisis yang rutin dan jangka panjang akan terjadi

penurunan jumlah sitokin secara bermakna bila dibanding dengan pasien

PGK yang hanya diterapi konservatif (Malaponte, 2002; Sukandar, 2006).

2. Gambaran laboratoris

Gambaran laboratorium penyakit ginjal kronik meliputi (Suwitra, 2006):

a. Sesuai dengan penyakit yang mendasarinya. Penurunan fungsi ginjal

berupa peningkatan kadar ureum dan kreatinin serum, penurunan LFG

yang dihitung menggunakan rumus Kockcroft-Gault. Kadar kreatinin

serum saja tidak bisa dipergunakan untuk memperkirakan fungsi

ginjal.

b. Kelainan biokimiawi darah meliputi penurunan kadar hemoglobin,

peningkatan kadar asam urat, hiper atau hipokalemia, hiponatremia,

hiper atau hipokloremia, hiperfosfatemia, hipokalsemia, asidosis

metabolik.

c. Kelainan urinalisis meliputi, proteinuria, hematuria, leukosuria, cast,

dan isostenuria.

3. Gambaran radiologis

Pemeriksaan radiologis penyakit ginjal kronis meliputi (Suwitra, 2006):

a. Foto polos abdomen, bisa tampak batu radio-opak.

b. Pielografi intra-vena jarang dikerjakan, karena kontras sering tidak

bisa melewati filter glomerulus, di samping kekhawatiran terjadinya

pengaruh toksik oleh kontras terhadap ginjal yang sudah mengalami

kerusakan.


commit to user

10

c. Pielografi antegrad atau retrograd dilakukan sesuai indikasi.

d. Ultrasonografi ginjal bisa memperlihatkan ukuran ginjal yang

mengecil, korteks yang menipis, adanya hidronefrosis atau batu ginjal,

kista, massa, kalsifikasi.

e. Pemeriksaan pemindaian ginjal atau renografi dikerjakan bila ada

indikasi.

4. Biopsi dan pemeriksaan histopatologi ginjal

Biopsi dan pemeriksaan histopatologi ginjal dilakukan pada pasien

dengan ukuran ginjal yang masih mendekati normal, di mana diagnosis

secara noninvasif tidak bisa ditegakkan. Pemeriksaan histopatologi ini

bertujuan untuk mengetahui etiologi, menetapkan terapi, prognosis, dan

mengevaluasi hasil terapi yang telah diberikan. Biopsi ginjal indikasi-

kontra dilakukan pada keadaan di mana ukuran ginjal yang sudah

mengecil (contracted kidney), ginjal polikistik, hipertensi yang tidak

terkendali, infeksi perinefrik, gangguan pembekuan darah, gagal nafas,

dan obesitas (Suwitra, 2006).

D. Uremia

Uremia adalah suatu keadaan dimana terjadi peningkatan kadar

nitrogen urea dalam serum (azotemia) yang terjadi pada pasien gagal ginjal.

Gejala uremia muncul ketika LFG turun sampai kurang lebih 20% dari

normal. Uremia juga merupakan suatu tanda proinflamasi kronik seperti C-

Reactive Protein (CRP) dan meningkatnya kadar sitokin proinflamasi yang


commit to user

11

berhubungan dengan peningkatan angka kematian. Sitokin ini serta

rangsangan inflamasi diduga mempunyai peran yang penting terhadap

progresifitas terjadinya proses aterosklerosis (Nolan, 2005). Sampai saat ini

donor ginjal masih sedikit, sehingga terapi uremia didominasi oleh dialisis

(Sukandar, 2006; Meyer dan Hostetter, 2007).

Pasien yang menjalani dialisis, mikroinflamasi menjadi proses

predisposisi dari cepatnya proses aterosklerosis dan komplikasi Penyakit

Jantung Vaskuler (PJV). Mikroinflamasi ini akan meningkatkan proses

aterosklerosis pada pasien yang menjalani dialisis kronik serta berhubungan

dengan suatu keadaan inflamasi dan kalsifikasi arteri koroner (Kras’niak dkk.,

2007).

Saat ini dapat dipahami bahwa ada hubungan antara milieu uremia

yang merupakan suatu keadaan inflamasi ringan berjalan kronik. Dari

beberapa data menunjukkan bahwa fungsi ginjal memegang peranan yang

penting pada proses inflamasi, serta fungsi ginjal yang menurun ini

berhubungan dengan meningkatnya respon inflamasi (Suliman dan Stenvikel,

2008).

Uremia pada pasien PGK yang menjalani dialisis, diduga

menyebabkan peningkatan kadar sitokin, disamping itu proses dialisis itu

sendiri turut memberikan kontribusi terhadap peningkatan sekresi sitokin.

Dalam hal ini, membran dialisis (peritoneum) dapat merangsang

meningkatnya pelepasan sitokin saat kontak dengan cairan dialisat. Tetapi

dengan dialisis yang rutin dan jangka panjang akan terjadi penurunan jumlah


commit to user

12

sitokin secara bermakna bila dibanding dengan pasien PGK yang hanya

diterapi konservatif (Malaponte, 2002; Sukandar, 2006).

E. Program Terapi PGK

Pada pasien PGK, kematian tersering diakibatkan oleh penyakit jantung

vaskuler dengan mortalitas antara 40% hingga 50% jika disertai gangguan

serebrovaskuler pada pasien yang dilakukan dialisis reguler (Amaresan, 2005;

Sukandar, 2006).

Perubahan - perubahan faal ginjal /LFG, bersifat individual untuk setiap

pasien gagal ginjal kronis, lama terapi konservatif bervariasi, dari bulan sampai

tahun. Pada gambar 2.1., akan terungkap algoritme program terapi PGK

(Sukandar, 2006).

Gambar 2.1. Algoritme Program Terapi PGK (Sukandar, 2006).

PGK

KK

KK

Penyakit Ginjal Terminal

Dialisis Hemodialisa

CAPD

Meninggal

Transplantasi

Gagal

Berhasil

Dialisis


commit to user

13

Sebelum dilakukan dialisis pada pasien dengan uremia, telah terjadi

inflamasi kronis. Uremia yang berkaitan dengan inflamasi, menjadi penentu yang

menjelaskan tetap tingginya kematian akibat penyakit jantung vaskuler pada

PGK. Aterosklerosis merupakan salah satu penyebab utama morbiditas dan

mortalitas pasien PGK (Papagiani dkk.,2003 ; Massy dkk., 2005).

Tiga faktor penting yang berperan pada kerusakan vaskuler pada PGK

yaitu :

Tabel 2.3. Faktor risiko PGK.

Faktor risiko

1. Faktor risiko klasik (framingham)

- Hipertensi

- Dislipidemia

- Merokok

- Diabetes melitus

2. Kelainanan yang terjadi pada PGK

- Uremia

- Sekunder hiperparatiroid

- Paparan pada bioinkompabilitas membran dialisis

- Cairan dialisat tidak steril

3. Lain-lain

- Hiperhomosisteinemia

- Aktifitas simpatik meningkat

- Akumulasi inhibisi endogen : NO, ADMA (Asimetric Di Metil Arginin)

(Tripepi, Zoccali dan Mallamaci, 2003)

F. Risiko Kardiovaskuler pada Penyakit Ginjal Kronis

Pasien PGK memiliki risiko tradisional dan non tradisional yang besar

untuk penyakit jantung vaskuler (PJV), tetapi mekanisme spesifik yang


commit to user

14

memediasi meningkatnya PJV belum diketahui secara pasti. Proses utama

penyebab aterosklerosis telah memasukkan inflamasi sebagai faktor yang

memperberat aterosklerosis (Stinghen dan Pecoits-Filho, 2007).

Pasien dengan hiperuremia kronis yang disebabkan baik oleh faktor-faktor

renal maupun non renal, faktor-faktor risiko penyakit jantung dan aterosklerosis

saling mempengaruhi sebagai komorbiditas, seperti terlihat pada Gambar 2.2

(Santoro dan Mancini, 2002).

Gambar 2.2. Faktor risiko aterosklerosis pada uremia (Santoro dan Mancini,

2002).

Sedangkan Gambar 2.3. menjelaskan bahwa PGK menstimulasi akumulasi

toksin ureum, produksi ROS serta gangguan metabolisme mineral. Akibatnya,

akan menstimulasi sitokin pro inflamasi sistemik seperti TNF-α dan IL-1

merangsang pembentukan CRP dan fibrinogen serta respon vaskuler (MCP-1, IL-

1β, ICAM-1 dan VCAM-1), yang nantinya akan menyebabkan stimulasi disfungsi

KLASIK

Hipertensi

Hiperlipidemia

Diabetes

Merokok

TERKAIT-UREMIA

↑ LDL teroksidasi

Radikal bebas

Hiperhomosisteinemia

Infeksi: herpes, klamidia

Asidosis

Toksin

TERKAIT-DIALISIS

Bioinkompatibilitas

Infeksi

Endotoksin

DISFUNGSI

ENDOTEL

PELEPASAN SITOKIN

PROINFLAMASI

PROTEIN REAKTAN FASE AKUT

↑(CPR, SAA, FIBRINOGEN)

↓

RESPON INFLAMASI SISTEMIK

↓

PERCEPATAN ATEROSKLEROSIS


commit to user

15

endotel, memudahkan terjadinya pembentukan plak dan proses terjadinya

aterosklerosis (Stinghen dan Pecoits-Filho, 2007).

Gambar 2.3. Menjelaskan pathogenesis PJV pada pasien PGK (Stinghen dan

Pecoits-Filho, 2007).

Selama berlangsungnya PGK akumulasi ureum akan meningkatkan

toksiksitas ureum yang dapat dihubungkan dengan meningkatnya perburukan

PJV. Toksin ureum terdiri dari kelompok zat yang heterogen seperti zat organik

dan peptida yang pada kondisi normal diekskresikan lewat ginjal yang sehat dan

ditahan jika didapatkan gangguan fungsi ginjal. Secara teori pada PGK toksin

ureum dapat menyebabkan perubahan fenotip sel-sel endotel dimana lebih mudah

mensintesa dan mengekspresikan molekul adesi seperti: Vasculer Adhesion

Molecule -1 (VCAM-1), Intercelluler Adhesion Molecule-1 (ICAM-1) dan


commit to user

16

kemokin seperti monocyte chemoattractant protein - 1 (MCP - 1) dan interleukin-

8 (IL-8) (Stinghen dan Pecoits-Filho,2007).

Penderita PGK dengan uremia terjadi peningkatan kadar atau sintesa IL-

1β dan TNF-α. IL-1β akan merangsang endotel mengekspresikan ICAM-1.

ICAM-1 akan berikatan dengan Leucocyte Functioning Antigen (LFA) sehingga

monosit akan terikat pada permukaan endotel dan dimasukan ke subendotel (per-

diapedesis) akibatnya monosit berubah menjadi makrofag. Makrofag akan

memakan LDL (vLDL dan LDL yang telah diopsonifikasi oleh ROS), sehingga

makrofag terus memakan LDL dan vLDL tersebut menjadi foam cell. Foam cell

akan mengekspresikan growth factor dan sitokin yang lain sehingga membentuk

plak aterosklerosis (Guntur, 2001; Purwanto, 2008).

G. Inflamasi pada Pasien Penyakit Ginjal Kronis

Inflamasi kronis terdapat pada penyakit ginjal kronis tanpa adanya infeksi

akut atau penyakit sistemik aktif. Telah dibuktikan bahwa peningkatan CRP

serum terdapat pada 30-60% pasien dialisis dan berkorelasi dengan prevalensi

penyakit kardiovaskuler (PJV) yang tinggi pada populasi tersebut. Hal tersebut

tidak terbatas pada pasien dengan PGK tahap akhir yang telah menjalani dialisis,

bahkan pasien dengan gangguan fungsi ginjal yang ringan menunjukkan tanda-

tanda mikro-inflamasi (Sarnak, 2003). Tampaknya bahwa peningkatan klirens

sitokin proinflamasi yang bersirkulasi, endotoksemia akibat volume overload, dan

stres oksidatif berkontribusi pada fenomena tersebut. Saat dialisis diperlukan,

faktor tambahan juga perlu dipertimbangkan (Alscher dan Thomas, 2005).


commit to user

17

Faktor terkait metode dialisis yang berkontribusi terhadap inflamasi antara

lain penggunaan cairan yang bioincompatible dan episode infeksi terkait dialisis

peritoneal, yang dapat berakibat pada peningkatan sitokin proinflamasi(Alscher

dan Thomas, 2005).

H. Stres Oksidatif pada Penyakit Ginjal Kronis

Ketidakseimbangan antara produksi ROS dan pertahanan antioksidan

menghasilkan kondisi stres oksidatif, yang dapat muncul baik dari defisiensi

antioksidan (seperti glutation, askorbat, atau α-tokoferol) atau peningkatan

pembentukan ROS seperti peroksinitrit (OONO-), asam hipoklorin (HOCL), atau

anion superoksida (Nanayakkara, 2010; Sigma, 2011). Oksidasi low-density

lipoprotein (ox-LDL) diyakini sebagai langkah kunci dalam inisiasi

aterosklerosis. Sehingga, stres oksidatif juga diyakini sebagai salah satu

mekanisme peningkatan risiko kardiovaskuler pada PGK (Himmelfarb dkk.,

2002).

Ketersediaan NO pada disfungsi ginjal telah terganggu oleh peningkatan

kadar ADMA. Angiotensin II (Ang II) menstimulasi pembentukan ROS

intraseluler seperti anion superoksida dan hidrogen peroksida. Ang II

mengaktifkan beberapa subunit NADPH oksidase dan juga meningkatkan

pembentukan ROS di dalam mitokondria. Peningkatan O2-, yang dibentuk oleh

NADPH oksidase dan xanthin oxidase yang akan menurunkan ketersediaan NO,

menginduksi disfungsi sel endotel dan sel otot polos vaskuler. Superoksida juga

bereaksi dengan NO untuk membentuk peroksinitrit ONOO- yang merusak


commit to user

18

jaringan dan menginduksi disfungsi mitokondria (Oikawa, 2005; Nanayakkara

dan Gaillard, 2010).

Superoksida dismutase (SOD) mengubah superoksida menjadi H2O2 yang

dapat memasuki sel dengan mudah. Oksidan hidrogen peroksida (H2O2) yang

kurang reaktif kemudian direduksi menjadi air dan oksigen oleh katalase dan

glutation peroksidase. Sistem glutation sangat penting untuk perlindungan

melawan stres oksidatif. Selain itu, H2O2 dapat dikonversi menjadi radikal

hidroksil (OH--), ROS yang paling reaktif dan toksik, melalui reaksi Harber-Weiss

atau Fenton. Dengan adanya myeloperoxidase (MPO) dari neutrofil, H2O2

membentuk oksidan tambahan (Gambar 2.4.) (Nanayakkara dan Gaillard, 2010).

Beberapa penelitian mengindikasikan bahwa PGK menginduksi kondisi

stres oksidatif yang dapat dideteksi jauh sebelum menjalani terapi dialisis dan

memburuk seiring dengan progresi gagal ginjal. Stres oksidatif pada PGK dengan

CAPD dapat terjadi melalui mekanisme berikut: (1) Aktivasi komplemen saat

membran peritoneum kontak dengan cairan dialisat, memicu aktifasi fagosit

neutrofil polimorfonuklear dan monosit. (2) Stimulasi pelepasan NADPH -

oksidase fagosit menyebabkan reduksi molekul oksigen pada anion superoksida,

yang setelah aksi superoksida dismutase, meningkatkan hidrogen peroksida dan

kaskade ROS. (3) Myeloperoxidase yang dilepaskan dari degranulasi neutrofil

memicu pembentukan oksidasi klorinasi jangka panjang melalui reaksi katalisasi

antara hidrogen peroksida dan klorida, dan (4) Sitokin pro-inflamasi yang

dilepaskan oleh monosit juga berkontribusi memperkuat pelepasan ROS

(Santangelo dkk., 2004).


commit to user

19

Gambar 2.4. Representasi sederhana pembentukan superoksida dan hidrogen

peroksida. ADMA = asymmetric dimethylarginine; ROS = reactive

oxigen species; SOD = superoxide dismutase; EC = endothelial

cell; VSMC = vascular smooth muscle cell; GSHP =

glutathioneperoxidase; MPO = myeloperoxidase; NF-kB = nuclear

factor kB; AGE = advanced glycosylation end products

(Nanayakkara dan Gaillard, 2010).

I. Continous Ambulatory Peritoneal Dialysis ( CAPD )

Continous Ambulatory Peritoneal Dialysis (CAPD) adalah salah satu

bentuk Dialisis Peritoneal (DP) kronis untuk pasien dengan gagal ginjal

terminal (GGT). GGT adalah merupakan stadium akhir PGK saat pasien

sudah tidak dapat lagi dipertahankan secara konservatif dan memerlukan

terapi pengganti (renal replacement terapi). Terapi pengganti dapat berupa

dialisis kronis atau transplantasi ginjal. Dialisis kronik dapat berupa

Hemodialisis (HD) dan DP. Dialisis Peritoneal dapat berupa (Sukandar,

2006; Parsudi dan Roesli, 2009) :


commit to user

20

a. Intermittent Peritoneal Dialysis (IPD). IPD dilakukan 3-4 kali perminggu

dan setiap kali dialysis selama 8-14 jam. Jadi pada prinsipnya sama seperti

HD kronis hanya waktu yang diperlukan setiap kali dialisis lebih lama

karena efisiensinya jauh dibawah HD.

b. Continous Cyclic Perotoneal dialysis (CCPD). CCPD dilakukan tiap hari

dan dilakukan waktu malam hari, penggantian cairan dialisis sebanyak 3-4

kali. Cairan dialisis terakhir dibiarkan dalam kavum peritoneum selama

12-14 jam. Pada waktu malam cairan dialisis dibiarkan dalam kavum

peritoneum selama 21/2- 3 jam.

c. Continous Ambulatory Peritoneal Dialysis (CAPD). CAPD dilakukan 3-5

kali per hari, tujuh hari perminggu dengan setiap kali cairan dialisis dalam

kavum peritoneum (dwell-time) lebih dari empat jam. Pada umumnya

dwell time pada waktu siang 4-6 jam, sedangkan waktu malam delapan

jam. CAPD memberikan klirens ureum sama dengan yang dicapai HD 15

jam per minggu, namun klirens solute dengan Berat Molekul antara 1.000-

5.000 Dalton ( middle molecule) 4-8 kali lebih besar dari HD. Middle

molecule dianggap sebagai bahan toksin uremia. CAPD terbukti dapat

mengendalikan keluh kesah dan gejala uremia dengan baik, namun

penurunan konsentrasi toksin metabolik uremia tidak cepat, sehingga

CAPD sebaiknya dimulai setelah dicapai pengendalian adekuat intoksikasi

metabolik akut dengan teknik dialisis lain yang lebih efisien (HD atau

IPD).


commit to user

21

Saat ini CAPD dianggap sebagai salah satu bentuk dialisis yang sudah

mantap dan merupakan dialisis pilihan bagi pasien yang amat muda, usia

lanjut dan penyandang diabetes mellitus. Sisanya pemilihan antara CAPD dan

HD tergantung dari fasilitas dialisis, kecocokan serta pilihan pasien.

Kesederhanaan, keamanan dan kenyamanan hidup tanpa mesin, keadaan klinis

yang baik, kebebasan pasien merupakan daya tarik CAPD bagi dokter maupun

pasien (Sukandar, 2006; Parsudi dan Roesli, 2009) .

Problem utama sampai saat ini yang masih memerlukan perhatian

adalah komplikasi peritonitis, meskipun saat ini dengan kemajuan teknologi

angka kejadian peritonitis sudah dapat ditekan sekecil mungkin. Pasien

survival CAPD 1-5 tahun berturut – turut 99%, 77%, 67%, 60% dan 42%,

sedangkan teknikal survival berturut – turut 77%, 58%, 46%, 40% dan 21 %

(Suwitra, 2006; Parsudi dan Roesli, 2009).

1. Prosedur CAPD dan Dialisat

Prosedur CAPD adalah suatu teknik dialisis konik dengan efisiensi

rendah sehingga bila tidak dilakukan 24 jam per hari dan tujuh hari

perminggu tidak adekuat untuk mempertahankan pasien GGK stadium

akhir. Kebanyakan pasien memerlukan rata-rata empat kali pergantian per

hari. Saat pergantian disesuaikan dengan waktu yang paling enak bagi

pasien dengan syarat dwell time tidak boleh kurang dari 4 jam karena

dalam waktu empat jam baru akan terjadi keseimbangan kadar ureum

antara plasma darah dan cairan dialisat. Ultrafiltrasi diperlukan untuk


commit to user

22

mengeluarkan cairan dari badan dan dapat dicapai dengan cairan dialisat

hipertonik. Ultrafiltrasi sebanyak 2.000 ml dapat dicapai dengan dua kali

pergantian dengan cairan dialisat 4,25%. Bila ultrafiltrasi kita lakukan

terlalu cepat dapat terjadi kram, mual, muntah dan hipotensi ortostatik

(Sukandar, 2006; Parsudi dan Roesli, 2009).

2. Cairan Dialisat

Cairan dialisat yang ada pada saat ini di Indonesia terdiri atas tiga

macam cairan yaitu dengan kadar dekstrosa 1,5 %, 2,5% dan 4,25% dalam

kantong plastik dua liter. Susunan cairan dialisat sama dengan susunan

elektrolit plasma darah normal tanpa kalium dengan osmolalitas lebih

tinggi dari plasma (osmolalitas plasma 280 mOsm/L) dan ditambah

laktat(Tabel 2.4.). Bila pasien normokalemia atau hipokalemia, perlu

penambahan Kcl sampai konsentrasi 4 mEq/L untuk mencegah

hipokalemia berat. Heparin perlu ditambahkan bila ada peritonitis atau

cairan dialisat mengandung fibrin atau protein terlalu banyak untuk

mencegah tersumbatnya kateter dengan dosis 1.000-2.000 USP unit per

liter cairan dialisat (Suwitra, 2006; Parsudi dan Roesli, 2009).

Tabel 2.4. Susunan Cairan Dialisat ( Travenol)

Konsentrasi

Dekstrosa

Osmolalitas

(mOsM/L)

PH Na Ca Mg Cl Laktat

1,5%

2,5%

4,25%

347

398

486

5,5

5,5

5,5

132

132

132

3,5

3,5

3,5

1,5

1,5

1,5

102

102

102

35

35

35


commit to user

23

3. Kontraindikasi CAPD

Kontraindikasi CAPD adalah penyakit diskus lumbalis, hernia pada

dinding abdomen ( perlu perbaikan dulu) dan pasien yang tidak bisa

bekerjasama. Hati hati melakukan CAPD bila ada perlengketan yang luas,

distensi usus, kelainan abdomen yang belum terdiagnosis dan luka bakar

(Parsudi dan Roesli, 2009).

4. Hasil Pengendalian CAPD (Sukandar, 2006; Parsudi dan Roesli, 2009).

a. BUN dan Kreatinin. Pasien dengan klirens kreatinin 2-5 cc/menit

dengan CAPD selama 2-3 minggu, BUN=50+5 mg% dan kreatinin

plasma kurang dari 12 mg%. CAPD mempertahankan kedua parameter

tersebut lebih rendah dari pada IPD.

b. Air, Elektrolit dan Bikarbonat.

Air dan Natrium. Ultrafiltrasi sebanyak dua liter per hari dapat dicapai

dengan menggunakan 3 kali pergantian dengan dekstrose 1,5% dan

dua kali pergantian dengan deksrose 4,25%. Setiap hari dapat

dikeluarkan 3-4 gram Natrium sehingga keseimbangan Na dapat

dicapai dengan mudah. Kebanyakan pasien dengan CAPD tidak

membutuhkan pembatasan air dan garam. Elektrolit dengan cepat

mencapai normal dan sesudah dua minggu CAPD dicapai kadar

Na=138 mEq, cl+ 100 mEq/L, K= 4,1 mEq/L dan HCO3= 25mEq/L.

Pada beberapa pasien terjadi hipokalemia ringan dan memerlukan

penambahan kalium peroral. Pengambilan solute tergantung dari

konsentrasi dekstrosa dalam cairan dialisat. Kenaikan pengambilan


commit to user

24

solute oleh cairan hipertonik tidak hanya karena volume yang

dikeluarkan lebih banyak tetapi juga oleh pengaruh solvent drag (Tabel

2.5.). Meskipun relative hanya sedikit kalium yang diambil waktu

CAPD (18 mEq/L) perhari, sedangkan pasien tanpa pembatasan

pemasukan kalium (50-80 mEq/L) per hari, kadar kalium plasma darah

tetap normal. Hal ini diduga karena kenaikan ekskresi kalium melalui

tinja. Kalium menunjukkan balans positif dan setelah enam bulan

dengan CAPD terlihat menurunnya hormon paratiroid. CAPD tidak

dapat mengeluarkan fosfat yang ada dalam makanan sehingga masih

memerlukan obat pengikat fosfat dengan dosis kecil. Bikarbonat

dengan konsentrasi laktat dalam cairan dialisat 35 mEq/L akan

menyebabkan serum bikarbonat naik dari rata-rata 18 mEq/L menjadi

22,23 mEq/L (Sukandar, 2006; Parsudi dan Roesli, 2009).

Tabel 2.5. Cairan dan Solut yang Diambil pada saat CAPD

Per kantong

Per hari Dekstrosa 0,5% 1,5% 4,25%

Air (mL)

Natrium (mEq)

Kalium (mEq)

Kreatinin (mg)

Protein (g)

Calsium (mg)

Fosfor (mg)

Magnesium (mg)

734

129

20

803

7,1

23

313

37

+158

+13

7

164

2,2

5

67

3

92

16

7

190

1,7

1

75

8

819

94

8

270

1,8

35

107

21

c. Hemoglobin (Hb) dan Hematokrit (Ht).

Selama kurang lebih tiga bulan setelah CAPD terjadi kenaikan Hb dan

ini akan terus naik sampai mencapai nilai tertentu setelah bulan


commit to user

25

kesepuluh dan akhirnya diikuti penurunan dan pada umumnya stabil

pada kadar 8 g/dl. Ini disebabkan kemungkinan karena pengambilan

bahan toksik metabolic sehingga memungkinkan sumsum tulang

bereaksi terhadap kenaikan eritropoietin yang biasa terjadi pada pasien

uremia dan ini akan memyebabkan kenaikan Hb dan Ht. Akan tetapi

stelah Hb naik pacuan pada sistim eritropoietin menurun dan bila

perbandingan antara eritropoietin dan zat toksik metabolik kembali ke

nilai semula, Hb dan Ht akan kembali turun.

d. Protein plasma dan hilangnya protein. Serum protein pada umumnya

stabil pada nilai rendah normal dengan kadar albumin rata-rata 3,5 +-

0,8 mg%. Ini disebabkan karena hilangnya protein melalui membran

peritoneum selama CAPD dan 75% dari protein yang hilang adalah

albumin. Disamping protein (5-15 per hari) pasien CAPD juga akan

kehilangan asam amino sebanyak 2-3 gram per hari. Kehilangan

protein tergantung antara lain dari kadar dekstrosa cairan dialisat dan

pernah tidaknya menderita peritonitis sebelumnya.

e. Glukosa darah. Glukosa darah yang masuk ke dalam plasma selama

CAPD antara 150-200 g dan ini lebih kecil dari pada IPD. Pada pasien

tanpa DM pada umumnya tidak menyebabkan hiperglikemia.

Banyaknya glukosa yang masuk daalam darah ini yang sering

dikaitkan dengan terjadinya kenaikan berat badan dan kolesterol serta

trigliserida darah. Pada penyandang DM kadar glukosa darah dapat


commit to user

26

dikendalikan dengan pemberian insulin intraperitoneal atau kombinasi

intraperitoneal dan subkutan.

f. Kolesteral dan Trigliserida pasien dengan CAPD menunjukkan

kenaikan kedua parameter tersebut dan diduga berkaitan dengan

penyerapan glukosa ke dalam plasma. Dianjurkan sedapat mungkin

tidak menggunakan cairan dialisat hipertonik.

g. Tekanan Darah. Pengendalian edema akan berhubungan dengan

penurunan tekanan darah dan ini terjadi bila digunakan cairan dialisat

hipertonik.

5. Efek Psikososial pasien dengan CAPD

Keuntungan yang paling utama pasien GGK stadium akhir dengan

CAPD adalah hidup tanpa mesin yang memberikan kebebasan yang lebih

dari pada terapi lain. Kesederhanan, keamanan, hidup tanpa mesin,

perasaan nyaman, keadaan klinis yang baik, kebebasan, pasien biaya yang

relative murah merupakan daya tarik CAPD baik bagi dokter maupun

pasien (Sukandar, 2006: Parsudi dan Roesli, 2009).

Rehabilitasi pasien dengan CAPD sama saja dengan pasien dengan

teknik lain. Telah dilaporkan beberapa perubahan fisik kearah perbaikan

antara lain menstruasi dapat teratur, nafsu seks kembali, gatal-gatal

menghilang, tumbuhnya rambut pada ketiak dan dada, perubahan warna

dan kekeringan kulit dan lain sebagainya. Pada pasien dengan umur

dibawah 50 tahun terjadi penurunan aktivitas seks mungkin karena

penyakit kroniknya(Suwitra, 2006; Parsudi dan Roesli, 2009).


commit to user

27

6. Diet Pasien dengan CAPD

Tidak ada pembatasan ketat yang harus dilakukan terhadap pasien

dengan CAPD namun perlu ditekankan pentingnya pengertian

keseimbangan antara intake dan output, keseimbangan cairan dan

elektrolit dan pengambilan produk metabolik oleh dialisis. Untuk

menghindari keseimbangan nitrogen negatif, diet dianjurkan dengan

protein tinggi (minimal 1,2 gram/kgBB/hari) dan energi tinggi.

Keseimbangan negatif pada pasien CAPD disebabkan karena hilangnya

protein (6-8g/hari) dan asupan protein dan kalori yang menurun setelah

CAPD berlangsung satu tahun dan adanya katabolisme protein kronis

(Sukandar, 2006; Parsudi dan Roesli, 2009).

7. Komplikasi

Komplikasi CAPD dapat kita bagi menjadi komplikasi teknis dan

komplikasi medis. Komplikasi teknis pada umumnya bukan merupakan

komplikasi serius dan mudah diatasi, terdiri antara lain bocornya cairan

dialisat, sumbatan pada saat masuk atau keluarnya cairan dialisat dan

kesalahan letak kateter. Komplikasi medis pada umumnya dapat diatasi

dengan mudah. Komplikasi ini antara lain hipotensi, keluhan

gastrointestinal ( mual, mutah, hilangnya nafsu makan), sakit sendi dan

sakit tulang punggung, kram, perasaan lelah, infeksi kulit sekitar tempat

masuknya kateter, perasaan sakit diabdomen dan peritonitis (Suwitra,

2006; Parsudi dan Roesli, 2009).


commit to user

28

Peritonitis adalah komplikasi yang sering dijumpai meskipun saat

ini dibeberapa pusat ginjal angka kejadian peritonitis menurun sampai

serendah satu dalam empat pasien per tahun. Penurunan ini terutama

karena lebih baiknya seleksi, latihan pasien dan kemajuan teknologi

seperti connector, in line filters dan y tubing. Keluh kesah pasien

terbanyak adalah keruhnya cairan dialisat serta sakit abdomen. Keluhan

lain mual, muntah, panas, menggigil maupun diare. Gejala fisik yang dapat

dijumpai adalah ketegangan dinding perut, kenaikan tempratur dan

leukositosis. Kuman Staphylococus aureus dan epidermidis (40-60%)

merupakan gram positif, 20-40% disebabkan gram negatif dan sisanya

karena fungi/ jamur dan aseptik. Bila ada gejala-gejala peritonitis, segera

dibuat kultur dan uji kepekaan. Sementara menunggu hasil

laboratorium,dapat diberikan kombinasi sefalosporin (untuk gram positif)

dan tobramisin (untuk gram negatif) intraperitoneal dan diberikan setiap

pergantian cairan dialisat. Dosis antibiotik untuk mengatasi peritonitis

yang diberikan intraperitoneal adalah sebagai berikut : (mg/L cairan

dialisat), metisilin (200), karbenisilin (200), sefalotin (200), sefoksitin

(100), Vankomisin (20), Kanamisin (20), Gentamisin (10), Tobramisin

(10), Amikasin (20), Klindamisin (20), Klorampenikol (20), dan

amfoterisin (20) (Sukandar, 2006; Parsudi dan Roesli, 2009).


commit to user

29

J. Faktor Terkait Dialisis Peritoneal yang Mempengaruhi Inflamasi

Banyak faktor yang memicu inflamasi jauh sebelum dialisis peritoneal

dimulai. Toksin uremia, akumulasi protein termodifikasi (seperti advanced

glycation end-products), retensi sitokin, stres mekanik pada dinding vaskuler

akibat hipertensi hanya sebagian kecil contoh faktor-faktor yang tidak terkait

dengan dialisis yang berpotensi memicu respon inflamasi. Pengenalan

terhadap dialisis peritoneal membawa faktor-faktor lain yang dapat

menginduksi inflamasi dan stres oksidatif. Faktor-faktor tersebut antara lain

infeksi terkait dengan dialisis peritoneal, absorbsi produk degradasi glukosa

yang terdapat pada dialisat, asidosis intraperitoneal sementara, dan inflamasi

serta stres oksidatif intraperitoneal. Selama dialisis peritoneal dengan solusio

berbasis glukosa, absorbsi glukosa yang konstan dari dialisat terkait dengan

semakin memburuknya gangguan metabolisme karbohidrat, peningkatan

akumulasi lemak sentral, menginduksi perburukan resistensi insulin, steatosis

hepatis, dan disfungsi endotel, serta berakibat pada peningkatan konsentrasi

molekul adesi plasma, kemokin, dan penanda inflamasi (Fortes dkk., 2007).

K. Glutation

Pasien uremia, pasien yang menjalani dialisis teratur, berada pada

risiko tinggi untuk kerusakan oksidatif yang disebabkan oleh radikal bebas.

Telah dinyatakan bahwa berbagai gangguan sistem antioksidan intra dan

ekstraseluler, yang melindungi terhadap efek berbahaya radikal bebas,


commit to user

30

berperan penting dalam perkembangan dan eksaserbasi kerusakan oksidatif

pada uremia dan dialisis (Nanayakkara dan Gaillard, 2010).

Sistem antioksidan glutation merupakan salah satu sistem antioksidan

yang banyak diteliti pada uremia. Glutation merupakan suatu sulfohidril

tripeptida (γ-glutamyl-cysteinyl-glysine) yang bertindak sebagai antioksidan,

antitoksin, dan kofaktor enzim. Glutation terdapat di dalam sel sebagai

glutation terreduksi (GSH), bentuk predominan, dan sebagai glutation

teroksidasi (GSSG), di mana keduanya mencapai konsentrasi milimolar di

dalam sel, menjadikan peptida ini sebagai salah satu antioksidan dengan

konsentrasi tertinggi intraseluler (Kidd, 1997; Borras dkk.,2004).

Kadar GSH dikontrol secara homeostasis, terus-menerus

menyesuaikan diri terhadap keseimbangan antara sintesis GSH (dikontrol oleh

enzim pensintesis GSH γ-glutamylcysteine synthetase (γ-GCS) dan glutahione

synthetase (GSG-S), daur ulang dari GSSG (oleh glutation reduktase), dan

penggunaannya (oleh peroksidase, transferase, transhidrogenase, dan

transpeptidase). GSH ditranspor dari sel-sel tertentu, seperti eritrosit, baik

dalam konjugat GSSG maupun GSH dan transpor tersebut paling banyak

berkontribusi dalam pergantian GSH dalam sel tersebut (Kidd, 1997; Griffith,

1999).


commit to user

31

Gambar 2.5. Struktur molekul glutation (Kidd, 1997)

Sintesis GSH de novo dikontrol oleh dua tahap yang berurutan yang

keduanya menggunakan ATP. Pertama, sistein dan glutamat dikombinasikan

untuk memproduksi γ-glutamyl-cysteine oleh aksi enzim γ-GCS. Kedua, γ-

glutamylcysteine dikombinasikan dengan glisin untuk membentuk GSH oleh

aksi enzim GSH-S. Reaksi pertama, yang dikatalisis oleh γ-GCS, merupakan

langkah yang membatasi tingkat sintesis GSH dan di bawah umpan balik oleh

GSH (Griffith, 1999).

Berbagai penelitian telah menunjukkan bahwa pasien uremia dan

dialisis mengalami penurunan yang signifikan kadar GSH total, juga gangguan

enzim metabolisme GSH. Penurunan kadar GSH dapat dijelaskan dengan

peningkatan tingkat pergantian GSH. Aktivitas enzim pensintesis GSH juga

diketahui menurun pada pasien uremia (Alhamdani dan Mohamed-Saiel,

2005).


commit to user

32

Gambar 2.6. Dalam kondisi normal, ROS dari dalam sel dibersihkan oleh

superoksida dismutase (SOD), katalase, atau glutathion (GSH)

peroksidase (Sigma-Aldrich, 2011).

L. N-Asetil Sistein (NAS)

1. Senyawa N-Asetil Sistein (NAS)

N-Asetil Sistein merupakan suatu senyawa yang mengandung tiol

dengan efek antioksidan dan antiinflamasi (Nascimento dkk., 2010). Efek

antioksidan NAS dapat terjadi secara langsung melalui interaksi dengan

ROS elektrofilik maupun sebagai prekusor glutation (GSH), suatu

antioksidan vital yang melindungi sel dari stres oksidatif yang diketahui

menurun pada PGK (Dekhuijzen, 2004). N-Asetil sistein mengurangi

iskemia dan cedera reperfusi secara signifikan sehingga kerusakan sel

endotel berkurang. NAS juga menghambat ekspresi molekul adesi endotel

dan kerusakan radikal bebas yang berhubungan dengan iskemia/reperfusi


commit to user

33

kardiovaskular (Cuzzocrea dkk., 2001). NAS dapat mengurangi gejala

inflamasi dengan menghambat aktivasi NFκB (Paterson, Galley dan

Webster, 2003).

N- Asetil Sistein oral mempunyai aktivitas fluidikasi atau

pencairan yang kuat terhadap sekresi mukus dan mukopurulen dengan

jalan depolimerisasi dari kompleks asam mukoprotein dan asam nukleat

penyebab viskositas dari komponen-komponen mukoid dan purulenta dari

sputum dan sekresi-sekresi lainnya, tambahan pula obat ini berefek

sebagai anti flogistik dan mempercepat regulasi mukosa.

Ketersediaan asam amino untuk sistesis GSH merupakan faktor

yang fundamental dalam regulasinya. Kadar asam glutamat dan glisin

intraseluler sangat melimpah, namun tidak dengan sistein. Sebagai

konsekuensinya, sintesis GSH tergantung pada ketersediaan sistein. Dalam

kasus penurunan (relatif) kadar GSH atau peningkatan kebutuhan, kadar

GSH dapat ditingkatkan dengan memberikan sistein tambahan melalui

NAS oral. Namun, pemberian bentuk aktif sistein, L-sistein, tidak

dimungkinkan karena absorbsi intestinalnya yang rendah, kelarutan dalam

air yang rendah, dan metabolisme hepatik yang cepat (Dekhuijzen, 2004).

Suplementasi dengan NAS oral menyediakan sarana alternatif

untuk meningkatkan glutation intraseluler melalui peningkatan sistein

intraselular. NAS oral mencapai tingkat plasma maksimum dalam 2-3 jam,

dengan waktu paruh sekitar enam jam. NAS mudah masuk sel dan

dihidrolisis untuk sistein (Aguiar-Souto, 2008).

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=id&prev=/search%3Fq%3DN-AcetylCysteine%2B(NAC)%2Bby%2BBen%2BBest%26hl%3Did%26sa%3DG%26biw%3D853%26bih%3D424%26prmd%3Divnso&rurl=translate.google.co.id&sl=en&u=http://cardiovascres.oxfordjournals.org/cgi/content/full/47/3/537&usg=ALkJrhi9TN-bKQoouKAxiy1XgttlJhxJfQ

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=id&prev=/search%3Fq%3DN-AcetylCysteine%2B(NAC)%2Bby%2BBen%2BBest%26hl%3Did%26sa%3DG%26biw%3D853%26bih%3D424%26prmd%3Divnso&rurl=translate.google.co.id&sl=en&u=http://erj.ersjournals.com/cgi/reprint/23/4/629&usg=ALkJrhjIH5BP1AIYQiDi3A9hHvv7ItSeWA


http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=id&prev=/search%3Fq%3DN-AcetylCysteine%2B(NAC)%2Bby%2BBen%2BBest%26hl%3Did%26sa%3DG%26biw%3D853%26bih%3D424%26prmd%3Divnso&rurl=translate.google.co.id&sl=en&u=http://www.jbc.org/cgi/content/full/274/17/11455&usg=ALkJrhju8g8_3dPCrdzWU4Te5xs98eqrUA


commit to user

34

Gambar 2.7. Struktur molekul N-asetilsistein (Heloisa, Shimizu dan

Coimbra, 2005).

NF-kB terikat dengan IκB protein dalam sitoplasma, pada saat

terjadi stres oksidatif ikatan tersebut dilepaskan sehingga

menyebabkan degradasi ubiquitination dan selanjutnya terjadi

protease dari IκB. NF-kB meningkatkan transkripsi gen coding TNF-α dan

IL-1, yang dapat menghasilkan umpan balik positif. Pemberian NAS akan

menyebabkan blok TNF-α, aktivasi NF-kB independen, aktivitas

antioksidan akan menyebabkan perubahan struktrural pada afinitas

reseptor TNF-α menjadi lebih rendah (Hayakawa, Ishibashi dan Sekiguchi,

2003).

2. Biopatogenesis

Atom hidrogen dalam gugus (-SH) sulfhidril mengandung banyak

oksidan yang mengandung molekul anti sulfur (tiol), berfungsi sebagai

donor elektron untuk menetralisir radikal bebas. Asam lipoat, glutathione

tripeptide, asam amino sistein & metionin dan senyawa organosulfur

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=id&prev=/search%3Fq%3DN-AcetylCysteine%2B(NAC)%2Bby%2BBen%2BBest%26hl%3Did%26sa%3DG%26biw%3D853%26bih%3D424%26prmd%3Divnso&rurl=translate.google.co.id&sl=en&u=http://www.benbest.com/lifeext/aging.html&usg=ALkJrhjw1M6WvfTGgLAk8wpU93qGsJKmYg#protein


http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=id&prev=/search%3Fq%3DN-AcetylCysteine%2B(NAC)%2Bby%2BBen%2BBest%26hl%3Did%26sa%3DG%26biw%3D853%26bih%3D424%26prmd%3Divnso&rurl=translate.google.co.id&sl=en&u=http://www.nature.com/emboj/journal/v22/n13/full/7590742a.html&usg=ALkJrhjAW7Zx47mYachFQCFFt2-sq7jXDw


http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=id&prev=/search%3Fq%3DN-AcetylCysteine%2B(NAC)%2Bby%2BBen%2BBest%26hl%3Did%26sa%3DG%26biw%3D853%26bih%3D424%26prmd%3Divnso&rurl=translate.google.co.id&sl=en&u=http://www.benbest.com/nutrceut/lipoic.html&usg=ALkJrhjYMTZ-_k4U7uEERPmTwH1uQZi1yw


commit to user

35

adalah senyawa yang mengandung anti-oksidan molekul tiol (Bjelakovic,

2007).

Reduksi glutation (GSH, L-gamma-glutamil-L-cysteinylglycine,

glutation yang memiliki atom hidrogen) adalah anti-oksidan dominan di

sitoplasma sel. Sel membutuhkan glutation untuk fungsi kelangsungan

hidup. Glutation adalah sintesa dari ketiga asam amino dalam proses dua

langkah, dimulai dengan kombinasi asam glutamat dan sistein dan

berakhir dengan penambahan glisin (Kleinman dkk., 2003).

Gambar 2.8. Dua langkah transfer elektron pada kompleks II Q sitokrom

c oksidoreduktase (Bjelakovic, 2007).

Hati dan paru-paru adalah tempat utama sintesis glutation. Glisin

dan asam glutamat berlimpah dalam sel, sehingga ketersediaan sistein

yang mengendalikan laju dari reaksi sintesis glutation. Overekspresi

neuronal dari enzim akan membatasi sintesis glutation (Kleinman dkk,

2003).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Kleinman%20WA%22%5BAuthor%5D



commit to user

36

Gambar 2.9. Metabolisme Sistein (Kleinman dkk., 2003).

3. Peran NAS pada pasien PGK stadium V

L-Sistein tidak larut dalam air tidak diserap dengan baik oleh

usus. Diet sistein terutama sebagai produk pemecahan protein dan

peptida. Protein adalah sumber makanan yang kaya sistein. Karena sistein

sangat tidak stabil, sumber ekstraseluler utama sistein intraselular

adalah sistein dipeptida (dua sistein terkonjugasi). Sistein bersaing dengan

glutamat untuk transportasi ke dalam sel sehingga kondisi ekstraseluler

glutamat tinggi dapat mengakibatkan deplesi glutation, memperburuk stres

oksidatif dan mengakibatkan kematian sel (Efrati dkk., 2003).

S-AdenosylMethionine (SAMe) dapat meningkatkan sintesis

glutation. Suplementasi dengan NAS oral menyediakan sarana alternatif

untuk meningkatkan glutation intraseluler melalui peningkatan sistein

intraselular. NAS mencapai tingkat plasma maksimum dalam 2-3 jam,

dengan waktu paruh sekitar enam jam. NAS mudah masuk sel dan

dihidrolisis untuk sistein (Aguiar-Souto, 2008).


http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=id&prev=/search%3Fq%3DN-AcetylCysteine%2B(NAC)%2Bby%2BBen%2BBest%26hl%3Did%26sa%3DG%26biw%3D853%26bih%3D424%26prmd%3Divnso&rurl=translate.google.co.id&sl=en&u=http://www.benbest.com/lifeext/whey.html&usg=ALkJrhiZGcDkAXqHj7ppXBKB-UOrQ3ecsA



commit to user

37

Gambar 2.10. Reaksi redoks GSH (Kleinman dkk., 2003).

Reaksi reduksi glutathione (GSH) dan hidroksil radikal

peroxynitrite akan mengkonversi hidrogen peroksida air. Meskipun radikal

glutation sudah dibentuk, obat ini dapat dinetralisir dengan cara

menggabungkan radikal glutation dengan yang lain untuk menghasilkan

GSSG. GSSG dapat dikonversi kembali ke GSH oleh enzim NADPH

reduktase, proses ini tergantung pada produksi molekul NADPH sebagai

tempat penyimpanan energi. Sistein residu glutation telah terbukti penting

untuk telomerase aktivitas di sel fibroblast (Jane dkk., 2005).

N-Asetil sistein mengurangi iskemia dan cedera reperfusi secara

signifikan sehingga kerusakan sel endotel berkurang. NAS juga

menghambat ekspresi molekul adesi endotel dan kerusakan radikal bebas

peroxynitite yang berhubungan dengan iskemia/ reperfusi kardiovaskular

(Cuzzocrea dkk., 2000). NAS dapat mengurangi gejala inflamasi dengan


http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=id&prev=/search%3Fq%3DN-AcetylCysteine%2B(NAC)%2Bby%2BBen%2BBest%26hl%3Did%26sa%3DG%26biw%3D853%26bih%3D424%26prmd%3Divnso&rurl=translate.google.co.id&sl=en&u=http://en.wikipedia.org/wiki/Residue_(chemistry)&usg=ALkJrhgH1IY-gnobEOk61S6P8V_1ISeiyw

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=id&prev=/search%3Fq%3DN-AcetylCysteine%2B(NAC)%2Bby%2BBen%2BBest%26hl%3Did%26sa%3DG%26biw%3D853%26bih%3D424%26prmd%3Divnso&rurl=translate.google.co.id&sl=en&u=http://en.wikipedia.org/wiki/Telomerase&usg=ALkJrhjSEfPcB6ZPJAtcZGThmIIQst0vXQ

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=id&prev=/search%3Fq%3DN-AcetylCysteine%2B(NAC)%2Bby%2BBen%2BBest%26hl%3Did%26sa%3DG%26biw%3D853%26bih%3D424%26prmd%3Divnso&rurl=translate.google.co.id&sl=en&u=http://en.wikipedia.org/wiki/Fibroblast&usg=ALkJrhhfGlioh0ErcLlEXHDsgCxmygbCmg




commit to user

38

menghambat langsung dari inflamasi pro-faktor transkripsi NF-kB (Jyothi

KA, 2009).

NF-kB terikat dengan IκB protein dalam sitoplasma, tetapi ketika

terjadi stres oksidatif ikatan tersebut dilepaskan sehingga

menyebabkan degradasi ubiquitination dan selanjutnya terjadi

protease dari IκB. NF-kB meningkatkan transkripsi gen coding TNF-α dan

IL-1, yang dapat menghasilkan umpan balik positif. Pemberian NAS akan

menyebabkan blok TNF-α, aktivasi NF-kB independen, aktivitas

antioksidan akan menyebabkan perubahan struktrural pada afinitas

reseptor TNF-α menjadi lebih rendah (Hayakawa, Ishibashi dan

Sekiguchi, 2003).

N-Asetil sistein telah digunakan untuk meregenerasi kompleks

fosforilasi oksidatif dalam mitokondria yang berhubungan dengan

penurunan fungsi tubuh dan NAS melindungi terhadap kerusakan oleh

tindakan radikal scavenger langsung dengan cara mengkonversi glutation

(Kleinman dkk., 2003).

4. Antioksidan NAS

Sistem imun bertanggung jawab untuk proteksi infeksi patogen.

Kondisi yang menekan/ mendepresi fungsi imun seperti PGK

menyebabkan kenaikan risiko infeksi dan perburukan penyakit (Barry,

IIgor dan Mark, 1999). Suplementasi antioksidan dapat memperbaiki imun

respon (Borras dkk., 2004).

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=id&prev=/search%3Fq%3DN-AcetylCysteine%2B(NAC)%2Bby%2BBen%2BBest%26hl%3Did%26sa%3DG%26biw%3D853%26bih%3D424%26prmd%3Divnso&rurl=translate.google.co.id&sl=en&u=http://www.benbest.com/health/cancer.html&usg=ALkJrhjp9ZCtKzYoqmlJUz2bSzWYGdXoww#inflame







http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=id&prev=/search%3Fq%3DN-AcetylCysteine%2B(NAC)%2Bby%2BBen%2BBest%26hl%3Did%26sa%3DG%26biw%3D853%26bih%3D424%26prmd%3Divnso&rurl=translate.google.co.id&sl=en&u=http://www.benbest.com/lifeext/aging.html&usg=ALkJrhjw1M6WvfTGgLAk8wpU93qGsJKmYg#mitochondria

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=id&prev=/search%3Fq%3DN-AcetylCysteine%2B(NAC)%2Bby%2BBen%2BBest%26hl%3Did%26sa%3DG%26biw%3D853%26bih%3D424%26prmd%3Divnso&rurl=translate.google.co.id&sl=en&u=http://www.benbest.com/lifeext/aging.html&usg=ALkJrhjw1M6WvfTGgLAk8wpU93qGsJKmYg#mitochondria

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=id&prev=/search%3Fq%3DN-AcetylCysteine%2B(NAC)%2Bby%2BBen%2BBest%26hl%3Did%26sa%3DG%26biw%3D853%26bih%3D424%26prmd%3Divnso&rurl=translate.google.co.id&sl=en&u=http://www.benbest.com/nutrceut/AntiOxidants.html&usg=ALkJrhi-bL1ZDnBfe9o5woFZVLGBEGDmBA#enzymes


commit to user

39

Antioksidan melindungi DNA di dalam gen dari serangan radikal

bebas. Pertahanan antioksidan yang kuat dapat menghentikan radikal

bebas sebelum mereka dapat menyerang DNA. Antioksidan dapat

meningkatkan kemampuan sistem imun memusnahkan sel yang rusak,

dengan memperkuat fungsi imun pasien PGK berarti proteksi yang lebih

baik (Hayakawa, Ishibashi dan Sekiguchi, 2003).

5. NAS atasi inflamasi sistemik PGK

Inflamasi berperan penting dalam patogenesis penyakit seperti

PGK. Reaksi inflamasi adalah reaksi fisiologis dari sel, jaringan atau

tubuh terhadap noxious (bakteri, oksidan, polutan, virus, zat kimia, radiasi,

trauma) yang berasal dari luar dan dalam tubuh sendiri dengan tujuan

melindungi dan menyembuhkan luka akibat inflamasi tersebut. Proses

inflamasi dicirikan dengan pelepasan pro-inflamasi kemokin (misal

histamin, serotonin, kinin, prostaglandin (PG), leukotrien (LT),

prostasiklin (PGI), tromboksan (TXA), sistem komplemen, koagulasi,

CRP (C-Reaktif Protein), MDA, fibrinogen dan banyak lagi mediator lain)

dan sitokin seperti TNF-α (Tumor Necrosis Factor Alfa), IL (interleukin),

dan IFN (interferon) ke dalam sirkulasi. Mediator–mediator ini

menstimulasi berbagai macam end organs seperti ginjal, hati, jaringan

adipose, sumsum tulang untuk melepaskan kelebihan protein fase akut,

sel-sel inflamasi dan sitokin sekunder ke dalam sirkulasi yang

mengakibatkan keadaan inflamasi sistemik tingkat rendah yang persisten/

menetap. Inflamasi sistemik ini menimbulkan dampak negatif pada


commit to user

40

jaringan pembuluh darah, mengkontribusi pembentukan plak

aterosklerosis pada pembuluh darah dimana pada beberapa kasus plak

tersebut tidak stabil dan mudah ruptur (Pahan dkk., 1998).

6. NAS prekursor glutation

Glutation (GSH) adalah nature master antioxidant yang paling

kuat/ powerful, sebagai immune booster (meningkatkan imunitas) dan

merupakan detoksifikan. Glutation dapat menurunkan respon inflamasi

agar inflamasi pada PGK tidak semakin menjadi kronik dengan

meningkatkan fungsi imun dan sebagai detoxifier tubuh (Kleinman dkk.,

2003).

Glutation tidak bisa diberikan secara oral karena akan mengalami

degradasi dan rusak oleh asam lambung dan ensim oleh karena itu harus

dibentuk didalam tubuh dengan memberikan NAS sebagai prekursor

glutation. Sintesis glutation terutama di dalam hati (yang mana berfungsi

sebagai cadangan), paru dan ginjal. Sintesis terjadi di dalam sitoplasma

seluler dalam dua tingkat ensimatik yang terpisah. Pertama, asam amino

asam glutamat dan sistein diikat oleh gama glutamilsistein sintetase dan

yang kedua glutation sintetase menambah glisin menjadi dipeptid gama

glutamil sistein untuk membentuk glutatión (Kleinman dkk., 2003)

N-Asetil sistein bekerja diluar sel untuk mengurangi sistin (cystine)

menjadi sistein (cysteine) dimana dapat ditranspor kedalam sel 10 kali

lebih cepat dibandingkan sistin dan selanjutnya digunakan untuk

biosíntesis glutatión (GSH). Dengan memfasilitasi biosíntesis glutation,


commit to user

41

NAS berperan sebagai indirect antioxidant dimana akan meningkatkan

aktivitas enzim glutation-S-transferase, mensuplai glutation untuk

glutation peroksidase, mengkatalisasi detoksifikasi peroksid. NAS juga

bekerja secara langsung pada radikal bebas sebagai direct antioxidant

karena memiliki gugus tiol (SH) bebas yang dapat berinteraksi langsung

dengan elektron dari ROS atau RNS. Interaksi dengan ROS menyebabkan

pembentukan radikal NAS tiol dan NAS disulfid sebagai produk akhir

utama. NAS adalah powerful free radical scavenger dan dapat mengurangi

radikal bebas HO dan H2O2. NAS juga sebagai obat yang dapat

mengembalikan keadaan redox-equilibrium sel sehingga menjadi obat

yang sangat baik untuk mengontrol inflamasi sistemik seperti pada pasien

PGK (Hansen, Watson dan Jones, 2004).

7. Farmakodinamik NAS

a. N-Asetil sistein sebagai pre-cursor Glutation (GSH) atau indirect

antoxidant, direct antioxidant menetralisir oksidan (ROS dan RNS)

menghilangkan keadaan stres oksidatif dan membaiki disfungsi sel

(Oikawa, 2005)

b. N-Asetil sistein mengontrol pelepasan mediator pro-inflamasi sistemik

seperti kemokin, sitokin (TNF, interleukin, interferon) agar bekerja

tidak berlebihan sehingga menyebabkan inflamasi kronik (Borras dkk.,

2004)

c. N-Asetil sistein bekerja sebagai immune-booster (meningkatkan sistem

imunitas) dengan meningkatkan aktivitas sel imunitas (T-limfosit,


commit to user

42

makrofag, neutrofil) untuk memfagositosis dan melisis bakteri atau

benda asing, sehingga memperbaiki daya tahan terhadap infeksi,

meningkatkan kemampuan antioksidan, mengembalikan keseimbangan

redox (reduced and oxidized) glutathione selular. Mengembalikan

keseimbangan redox ini sangat penting dalam mengatur respon

terhadap inflamasi (Hansen, Watson dan Jones, 2004).

d. N-Asetil sistein mencegah kerusakan membran sel dan lipid

peroksidasi sehingga tidak terjadi dampak berlebihan dari leukotrein

seperti vasokontriksi dan bronkokontriksi. Sebagai hasil akhir kerja

NAS sebagai immune booster dapat mengurangi frekuensi dan

keparahan infeksi (Voghel dkk., 2008).

e. N-Asetil sistein memperbaiki struktur, bentuk dan fungsi sel darah

merah sebagai pembawa oksigen sehingga memperbaiki keadaan

hypoxemia (Voghel dkk., 2008).

f. N-Asetil sistein bekerja sebagai true-mucolytic pada bronkhitis dan

penyakit paru sudah banyak digunakan (Cuzzocrea dkk., 2001).

g. N-Asetil sistein mempunyai aktivitas fluidikasi atau pencairan yang

kuat terhadap sekresi mucus dan mukopurulen dengan jalan

depolimerisasi dari kompleks asam mukoprotein dan asam nukleat

penyebab viskositas dari komponen-komponen mukoid dan purulenta

dari sputum dan sekresi-sekresi lainnya, tambahan pula obat ini

berefek sebagai anti flogistik dan mempercepat regulasi mukosa

(Cuzzocrea dkk., 2001).


commit to user

43

h. Keracunan paracetamol aksidental atau sengaja. Dosis awal secara oral

140 mg/kg berat badan diberikan secepatnya 10 jam setelah

masuknyabahan beracun, diikuti denagn 70 mg/kg berat badan yang

diberikan setiap 4 jam selama 1-3 hari (Cuzzocrea dkk., 2001).

i. Uropathy dari iso dan cyclophosphamide. Pada siklus kemoterapi

tertentu dengan iso dan cyclophosphamide sebanyak 1200 mg/m3

pemukaan tubuh selama 5 hari setiap 28 hari, acetylcysteine dapat

diberikan secara oral dengan dosis masing masing 1 gram. Larutkan

tablet ke dalam gelas yang berisi air (Cuzzocrea dkk., 2001).

8. Keamanan dan Dosis N-Asetil Sistein

Pada penderita dengan riwayat gastritis, sebaiknya diberikan

setelah makan. Karena mengandung sucrose, tidak dianjurkan untuk

penderita diabetes mellitus atau dapat diberikan bila kadar glukosenya

terkontrol dalam batas normal. Pada beberapa penelitian baik pada hewan

maupun manusia menunjukkan pemberian Acetylcysteine pada kehamilan

dan ibu menyusui tidak menimbulkan efek teratogenik maupun efek

samping berbahaya akan tetapi seperti obat-obatan lainnya pemberiannya

hanya pada kasus yang benar-benar dibutuhkan dan selalu dibawah

pengawasan dokter langsung (Borras dkk., 2007; Aguiar-Souto, 2008).

Tidak adanya efek samping yang bermakna selama periode

puluhan tahun (> 45 tahun) membuktikan keamanan NAS dalam

penggunaan terapetiknya. Tambahan pula banyak uji klinik kontrol

internasional yang telah dilakukan pada lebih dari 3000 pasien, tidak ada


commit to user

44

reaksi efek samping bermakna secara statistik. Banyak uji klinik NAS

dengan indikasi khusus menggunakan dosis tinggi atau dalam pengobatan

jangka panjang telah memperlihatkan bahwa obat NAS ditoleransi dengan

sangat baik bila diberikan secara oral atau parenteral. Pada laporan selama

lebih dari 2 tahun pada 5 negara Eropa dimana NAS dipasarkan, dijumpai

kadang-kadang kelainan gastro-intestinal ( nausea, vomitus, dispepsia),

jarang berupa urtikaria, anoreksia, vomitus, meteorisme. Dapat digunakan

pada dosis lebih tinggi NAS untuk kasus berat, karena batas keamanan

(safety margin) NAS sangat luas dan LD 50 adalah 7.888 mg/ kg berat

badan (Heloisa, 2005; Borras dkk., 2007; Aguiar-Souto, 2008).

M. Tumor Necrosis Factor Alpha

Tumor Necrosis Factor-Alpha (TNF-α) dibentuk atas 212 asam amino

diatur pada homotrimers yang stabil dengan berat molekul 17 kDa. TNF-α

adalah suatu sitokin yang bersifat pleiotropik yang mempunyai kemampuan

besar terhadap efek proinflamasi pada aterosklerosis dan metabolik lain serta

kelainan inflamasi seperti obesitas dan resistensi insulin yang juga merupakan

faktor risiko terhadap PJV. TNF-α diproduksi oleh monosit dan makrofag.

Keterlibatan TNF-α dalam patogenesis aterosklerosis didukung oleh adanya

plak aterosklerosis pada manusia. Selain itu, kadar TNF-α dalam sirkulasi

berhubungan dengan peningkatan risiko infark miokardium yang berulang

(Kleemann, 2008). TNF-α yang aktif dihasilkan oleh makrofag, sel NK, T-

limfosit dan B-limfosit (Malaponte, 2002).


commit to user

45

Penyakit Ginjal Kronis merupakan suatu penyakit inflamasi, dimana

stimulus inflamasi yang banyak terdapat pada pasien PGK menyebabkan

dilepaskannya sitokin termasuk interleukin (IL-1, IL-6 dan TNF-α).

Meningkatnya kadar TNF-α terdapat pada keadaan inflamasi akut dan kronik

(Guntur, 2000 ; Malaponte, 2002).

LPS bp

CD 14

IL 6

TNF -

IL -1

IL 8

APC

CD 4+TCR

IFN -

SUPER ANTIGEN

IL - 10

IL - 4

IL - 5

IL - 6

Ig

NO ICAM -1

a

g

IMUNOPATOGENESIS

TH - 2TH - 1B cell

CD 8+

LPSIMUNO.COM

SEPSIS

MOD

SHOCK

SEPTIC

IL-2

CSF

Compl.

N

NK

(Guntur, 2000)

C3a, C5a

PGE 2

TLR 4

TLR2

C7a

TF-VIIA ↑PaI-1↑

2

Gambar 2.11. Jalur terbentuknya sitokin proinflamasi (Guntur, 2000)

Ikatan antara Toll-like Receptor (TLR) dengan produk mikroba

mengawali aktivasi jalur sinyal transduksi intraseluler yang multipel. Di antara

jalur yang telah dikarakterisasi adalah aktivasi NFκB. NFκB yang

menginduksi kinase mengaktivasi kompleks kinase penghambat κB yang

secara langsung mengawali fosforilasi IκBα pada translokasi nukleus dari

NFκB dan memulai transkripsi gen. Aktivasi disregulasi NFκB akan


commit to user

46

mengawali terjadinya produksi mediator pro-inflamasi yang berlebihan

(Gambar 2.12.) (Guntur, 2008).

MD-2CD14

LPS bp

TLR4

My D88

TRAF6IRAK

NF-KB

ENDOTOKSIN

M

NIK/MKK

IKK

Target Genes

- Insulin Treatment

Guntur, 2008, Bambang P modified, 2010

- Metformin

- Statin

- ACE Inhibitor

- AG II Blocker

- Anti ROS

- NO

- Bradikinin

- Oestrogen

TNF-a

IL-6 IL-12

IL-1

IL-8

TGFβ-1

CYTOKINES

7

Gambar 2.12. Jalur ekspresi sitokin dan inhibisi NFκB (Guntur, 2008 ;

modified Bambang, 2010)

N. Prokalsitonin

Prokalsitonin (PCT), adalah suatu prekusor dari hormon kalsitonin,

yang merupakan suatu polipeptida dengan 116 rangkaian asam amino. Untuk

pertama kali ditemukan pada tahun 1993, dimana PCT secara bermakna

meningkat sangat tinggi pada pasien yang menderita sepsis yang disebabkan

oleh bakteri. Kadar prokalsitonin meningkat terutama sejak dua jam setelah

infeksi bakteri. Saat sepsis pulih, kadar serum PCT kembali ke batas normal.

Pada orang normal kadar PCT adalah < 0.5 ng/mL yang akan meningkat pada

keadaan inflamasi atau infeksi (Akbulut, 2005).


commit to user

47

Tabel 2.6. Range dari prokalsitonin.

No. Range Interprestasi

1. ≤ 0.5 ng/ mL Kemungkinan sudah terjadi infeksi yang bersifat local

2. 0.5-2 ng/ mL Kemungkinan sudah terjadi infeksi yang bersifat sistemik

3. 2-10 ng/ mL Sudah terjadi keadaan sepsis

4. ≥ 10 ng/ mL Keadaan sepsis berat yang mengarah ke syok sepsis

(Guntur, 2008: Brahms, 2009)

Prokalsitonin adalah salah satu petanda adanya infeksi yang akurat,

meningkat ringan pada PGK, peritoneal dialisis dan hemodialisis. Pada keadaan

tanpa infeksi, PCT dapat meningkat disebabkan oleh menurunnya eliminasi oleh

ginjal dan peningkatan sintesa oleh Peripheral Blood Mononuclear Cell (PBMC).

Selain itu, PCT dapat sebagai suatu keadaan inflamasi dengan derajat yang ringan

dan PJV, dapat meningkatkan kematian pada pasien PGK yang menjalani

hemodialisis (Rosenthal dkk., 2001).

Penelitian terbaru membuktikan bahwa PCT bukan hanya sebagai petanda

adanya suatu keadaan inflamasi tetapi juga sebagai mediator proinflamasi.

Peningkatan PCT terlihat pada pasien PGK dengan ataupun tanpa terapi pengganti

ginjal tanpa tanda-tanda infeksi (Herget-Rosenthal dkk., 2005).

1. Kegunaan Pemeriksaan Prokalsitonin (Guntur, 2008; Brahms, 2009):

a. Mendiagnosis sepsis lebih dini karena seringkali diagnosis sulit ditetapkan

karena tanda-tanda awal sulit dikenali dan serupa dengan berbagai proses

non infeksi. Sulitnya penegakan diagnosis menyebabkan diagnosis

menjadi terlambat, pemberian antibiotic menjadi tidak efektif, angka

mortalitas dan kebutuhan biaya perawatan tetap tinggi.


commit to user

48

b. Pengamatan kadar Prokalsitonin bermanfaat untuk menilai perlu tidaknya

biakan darah dilakukan serta penetapan penggunaan antibiotik.

c. Mengetahui beratnya infeksi dan mengevaluasi hasil pengobatan.

d. Pemeriksaan Prokalsitonin meningkatkan sensitivitas dan spesivitas dalam

mendiagnosis sepsis akibat bakteri. Prokalsitonin lebih bermanfaat

dibandingkan CRP dalam membedakan antara inflamasi yang bersifat

infeksius, serta lebih lanjut membedakan antara infeksi bakteri dan infeksi

non bakteri.

e. Bila terjadi sepsis dan rejatan sepsis, kinetika kadar Prokalsitonin dapat

digunakan sebagai petunjuk mengenai prognosis pasien.

2. Waktu Pemeriksaan Prokalsitonin

Pemeriksaan Prokalsitonin direkomendasikan sesegera mungkin dilakukan

untuk semua pasien dengan dugaan SIRS atau sepsis (Guntur, 2008).

3. Indiksi Pemeriksaan Procalcitonin (Guntur, 2008; Brahms, 2009):

a. Pasien di rumah sakit baik di UGD, ICU maupun di ruangan dengan

kecurigaan SIRS atau sepsis.

b. Pasien sepsis yang diterapi antibiotik, untuk mengevaluasi hasil

pengobatan dan juga mengetahui prognosis penyakit.

Prokalsitonin (PCT) akhir-akhir ini, telah dipertimbangkan sebagai

penanda yang berguna untuk evaluasi mikro-inflamasi dan biokompabilitas

membran dialisis pada pasien dialisis tanpa infeksi (Conti dkk., 2005). Endotoksin

dan sitokin proinflamasi seperti TNF-α dan IL-1β menginduksi ekspresi PCT

mRNA pada leukosit mononuklear manusia. Pasien tanpa infeksi pada dialisis


commit to user

49

menunjukkan peningkatan sekresi PCT dari sel polimorfonuklear dibandingkan

kontrol sehat. Pada seting klinis, waktu paruh PCT yang singkat dan sensitivitas

yang tinggi terhadap diagnosis infeksi menjadi keunggulan deteksi PCT

dibandingkan CRP. Pada pasien dialisis, potensi untuk membedakan inflamasi

bakteri dan inflamasi sub-klinis non-bakterial tergantung pada nilai cutoff.

Meskipun demikian, hubungan antara kadar TNF-α/IL-1β dan PCT dapat

memberikan peluang untuk mendeteksi inflamasi subklinis pada kondisi mikro-

inflamasi kronis seperti gagal ginjal (Alscher dan Thomas, 2005).

4. Struktur Prokalsitonin

Struktur dari Prokalsitonin diterangkan pada Gambar 2.9. PCT mempunyai

struktur molekul yang terdiri dari 116 molekul dengan berat molekul 13 kDa. PCT

terdiri atas 3 peptida, yaitu 57 asam amino di ujung gugus amino (N ProCT), 32

asam amino CT immature yang mengandung glisin, dan 21 asam amino CT di

ujung gugus karboksil (CCP-1) (Conti dkk., 2005).

Gambar 2.13. Struktur dari Prokalsitonin (Conti dkk., 2005).


commit to user

50

Sintesis PCT dapat dijelaskan melalui Gambar 2.14. Baik mediator pro-

inflamasi maupun toksin bakteri, pada sepsis dan inflamasi, menginduksi CT

mRNA, yang dapat dilemahkan oleh interferon-γ. Berlawanan dengan sel tiroid,

sel parenkim (misal hepar, ren, adiposit, dan otot) kekurangan granula sekretoris,

sehingga ProCT yang tidak terproses dilepaskan tanpa kendali (Christ-Crain dan

Muller, 2005).

Gambar 2.14. Jalur sintesa PCT (Christ-Crain dan Muller, 2005).

5. Teknik Pemeriksaan (Christ-Crain dan Muller, 2005).

a. Nama Pemeriksaan : Prokalsitonin

b. Metode Pemeriksaan : Enzyme Linked Fluorecence Assay ( ELFA)

c. Jenis Sampel : Serum atau plasma ( Li -Heparin)

d. Stabilitas : 48 jam pada 2-8 ºC atau 6 bulan pada -25 ± 6 ºC

e. Nilai Rujukan : < 0,05 ng/ml


commit to user

51

BAB III

KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS

A. Kerangka Konseptual

Gagal ginjal adalah suatu keadaan klinis yang ditandai dengan

penurunan fungsi ginjal yang irreversibel, pada suatu derajat memerlukan

terapi pengganti ginjal yang tetap, berupa dialisis atau transplantasi ginjal

(Suwitra, 2006). Terdapat peningkatan stres oksidatif dan inflamasi kronis

pada pasien penyakit ginjal kronis (PGK) dan dialisis (Oberg dkk., 2004;

Silverstein, 2009; Nanayakkara dan Gaillard, 2010; Fontanet dkk., 2011).

Penanda inflamasi seperti TNF-α dan PCT meningkat seiring dengan

penurunan fungsi ginjal menunjukkan bahwa PGK merupakan proses

inflamasi kronis. Beberapa faktor dapat terlibat dalam memicu proses

inflamasi termasuk stres oksidatif (Cachofeiro, 2008). Di samping itu, proses

inflamasi sendiri juga dapat memicu pembentukan ROS terutama melalui

myeloperoxidase (Himmelfarb, 2005).

Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis (CAPD) merupakan salah

satu terapi pengganti ginjal buatan dengan tujuan mengeliminasi sisa produk

metabolisme, koreksi gangguan keseimbangan cairan dan elektrolit antara

kompartemen darah dan dialisat melalui selaput membran peritoneum yang

berperan sebagai ginjal (Suwitra, 2006). Uremia pada pasien PGK yang

menjalani dialisis peritoneal, diduga menyebabkan peningkatan kadar sitokin

proinflamasi, disamping itu proses dialisis peritoneal itu sendiri turut


commit to user

52

memberikan kontribusi terhadap peningkatan sekresi sitokin proinflamasi

(Malaponte, 2002; Sukandar, 2006).

Penyakit Ginjal Kronis menginduksi kondisi stres oksidatif yang dapat

dideteksi jauh sebelum menjalani terapi hemodialisis dan memburuk seiring

dengan progresi gagal ginjal (Santangelo dkk., 2004). Pasien uremia, terutama

mereka yang menjalani dialisis teratur, berada pada risiko tinggi untuk

kerusakan oksidatif yang disebabkan oleh radikal bebas (Nanayakkara dan

Gaillard, 2010). Sistem antioksidan glutation (GSH) merupakan salah satu

sistem antioksidan yang banyak diteliti pada uremia. GSH merupakan salah

satu antioksidan dengan konsentrasi tertinggi intraseluler (Kidd, 1997).

Berbagai penelitian telah menunjukkan bahwa pasien uremia dan dialisis

mengalami penurunan yang signifikan kadar GSH total, juga gangguan enzim

metabolisme GSH (Alhamdani dan Mohamed-Saiel, 2005).

Ketersediaan asam amino untuk sistesis GSH merupakan faktor yang

fundamental dalam regulasinya. Kadar asam glutamat dan glisin intraseluler

sangat melimpah, namun tidak dengan sistein. Sebagai konsekuensinya,

sintesis GSH tergantung pada ketersediaan sistein (Dekhuijzen, 2004).

Suplementasi dengan NAS menyediakan sarana alternatif untuk

meningkatkan glutation intraseluler melalui peningkatan sistein

intraselular. NAS mencapai tingkat plasma maksimum dalam 2-3 jam, dengan

waktu paruh sekitar enam jam. NAS mudah masuk sel dan dihidrolisis untuk

sistein (Aguiar-Souto, 2008). Efek antioksidan NAS juga dapat terjadi secara

langsung melalui interaksi dengan ROS elektrofilik (Dekhuijzen, 2004). NAS



commit to user

53

dapat mengurangi gejala inflamasi dengan menghambat aktivasi

NFκB (Paterson, Galley dan Webster, 2003, Guntur 2008).

PGK STADIUM V

CAPD

PEMBERIAN

NASORAL

STRES OKSIDATIF

TOKSIN UREMI

AKTIFASI

NFKβ

TNF –α

PCT

INFLAMASI

MORBIDITAS DAN

MORTALITAS

KUALITAS HIDUP

Gambar 3.1 Kerangka Konsep Penelitian

Keterangan :

Pada pasien PGK stadium v yang menjalani CAPD terjadi stres

oksidatif dan akumulasi toksin uremia yang menyebabkan terjadinya

aktifasi NKFb sehingga terjadi ekspresi sitokin inflamasi diantaranya

TNF-α. TNF-α akan menginduksi ekspresi PCT. Inflamasi kronis yang

terjadi menyebabkan meningkatkan morbiditas dan mortalitas PGK



commit to user

54

dengan CAPD. Dengan pemberian NAS Oral dapat menurunkan stres

oksidatif dan inflamasi, sehingga dapat menurunkan morbiditas dan

mortalitas pasien PGK dengan CAPD dan meningkatnya kwalitas hidup.

B. Hipotesis Penelitian

1. Ada pengaruh pemberian NAS oral terhadap penurunan kadar TNF-α

pada pasien PGK stadium V yang menjalani CAPD.

2. Ada pengaruh pemberian NAS oral terhadap penurunan kadar PCT pada

pasien PGK stadium V yang menjalani CAPD.

3. Ada korelasi antara kadar TNF-α dengan PCT pada pasien PGK stadium V



commit to user 55

BAB IV

METODOLOGI PENELITIAN

A. Jenis dan Rancangan Penelitian

Jenis penelitian ini adalah eksperimen dengan randomisasi (Randomized

Control Trial/ RCT).

B. Tempat Penelitian

Penelitian ini dilakukan di Unit CAPD RSUD Dr. Moewardi Surakarta.

C. Populasi Sampel

1. Populasi sasaran : Pasien PGK stadium V yang telah menjalani CAPD selama

3 bulan sampai 5 tahun.

2. Populasi sumber : Pasien PGK stadium V yang telah menjalani CAPD selama

3 bulan sampai 5 tahun di unit CAPD RSUD Dr. Moewardi Surakarta.

3. Populasi sampel : Diambil acak pada semua pasien PGK stadium V yang

telah menjalani CAPD selama 3 bulan sampai 5 tahun di Unit CAPD RSUD

Dr. Moewardi Surakarta, memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi dan bersedia

dalam penelitian dengan menandatangani blangko persetujuan.

D. Besar Sampel

Penentuan besar sampel (sample size) melibatkan parameter tingkat

kesalahan (error term) atau α dan tingkat kekuatan pengujian (power test) atau 1


commit to user

56

- β. Formulasi besar sampel dalam penelitian ini adalah sebagai berikut: (Laura

Lee Johnson, 2005)

2

22

β1α1

δ

σ)Z(Zn

��

dimana:

n : besarnya sampel.

Z1-α : nilai standar normal tingkat kesalahan, jika α = 0,05 maka

Z1-α = 1,96.

Z1-β : nilai standar normal power test, jika 1 - β = 0,90 maka:

Z1-β = 1,282.

δ : selisih yang diinginkan (difference of interest)

σ : besarnya penyimpangan (standar deviasi) yang bisa ditolerir.

Karena untuk kelompok sampel berpasangan berlaku: δ2 = σ

2 = 1, sehingga:

2

11 )( ZZn

maka dengan kondisi diatas, penelitian ini menggunakan ukuran sampel minimal

adalah:

n = (1,96 + 1,282)2 = 10,51 dibulatkan menjadi 11.

Dengan demikian sampel minimal dalam penelitian ini adalah 11

responden dalam setiap kelompok, sehingga penggunaan jumlah sampel n = 17

responden dalam penelitian ini sudah cukup memadai dan memenuhi formulasi

besar sampel yang digunakan.


commit to user

57

Pada penelitian ini digunakan jumlah total sampel 34 orang dengan

pembagian 17 orang mendapatkan NAS oral 2 x 600 mg selama delapan minggu

sebagai kelompok perlakuan dan 17 orang mendapatkan plasebo 2x1 selama

delapan minggu sebagai kelompok kontrol.

E. Identifikasi Variabel

1. Variabel tergantung :

a. TNF-α.

b. PCT.

2. Variabel bebas :

NAS oral.

F. Definisi Operasional

1. Penderita PGK stadium V adalah penderita yang memenuhi kriteria seperti di

bawah ini :

a. Kerusakan ginjal (renal damage) yang terjadi lebih dari tiga bulan,

berupa kelainan struktural atau fungsional, dengan atau tanpa

penurunan laju filtrasi glomerulus (LFG), dengan manifestasi :

1) Kelainan patologis.

2) Terdapat tanda kelainan ginjal, termasuk kelainan dalam komposisi

darah atau urin, atau kelainan dalam test pencitraan (imaging test).

b. Laju filtrasi glomerulus (LFG) kurang dari 60 ml/menit/1,73m2 selama

tiga bulan dengan atau tanpa kerusakan ginjal.


commit to user

58

Stadium V : Bila Laju Filtrasi Glomerulus < 15 mL/ menit,

penderita mengalami PGK tanpa melihat penyebabnya, penderita sudah

menjalani CAPD selama minimal tiga bulan. Sebelum dilakukan CAPD,

pasien PGK stadium V harus memenuhi pra syarat untuk bisa dilakukan

CAPD. Prasyarat ini sekaligus merupakan kriteria inklusi dari sampel

yang diikutkan dalam penelitian.

Kriteria inklusi :

1. Pasien sudah tegak diagnosis PGK stadium V yang dibuktikan dengan

pemeriksaan USG ginjal, laboratorium darah dan pemeriksaan urin

memenuhi kriteria K/ DOQI 2002 dan memenuhi persyaratan untuk

menjalani CAPD.

2. Usia 20-59 tahun.

3. Telah menjalani CAPD selama lebih dari tiga bulan sampai 5 tahun.

Kriteria eksklusi :

1. Pasien PGK dengan nefropati diabetik stadium V.

2. Pasien PGK yang sedang menjalani terapi dengan steroid.

3. Pasien PGK stadium V dengan keganasan.

4. Pasien dalam kondisi infeksi/ sepsis.

5. Pasien menderita hepatitis B dan atau C.

6. Pasien peminum alkohol, perokok, obesitas dan dalam terapi asam folat.

Keterangan tambahan definisi kriteria eksklusi:

1. Nefropati diabetik stadium V


commit to user

59

Nefropati diabetik merupakan salah satu komplikasi

mikroangiopati diabetik pada ginjal, yang dapat berakhir pada penyakit

ginjal kronik. Nefropati diabetik didefinisikan sebagai sindrom klinis

pada pasien diabetes melitus yang ditandai dengan albuminuria menetap

(>300 mg/24 jam atau 200 µg/menit) pada minimal dua kali pemeriksaan

dalam kurun waktu 3 sampai 6 bulan (Hendromartono, 2006).

Pada pasien PGK, penanda biologis inflamasi tidak hanya

berkorelasi dengan fungsi ginjal namun juga dengan albuminuria. TNF-α,

IL-6, TNFR2, ICAM-1, dan protegerin meningkat seiring dengan

meningkatnya rasio albumin/kreatinin urin (Upadhyay dkk., 2011).

2. Terapi steroid

Glukokortikoid memiliki efek anti inflamasi dan imunomodulator.

Kortisol menghambat transkripsi pengkodean gen sitokin pro inflamasi

dengan cara menurunkan aktivitas nuclear factor kappa (NF-кB) sebagai

hasilnya, kortikosteroid akan menghambat sintesis atau aksi sebagian

besar sitokin pro inflamasi (Rhen dan Cidlowski, 2005).

Meskipun efek anti inflamasi kortikosteroid terutama disebabkan

oleh penekanan sintesis sitokin pro inflamasi (TNF-α, IL-1β, IL-6),

sebagian efek juga disebabkan peningkatan produksi sitokin anti inflamasi

seperti IL-10. Glukokortikoid menyebabkan pergeseran dari respon Th1

ke respon Th2, di mana akan terjadi peningkatan produksi IL-4, IL-10 dan

IL-13 (Ramizem, 1996).


commit to user

60

Kortikosteroid mampu memblok jalur inflamasi melalui sejumlah

jalur. Antara lain kortikosteroid mampu menghambat produksi

prostaglandin melalui (i) induksi dan aktivasi annexin-1, (ii) induksi

MAPK fosfatase-1, dan (iii) menekan transkipsi cyclooksigenase-2.

Kortikostreroid juga dapat menghambat produksi sitokin-sitokin pro

inflamasi melalui penghambatan aktivasi NF-kB (Rhen dan Cidlowski,

2005; Guntur, 2010).

3. Keganasan

Inflamasi kronis telah dikaitkan dengan beberapa keganasan solid,

antara lain kanker oesofagus, gaster, hepar, pankreas, ginjal, dan prostat.

Mekanisme yang mungkin di mana inflamasi dapat berkontribusi terhadap

karsinogenesis antara lain: (i) interaksi sitokin dan faktor pertumbuhan

yang memicu pertumbuhan sel tumor, (ii) induksi cyclo-oxygenase-2 pada

makrofag dan sel epitel; dan (iii) pembentukan spesies oksigen dan

nitrogen reaktif mutagenik.

C-reactive protein merupakan penanda inflamasi general yang

kadarnya meningkat oleh sitokin pro-inflamasi antara lain IL-6, IL-8, dan

TNF-α. Kadar CRP diketahui meningkat pada keganasan (Mazhar, 2006).

4. Infeksi dan sepsis

Infeksi adalah istilah untuk menamakan keberadaan berbagai

kuman yang masuk ke dalam tubuh manusia. Bila kuman berkembang

biak dan menyebabkan kerusakan jaringan disebut penyakit infeksi. Pada

penyakit infeksi terjadi jejas sehingga timbullah reaksi inflamasi. Pada


commit to user

61

reaksi inflamasi berbagai jenis sel akan teraktivasi dan memproduksi

berbagai jenis mediator inflamasi termasuk berbagai sitokin. Termasuk

sitokin pro-inflamasi adalah TNF-α, IL-1, INF-γ.

Systemic inflammatory response syndrome adalah sindroma yang

ditandai oleh dua atau lebih kriteria sebagai berikut:

a. Suhu > 38 C atau < 36 C

b. Denyut jantung > 90 kali / menit

c. Respirasi > 20 kali / menit atau Pa CO2 < 32 mmHg

d. Hitung leukosit > 12.000/mm3 atau > 10 % sel immatur

Sepsis adalah SIRS ditambah tempat infeksi yang diketahui

(ditentukan dengan biakan positif terhadap organisme dari tempat

tersebut). Berdasarkan konferensi internasional pada tahun 2001 terdapat

tambahan terhadap kriteria sebelumnya. Dimana pada konferensi tersebut

menambahkan beberapa kriteria baru untuk sepsis. Bagian yang

terpenting adalah dengan memasukkan petanda biomolekuler yaitu

procalcitonin (PCT) dan C reactive protein (CRP) sebagai langkah awal

dalam diagnosa sepsis (Guntur, 2008).

5. Hepatitis viral B dan C

Pada hepar, TNF-α terlibat dalam patofisiologi hepatitis virus (Schwabe,

2006).

6. Merokok

Merokok berhubungan dengan inflamasi saluran nafas dan

sistemik. Berbagai penelitian menunjukkan bahwa perokok mengalami


commit to user

62

peningkatan kadar sitokin pro-inflamasi antara lain CRP, TNF-α, dan IL-6

(Tanni, 2010).

7. Konsumsi alkohol

Keterkaitan pola-U telah dilaporkan antara asupan alkohol dan

tingkat kesehatan, yang menunjukkan bahwa asupan alkohol dapat

mempengaruhi kadar acute-phase reactant (Wang, 2008).

8. Obesitas

Obesitas didefinisikan dengan IMT ≥ 30 kg/m2. Pada sebagian

besar pasien obes, obesitas terkait dengan inflamasi dalam derajat rendah

pada jaringan lemak putih akibat aktivasi kronis sistem imun innate. Pada

obesitas, inflamasi jaringan lemak putih ditandai oleh peningkatan

produksi dan sekresi sejumlah molkeul inflamasi antara lain TNF-α dan

IL-6 (Bastard, 2006).

Pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan ekslusi selanjutnya

dilakukan randomisasi.

2. Continous Ambulatory Peritoneal Dialysis adalah salah satu bentuk DP

kronik untuk pasien dengan gagal ginjal terminal (GGT). GGT adalah

merupakan stadium akhir PGK saat pasien sudah tidak dapat lagi

dipertahankan secara konservatif dan memerlukan terapi pengganti (renal

replacement terapi). Terapi pengganti dapat berupa dialisis kronik atau

transplantasi ginjal. Dialisis kronik dapat berupa HD dan DP. Continuous

Ambulatory Peritoneal Dialysis (CAPD) dilakukan 3-4 kali sehari @ 2 liter

dan tujuh hari seminggu. Pergantian cairan dilakukan setiap 4 – 6 jam pada


commit to user

63

siang hari dan saat sebelum tidur dengan dwelling time 10 jam malam hari

ketika pasien tidur.

3. Tumor Necrosis Factor-Alpha (TNF-α) dibentuk atas 212 asam amino diatur

pada homotrimer yang stabil dengan berat molekul 17 kDa. TNF-α adalah

suatu sitokin yang bersifat pleiotropik yang mempunyai kemampuan besar

terhadap efek proinflamasi pada aterosklerosis dan metabolik lain serta

kelainan inflamasi seperti obesitas dan resistensi insulin yang juga merupakan

faktor risiko terhadap PJV. TNF-α diproduksi oleh monosit dan makrofag.

Kadar TNF-α diukur dari darah sampel yang diambil dari darah vena sebesar

5 cc, sebelum dan delapan minggu setelah pemberian plasebo pada kelompok

kontrol, dan sebelum dan delapan minggu setelah pemberian NAS oral pada

kelompok perlakuan. Kemudian disentrifuge untuk selanjutnya serum diukur

kadar TNF-α secara quantitative dengan metode Human TNF-α/ TNF-SF 1A

Immunoassay di laboratorium Prodia Surakarta. Reagen kit yang digunakan

untuk pemeriksaan Human TNF-alfa HS Elisa adalah produk R & D System.

Minneapolis. MN. USA, Cat : HSTAOOD, Lot : 289275. Kadar TNF-α

normal adalah 0,550 – 2,816 pq/mL.

4. Dengan metode pengambilan yang sama kadar PCT serum diperiksa secara

kuantitatif melalui Electrochemiluminescence dengan metode ELFA (Enzyme

Linked Fluorescent Assay) dengan alat Elecsys di laboratorium PRODIA.

Kadar PCT normal adalah < 0.5 ng/mL.

5. N-Asetil Sistein oral merupakan suatu senyawa yang mengandung tiol

dengan efek antioksidan dan antiinflamasi (Nascimento dkk., 2010). N-


commit to user

64

acetylcysteine (NAS) yang digunakan Fluimucil ZAMBON 600 mg tablet

effervescent yang mengandung N-Acetylcysteine 600 mg, yang diberikan

2x600 mg selama delapan minggu pada kelompok perlakuan. Dos berisi 2

kantong @ 5 strip @ 2 tablet effevercent. No. Reg. DKL 0632208811A1.

Hindarkan dari jangkauan anak anak. Simpan pada suhu kamar ( 25 0C – 30

0C). Dibuat oleh : PT MUGI Laboratories Bekasi- Indonesia. Dibawah

pengawasan : Zambon S.p.a., Vicenza-Italy

G. Waktu

Waktu yang diperlukan dalam penelitian ini adalah delapan minggu.

H. Biaya

Biaya penelitian diperkirakan lebih kurang Rp.20.000.000,-

I. Cara Kerja

Subyek penelitian diberikan informed consent. Subyek dibagi dua

kelompok dengan cara diundi memakai gulungan kertas bertuliskan angka 1-34.

Satu kelompok (yang berangka genap) mendapatkan perlakuan dengan NAS oral,

dan kelompok yang lain (berangka ganjil) mendapatkan perlakuan dengan

plasebo. Kelompok yang mendapat perlakuan NAS oral sebelum perlakuan

diambil sampel darahnya, kemudian diperiksa Variabel utama kadar TNF-α dan

PCT dan variabel-variabel lainya. Kemudian setelah selama delapan minggu


commit to user

65

diberikan NAS oral 2 x 600 mg, diambil kembali sampel darahnya dan dilakukan

pemeriksaan ulang.

Demikian juga dengan kelompok kontrol dengan pemberian plasebo 2 x 1

selama delapan minggu dan dilakukan pemeriksaan seperti pada kelompok

perlakuan. Prinsip pemeriksaan TNF-α (Metode Sandwich Enzym Imunoassay).

Dalam penelitian ini kadar PCT serum diperiksa secara kuantitatif melalui

Electrochemiluminescence dengan metode ELFA (Enzyme Linked Fluorescent

Assay) dengan alat Elecsys di laboratorium PRODIA.

Prinsip pemeriksaan TNF-α (Metode sandwich enzym imunoassay) :

Suatu monoklonal antibodi yang spesifik untuk TNF-α diteteskan/precoated pada

microplate. Standar dan sampel diteteskan pada cekungan microplate yang

sudah dilapis antibodi anti TNF-α tersebut. TNF-α yang ada akan terikat pada

antibodi tersebut. Sesudah dilakukan pencucian untuk membuang substansi yang

tidak terikat, suatu enzyme-linked policlonal antibodi spesifik untuk TNF-α

dimasukkan pada cekungan tersebut. Kemudian dilakukan pencucian lagi.

Diberikan larutan substrat pada cekungan tersebut. Sesudah diinkubasi, diberikan

cairan amplifier dan akan timbul warna sesuai dengan proporsi kadar TNF-α

yang terikat pada antibodi. Perubahan warna yang timbul ditunggu sampai

berhenti dan kemudian dilakukan pengukuran.

Penelitian ini kadar PCT dalam serum diperiksa secara kuantitatif

melalui Electrochemiluminescence dengan metode ELFA (Enzyme Linked

Fluorescent Assay) dengan alat Elecsys di laboratorium PRODIA.


commit to user

66

Gambar 4.1. Diagram alur pemeriksaan TNF-α dan PCT

J. Analisis Statistik

Data yang diperoleh kemudian dilakukan analisis statistik menggunakan

SPSS.15 for windows

1. Uji beda mean (dengan Uji t jika distribusi data variabel normal, jika

distribusi variabel tidak normal dengan uji statistik non parametrik Mann

Kirim ke Prodia sebelum 1jam

Beserta Lembar Permintaan Pemeriksaan

Ambil darah (Tb ± 5 cc)

Diamkan 30 menit sampai beku

Inkubasi semalam pada suhu 2-8º C sebelum disentrifuge

(simpan di pintu almari es/ kulkas)

Putar 3000 rpm dengan Centri labofuge selama 15 menit

Pisahkan Serumnya : 500 µL untuk cadangan

Aliquot disimpan pada suhu < - 20º C selama 1 minggu

Kirim setiap kali ada sampel (tidak perlu kolektif)

Kirim seperti perlakuan rujukan biasa


commit to user

67

Whitney untuk sampel independen dan Willcoxon untuk sampel

berhubungan) untuk menilai kemaknaan perbedaan rerata antara kadar

TNF-α dan PCT pada pasien PGK stadium V yang menjalani CAPD,

setelah delapan minggu pemberian NAS oral 2X600 mg dibandingkan

kadar TNF-α dan PCT pada pasien PGK stadium V yang menjalani

CAPD setelah pemberian plasebo 2x1 selama delapan minggu.

2. Uji korelasi (Product Moment Pearson jika distibusi data variabel normal

dan analisis korelasi jenjang Spearman / Rank Spearman jika distribusi

data variabel tidak normal) untuk menilai kemaknaan korelasi kadar TNF-

α dengan PCT pada pasien PGK stadium V yang menjalani CAPD.


commit to user

68

K. Alur Penelitian

Gambar 4.2. Alur Penelitian

Penderita PGK stadium V dengan CAPD

Randomisasi

Kelompok kontrol

Sampel darah Pre Test

TNF-α dan PCT

NAS 2X600 mg selama 8

minggu

Sampel darah Pre Test

TNF-α dan PCT

Plasebo 2x1 selama 8 minggu

Sampel darah Post Test

TNF-α dan PCT Sampel darah Post Test

TNF-α dan PCT

Analisis Statistik

Kriteria inklusi eksklusi

Kelompok perlakuan


commit to user

69

BAB V

HASIL PENELITIAN

A. Proses Analisis Penelitian

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh N-Asetil Sistein

(NAS ) oral terhadap kadar TNF-α dan Prokalsitonin (PCT) pada pasien

Penyakit Ginjal Kronis (PKG) stadium V yang menjalani Continuous

Ambulatory Peritoneal Dialysis (CAPD). Sebelum pengujian hipotesis

penelitian dilakukan penjelasan deskripsi karakteristik demografis sampel

penelitian yaitu umur dan jenis kelamin serta karakteristik klinis yaitu tekanan

darah (sistole dan diastole), BMI (Body Mass Indeks), Hemoglobin (Hb),

Leukosit (Al), Trombosit (At), Albumin (Alb), ureum, creatinin, kalium yang

masing-masing diukur sebelum dan sesudah perberian plasebo dan treatment/

NAS oral dan lama menjalani CAPD. Disamping variabel karakteristik

demografis dan klinis, juga dilakukan penjelasan deskriptif tentang variabel

utama penelitian yaitu kadar TNF-α dan PCT baik sebelum maupun sesudah

perlakuan serta delta TNF-α (selisih TNF-α sebelum dan sesudah perlakuan),

dan delta PCT (selisih PCT sebelum dan sesudah pemberian perlakuan).

Penjelasan deskriptif karakteristik obyek penelitian bertujuan untuk

mendapatkan gambaran yang lebih lengkap berkenaan dengan karakteristik

subyek yang diteliti. Penelitian ini dilakukan terhadap 34 pasien PKG stadium

V yang menjalani CAPD dan dikelompokkan menjadi dua kelompok masing-

masing 17 pasien sebagai subyek penelitian. Kelompok pertama adalah

kelompok kontrol yaitu kelompok penelitian yang hanya diberikan plasebo


commit to user

70

atau tidak dilakukan perlakuan (treatment) kepada yang bersangkutan.

Kelompok kedua adalah kelompok perlakuan yaitu kelompok penelitian yang

diberikan perlakuan /treatment dengan diberikan NAS oral.

Subyek penelitian untuk masing-masing kelompok setelah dijelaskan

secara deskriptif, selanjutnya dilakukan pengujian normalitas atas data-data

variabel penelitian itu baik variabel karakteristik demografis dan klinis

maupun variabel utama yang menjadi fokus penelitian. Pengujian normalitas

data variabel ini penting untuk menentukan analisis lanjutan atas variabel-

variabel penelitian utama yaitu kadar TNF-α dan PCT. Uji Normalitas data

variable dapat dilakukan dengan menggunakan uji Kolmogorov-Smirnov atau

uji Shapiro-Wilk.

Analisis penelitian ini diharapkan dapat mengidentifikasi terjadinya

perbedaan dua mean kadar TNF-α dan PCT yaitu mean kadar TNF-α dan PCT

pada kelompok kontrol dengan kelompok perlakuan. Selain itu penelitian ini

juga menganalisis terjadinya perubahan variabel kadar TNF-α dan PCT untuk

masing-masing kelompok sampel antara sebelum (pre) dan sesudah (post)

mendapatkan perlakuan. Dengan demikian penelitian ini juga menggunakan

analisis beda dua mean untuk sampel berpasangan. Selain itu penelitian ini

juga akan mengidentifikasi apakah ada korelasi atau hubungan antar variabel

kadar TNF-α dengan PCT secara umum (semua kelompok) baik sebelum

maupun sesudah perlakuan pada pasien PGK yang menjalani CAPD.

Apabila hasil uji normalitas data variabel mendapatkan bahwa

distribusi data variabel untuk masing-masing kelompok sampel adalah


commit to user

71

berdistribusi normal, maka uji perbedaan dua mean dapat menggunakan alat

uji statistik Uji t untuk uji beda dua Mean Sampel Independent maupun

sampel Berpasangan. Pengujian korelasi pada data variabel yang berdistribusi

normal dapat menggunakan analisis korelasi product moment Pearson.

Namun apabila hasil uji normalitas data variabel menunjukkan bahwa

distribusi data untuk masing-masing kelompok sampel berdistribusi tidak

normal maka uji perbedaan dua mean dapat menggunakan uji statistik non

parametrik Mann Whitney untuk uji beda dua mean sampel independent dan

uji statistik non parametrik Willcoxon untuk uji beda dua mean sampel

berhubungan. Sementara itu pengujian korelasi pada data variabel yang

berdistribusi tidak normal dapat menggunakan analisis korelasi jenjang

Spearman (Rank Spearman).

Variabel-variabel karakteristik demografis dan klinis yang

kemungkinan ikut berpengaruh terhadap perubahan variabel kadar TNF-α dan

PCT perlu dilakukan uji homogenitas. Uji homogenitas itu bertujuan untuk

meyakinkan bahwa variabel-variabel demografis dan klinis itu homogen untuk

kedua kelompok penelitian itu (kontrol dan perlakuan) adalah homogen,

sehingga apabila terjadi perubahan penurunan terhadap variabel yang diteliti

itu diakibatkan benar-benar hanya oleh perlakuan yang diberikan kepada

pasien.


commit to user

72

B. Deskripsi Karakteristik Demografis dan Klinis

Penelitian ini pada 34 pasien PGK stadium V yang menjalani CAPD

yang tergabung dalan Unit CAPD RSDM Dr. Moewardi Surakarta. Terdiri

dari 17 pasien (10 laki-laki dan 7 perempuan) yang mendapatkan NAS oral

(yang selanjutnya disebut kelompok perlakuan) dan 17 pasien (10 laki-laki

dan 7 perempuan) yang mendapatkan plasebo (yang selanjutnya disebut

kelompok kontrol ), yang telah memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.

Pada kelompok perlakuan yang mendapatkan NAS oral dan pada

kelompok kontrol yang mendapatkan Plasebo selama delapan minggu,

dilakukan anamnesa keluhan yang muncul. Keluhan perut perih, mual,

muntah, kembung, sering buang angin, diare, badan panas, pusing, nafsu

makan berkurang, frekuensi/ jumlah kencing berkurang, gangguan BAB,

ataupun kondisi umum badan yang memburuk, tidak dikeluhkan pada kedua

kelompok (Tabel 5.1).

Sebanyak 88% pada kelompok perlakuan merasakan kondisi badan

membaik dan 12% menyatakan kondisi badan tidak terjadi perubahan, setelah

mendapatkan perlakuan NAS oral selama delapan minggu. Sedangkan pada

kelompok kontrol, 18% merakan kondisi badan yang membaik dan 82%

menyatakan kondisi badan tidak mengalami perubahan, selama mendapatkan

plasebo delapan minggu (Tabel 5.1.)


commit to user

73

Tabel 5.1. Keluhan Subyek Penelitian setelah mendapatkan obat NAS oral dan

Plasebo.

No Jenis Keluhan NAS % Plasebo %

1 Perut perih 0 0% 0 0%

2 Mual 0 0% 0 0%

3 Muntah 0 0% 0 0%

4 Kembung 0 0% 0 0%

5 Sering buang angin 0 0% 0 0%

6 Diare 0 0% 0 0%

7 Badan panas 0 0% 0 0%

8 Pusing 0 0% 0 0%

9 Nafsu makan berkurang 0 0% 0 0%

10 Nafsu makan sama 11 65% 14 82%

11 Nafsu makan bertambah 6 35% 3 18%

12 Frekuensi /jumlah kencing berkurang 0 0% 0 0%

13 Frekuensi/ jumlah kencing sama 14 82 % 16 94%

14 Frekuensi/jumlah kencing bertambah 3 18 % 1 6%

15 Frekuensi/jumlah BAB berkurang 0 0% 0 0%

16 Frekuensi/ jumlah BAB sama 17 100% 17 100%

17 Frekuensi/jumlah BAB bertambah 0 0% 0 0%

18 Hasil cairan CAPD berkurang dari

biasanya

0 0% 0 0%

19 Hasil cairan CAPD sama dari biasanya 13 76% 15 88%

20 Hasil cairan CAPD bertambah dari

biasanya

4 24% 2 12%

21 Selama minum obat kondisi badan

memburuk

0 0% 0 0%


sama

2 12% 14 82%


membaik

15 88% 3 18%

24 Merasakan kerugian setelah minum

obat

0 0% 0 0%

25 Tidak merasakan kemanfaatan obat/

sama saja

2 12% 14 82%

26 Merasakan kemanfaatan obat yang

diminum

15 88% 3 18%

Variabel penelitian terdiri dari variabel kuantitatif dan variabel kualitatif.

Deskripsi variabel kuantitatif penelitian baik variabel karakteristik demografis dan

klinis maupun variabel yang diteliti dibatasi pada pengungkapan nilai statistik


commit to user

74

rata-rata (mean) dan standar deviasi. Sedangkan deskripsi variabel kualitatif

sebatas proporsi masing-masing kategori variabel kualitatif tersebut.

Karakteristik demografis dan klinis yang bersifat kuantitatif meliputi

umur, tekanan darah (sistole dan diastole), BMI, Hb, Al, At, Albumin, ureum,

creatinin, kalium dimana masing-masing diukur sebelum maupun sesudah

perlakuan dan lama menjalani CAPD. Adapun variabel karakteristik demografis

yang bersifat kualitatif dalam penelitian ini adalah jenis kelamin. Kemudian

variabel utama yang menjadi fokus penelitian ini yaitu kadar TNF-α dan PCT

berupa variabel kuantitatif yang diukur baik sebelum maupun sesudah

mendapatkan perlakuan.

Deskripsi demografis dan klinis yang bersifat kuantitatif pada pasien yang

menjadi responden penelitian dan pengujian homogenitas atas variabel-variabel

karakteristik demografis dan klinis tersebut adalah sebagai berikut:


commit to user

75

Tabel 5.2. Deskripsi dan Uji Homogenitas Variabel Karakteristik Demografis

dan Klinis Kuantitatif Subyek Penelitian

Variabel Kelompok Sampel Uji Homogenitas

Kontrol Perlakuan Uji P

1. Umur 44 ± 6,70 44 ± 8,25 t = 0,068 0,946

2. BMI Pre 21,02 ± 1,44 21,41 ± 1,48 t = -0,767 0,449

3. BMI Post 21,01 ± 1,47 21,36 ± 1,41 t = - 0,718 0,478

4. Lama CAPD 26 ± 12,54 26 ± 11,53 t = -0,071 0,944

5. Sistole pre 143,82 ± 14,74 141,76 ± 12,74 Z = - 0,563 0,574

6. Diastole pre 89,12 ± 8,15 88,82 ± 9,11 t = 0,099 0,922

7. Sistole post 143,82 ± 13,64 142,06 ± 11,46 t = 0,408 0,686

8. Diastole post 89,41 ± 7,26 89,12 ± 7,55 t = 0,116 0,909

9. HB pre 10,46 ± 1,32 10,39 ± 1,51 t = 0,133 0,895

10.HB post 10,31 ± 0,99 10,48 ± 1,75 t = - 0,349 0,729

11. Al pre 7,65 ± 1,30 7,82 ± 2,00 t = - 0,295 0,770

12. Al post 8,61 ± 1,32 7,66 ± 1,90 t = 1,699 0,099

13. At pre 330,82±87,63 280,00±96,00 t = 1,612 0,117

14. At post 292,94±67,99 251,59±84,60 t = 1,571 0,126

15. Albumin pre 3,87 ± 0,49 3,88 ± 0,38 t = - 0,039 0,969

16. Albumin post 3,50 ± 0,34 3,42 ± 0,36 t = 0,667 0,497

17. Ureum pre 101,18±22,20 114,35±33,65 t = - 1,347 0,187

18. Ureum post 117,41±33,90 119,71±28,24 t = -0,214 0,832

19. Creatinin pre 12,58 ± 3,14 13,34 ± 4,17 t = - 0,604 0,550

20. Creatinin post 13,41 ± 2,71 13,75 ± 4,34 t = -0,280 0,781

21. Kalium pre 3,75 ± 0,56 3,52 ± 0,48 t = 1,312 0,199

22. Kalium post 3,85 ± 0,48 3,75 ± 0,58 t = 0,584 0,563

Sumber: Data Primer 2012, diolah.

Keterangan : * Signifikan pada derajat signifikansi 5%.

Untuk mengetahui bahwa karakteristik demografis dan klinis tersebut

diatas bersifat homogen sehingga perubahan variabel utama yang diteliti kadar

TNF-α dan PCT bukan karena adanya perbedaan karakteristik demografis dan

klinis subyek penelitian, maka dilakukan uji homogenitas. Uji homogenitas

variabel kuantitatif itu menggunakan analisis beda dua mean mengingat penelitian

ini dibagi menjadi 2 kelompok penelitian. Penentuan jenis uji statistik beda dua


commit to user

76

mean tergantung dari distribusi data variabel itu, jika distribusinya normal

menggunakan uji t atau jika distribusinya tidak normal menggunakan uji Mann

Whitney.

Nampak bahwa hampir semua variabel kuantitaif karakteristik demografis

dan klinis memiliki distribusi normal kecuali satu variabel yaitu sistole pre yang

memiliki distribusi tidak normal. Maka uji homogenitas untuk variabel umur,

BMI pre, BMI post, lama menjalani CAPD, diastole pre, sistole post, diastole

post, HB pre, HB post, Al pre, Al post, At pre, At post, Albumin pre, Albumin

post, Ureum pre, Ureum post, Creatinin pre, Creatinin post, kalium pre dan

Kalium post menggunakan uji t untuk uji beda 2 mean sampel independen serta

untuk variabel sistole pre menggunakan analisis Mann Whitney dengan statistik Z.

Hasil pengujian homogenitas menunjukkan bahwa semua karakteristik

demografis dan klinis responden bersifat homogen. Hal itu dapat diartikan bahwa

karakteristik demografis dan klinis masing-masing subyek penelitian pada

kelompok kontrol dan kelompok perlakuan tidak ada perbedaan yang

meyakinkan. Sehingga jika nanti terjadi perubahan penurunan variabel utama

yang diteliti yaitu kadar TNF-α dan PCT diharapkan benar-benar karena pengaruh

perlakuan yang diberikan yaitu pemberian NAS oral. Selanjutnya ada satu

variabel karakteristik demografis dan klinis yang bersifat kualitatif dalam

penelitian ini yaitu jenis kelamin yang gambaran analisis homogenitasnya adalah

sebagai berikut:


commit to user

77

Tabel 5.3. Deskripsi Data Variabel Karakteristik Demografis dan Klinis

Kualitatif Subyek Penelitian : Jenis Kelamin.


Uji homogenitas variabel kualitatif jenis kelamin tersebut diatas

menggunakan analisis Chi Kwadrat (χ2). Nampak dalam tabel diatas, pada

kelompok kontrol terdapat 10 orang laki-laki dan 7 orang perempuan,

demikian proporsi jenis kelamin itu sama pada kelompok perlakuan.

Pengujian homogenitas variabel jenis kelamin dengan menggunakan

Chi Kwadrat mendapatkan bahwa proporsi jenis kelamin antar kelompok

sampel kontrol dan perlakuan tidak berbeda atau sama. Nilai chi kwadrat

adalah 0,000 dengan probabilitas sebesar p = 0,636 (p > 5%) menunjukkan

bahwa uji homogenitas itu tidak signifikan pada derajat signifikansi 5 persen.

Dengan demikian semua variabel demografis dan klinis sudah

dideskripsikan secara ringkas dan sudah dilakukan pengujian homogenitas

terhadap variabel-variabel itu dan hasilnya variabel karakteristik demografis

dan klinis homogen.

C. Analisis Pengaruh NAS Oral terhadap Kadar TNF-α dan PCT

Variabel utama yang diteliti yaitu variabel kadar TNF-α dan PCT

bersifat kuantitatif, diukur sebelum dan sesudah mendapatkan perlakuan,

sehingga berdasarkan dua hasil pengukuran itu dapat disusun variabel baru

Variabel

Uji Homogenitas

Laki-laki Perempuan

N % N % Uji P

Kontrol 10 29,4 7 20,6

χ2 = 0,000 0,636 Perlakuan 10 29,4 7 20,6

Jumlah 20 13,3 2 6,7


commit to user

78

yang menunjukkan perubahan yaitu Delta TNF-α dan Delta PCT. Sebelum

dilakukan analisis perubahan sebelum dan sesudah mendapatkan perlakuan,

akan dijelaskan dahulu deskripsi variabel yang diteliti dan uji normalitas atas

data variabel sehingga dapat ditentukan uji statistik yang tepat.

Deskripsi dan uji normalitas data untuk variabel utama yang diteliti

kadar TNF-α dan PCT pada masing-masing kelompok penelitian sebelum dan

sesudah mendapatkan perlakuan adalah sebagai berikut:

Tabel 5.4. Deskripsi dan Uji Normalitas Data Variabel kadar TNF-α dan PCT

berdasarkan kelompok penelitian sebelum dan sesudah mendapatkan

perlakuan.

Variabel Kelompok penelitian Uji Normalitas

Kontrol Perlakuan Uji K-S P

1. TNF-α_Pre 5,36 ± 1,54 5,10 ± 1,25 Z = 0,987 0,285

2. TNF-α_Post 5,50 ± 1,28 4,54 ± 1,11 Z = 1,032 0,237

3. PCT_Pre 0,64± 0,56 0,83 ±0,90 Z = 1,247 0,089

4. PCT_Post 0,74 ± 0,61 0,33 ± 0,30 Z = 1,284 0,074

5. Delta TNF-α - 0,14 ± 0,80 0,56 ± 0,54 Z = 0,852 0,462

6. Delta PCT - 0,095 ± 0,22 0,50 ± 0,82 Z = 1,763 0,004

Sumber: Data Primer 2012, diolah

Pengujian data keseluruhan untuk masing-masing variabel

menunjukkan bahwa distribusi data variabel kadar TNF-α pre, TNF-α post,

PCT pre, PCT post dan Delta TNF-α semuanya normal, dan hanya variabel

Delta PCT yang berdistribusi tidak normal. Namun demikian apabila

dilakukan pengujian normalitas data untuk masing-masing kelompok sampel,

pada kelompok kontrol variabel yang berdistribusi normal hanya TNF-α post

sedangkan variabel-variabel TNF-α pre, PCT pre, PCT post dan Delta TNF-α

serta Delta PCT berdistribusi tidak normal. Sementara itu pada kelompok

perlakuan variabel-variabel yang berdistribusi normal hanyalah variabel PCT


commit to user

79

post dan Delta TNF-α, sedangkan variabel-variabel lain yaitu TNF-α pre,

TNF-α post, PCT pre dan Delta PCT berdistribusi tidak normal. Pengujian

selanjutnya terhadap variabel-variabel penelitian yang berdistribusi normal,

dapat menggunakan statistik parametrik dimana untuk menguji beda dua mean

digunakan Uji t untuk 2 sampel independent maupun sampel berpasangan,

sedangkan variabel-variabel yang berdistribusi tidak normal dapat

menggunakan statistik non parametrik dimana pengujian beda 2 mean dapat

dilakukan dengan Uji Mann Whitney untuk sampel independent dan Uji

Willcoxon untuk sampel berhubungan.

Pengujian beda 2 mean sampel berpasangan digunakan untuk

membuktikan apakah terdapat pengaruh treatment yaitu pemberian NAS oral

pada pasien terhadap penurunan kadar TNF-α dan PCT pada pasien PGK

stadium V yang menjalani CAPD. Adapun langkah-langkah pengujian disusun

sebagai berikut:

1. Menguji perbedaan kadar TNF-α dan PCT sebelum dan sesudah

mendapatkan perlakuan pada kelompok kontrol (plasebo) dengan

menggunakan Uji Willcoxon untuk uji beda 2 mean sampel berhubungan

yaitu antara TNF-α pre dengan TNF-α post, dan PCT pre dengan PCT

post.

2. Menguji perbedaan kadar TNF-α dan PCT sebelum dan sesudah

mendapatkan perlakuan pada kelompok perlakuan (NAS oral) dengan

menggunakan Uji Willcoxon untuk uji beda 2 mean sampel berhubungan


commit to user

80

yaitu antara TNF-α pre dengan TNF-α post, dan PCT pre dengan PCT

post.

Langkah pertama diharapkan pengujian itu tidak signifikan yang

berarti variabel utama kadar TNF-α dan PCT pada kelompok kontrol tidak

berubah sebelum maupun sesudah mendapatkan plasebo. Langkah kedua

diharapkan pengujian itu signifikan yang berarti dengan adanya perlakuan

yaitu pemberian NAS oral pada pasien dapat menurunkan kadar TNF-α dan

PCT. Hasil langkah pertama uji Willcoxon untuk uji beda 2 mean sampel

berhubungan sebelum dan sesudah mendapatkan perlakuan plasebo pada

kelompok kontrol adalah sebagai berikut:


plasebo pada kelompok kontrol.

Variabel

Sebelum Sesudah Uji Beda 2 Mean

Rata-

rata

Std

Dev

Rata-

rata

Std

Dev

Nilai

Statistik P

1. Kadar TNF-α 5,36 1,54 5,50 1,28 Z = - 1,113 0,266

2. Kadar PCT 0,64 0,56 0,74 0,61 Z = - 1,819 0,069


Tampak dalam tabel diatas bahwa rata-rata kadar TNF-α sebelum

perlakuan pada kelompok kontrol (plasebo) bernilai 5,36 pq/mL dan sesudah

perlakuan meningkat menjadi 5,50 pq/mL. Adapun rata-rata kadar PCT

sebelum perlakuan mencapai 0,64 ng/mL dan sesudah perlakuan meningkat

menjadi 0,74 ng/mL. Hasil analisis Willcoxon untuk uji beda 2 mean sampel

berhubungan diatas menunjukkan bahwa uji terhadap variabel utama kadar

TNF-α dan PCT itu keduanya tidak signifikan pada derajat signifikansi 5


commit to user

81

persen, sehingga dapat disimpulkan bahwa kadar TNF-α dan PCT pada

kelompok kontrol itu tidak mengalami perubahan.

Langkah kedua uji Willcoxon untuk uji beda 2 mean sampel

berhubungan sebelum dan sesudah mendapatkan perlakuan pada kelompok

perlakuan ( NAS oral ) hasilnya adalah sebagai berikut:


NAS oral pada kelompok perlakuan.

Variabel

Sebelum Sesudah Uji Beda 2 Mean

Rata-

rata

Std

Dev Rata-rata Std Dev

Nilai

Statistik P

1. Kadar TNF-α 5,10 1,25 4,54 1,11 Z = - 3,385 0,001**

2. Kadar PCT 0,83 0,90 0,33 0,30 Z = - 2,936 0,003**


Keterangan: ** Signifikan pada derajat signifikansi 5 persen.

Tampak dalam tabel diatas bahwa rata-rata kadar TNF-α sebelum

perlakuan pada kelompok perlakuan (NAS oral) mencapai 5,10 pq/mL dan

sesudah perlakuan menurun menjadi 4,54 pq/mL. Sedangkan rata-rata kadar

PCT sebelum perlakuan bernilai sebesar 0,83 ng/mL dan sesudah perlakuan

menurun menjadi 0,33 ng/mL. Hasil analisis beda 2 mean sampel berpasangan

dengan uji Willcoxon diatas menunjukkan bahwa uji terhadap variabel kadar

TNF-α dan PCT itu keduanya signifikan pada derajat signifikansi 5 persen (p

< 0,05), sehingga dapat disimpulkan bahwa kadar TNF-α dan PCT pada

kelompok perlakuan itu benar-benar mengalami perubahan penurunan yang

meyakinkan setelah subyek penelitian mendapatkan perlakuan (NAS oral).

Hal itu dapat diartikan bahwa dengan pemberian NAS oral berpengaruh secara


commit to user

82

meyakinkan terhadap penurunan kadar TNF-α dan PCT. Dengan demikian

hipotesis penelitian pertama dan kedua dapat dibuktikan.


commit to user

83

Persandingan perubahan kadar TNF-α sebelum dan sesudah perlakuan berdasarkan kelompok penelitian adalah sebagai berikut:

(a) (b)

Gambar 5.1. Perubahan Kadar TNF-α Sebelum (Pre) dan Sesudah (Post) Perlakuan Berdasarkan Kelompok Penelitian

Nampak bahwa pada kelompok kontrol kecenderungan kadar TNF-α tetap atau meningkat walaupun ada sedikit

yang menurun, namun pada kelompok perlakuan kadar TNF-α semua cenderung mengalami penurunan setelah

mendapatkan perlakuan (treatment), yaitu pemberian NAS oral pada pasien kelompok perlakuan ini.

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Pre Post

PERUBAHAN TNF-α PADA KLP KONTROL

0.00

1.00

2.00

3.00

4.00

5.00

6.00

7.00

8.00

9.00

10.00

Pre Post

PERUBAHAN TNF-αPADA KELOMPOK PERLAKUAN

82


commit to user

84

Persandingan perubahan kadar PCT sebelum dan sesudah perlakuan berdasarkan kelompok penelitian adalah sebagai berikut:

(a) (b)

Gambar 5.2. Perubahan Kadar PCT Sebelum (Pre) dan Sesudah (Post) Perlakuan Berdasarkan Kelompok Penelitian

Nampak bahwa pada kelompok kontrol kecenderungan kadar PCT tetap atau meningkat walaupun ada sedikit

yang menurun, namun pada kelompok perlakuan kadar PCT semua cenderung mengalami penurunan setelah

mendapatkan perlakuan (treatment) NAS oral.

0

0.5

1

1.5

2

2.5

Pre Post

PERUBAHAN PCT PADA KELOMPOK KONTROL

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

Pre Post

PERUBAHAN PCT PADA KELOMPOK PERLAKUAN

83


commit to user

85

Bukti untuk menguatkan bahwa secara umum pemberian NAS oral itu

mempengaruhi penurunan kadar TNF-α dan PCT juga dapat dilakukan langkah-

langkah pengujian sebagai berikut:

1. Menguji perbedaan 2 mean variabel kadar TNF-α dan PCT pada masing-

masing kelompok penelitian sebelum mendapatkan perlakuan dengan

menggunakan Uji Mann Whitney untuk uji beda 2 mean sampel independen

yaitu TNF-α pre kelompok kontrol dengan perlakuan, dan PCT pre kelompok

kontrol dengan perlakuan.

2. Menguji perbedaan pada 2 mean variabel kadar TNF-α dan PCT pada

masing-masing kelompok penelitian sesudah mendapatkan perlakuan dengan

menggunakan uji Mann Whitney untuk uji beda 2 mean sampel independen

yaitu TNF-α post kelompok kontrol dengan perlakuan, dan PCT post

kelompok kontrol dengan perlakuan.

3. Menguji perbedaan 2 mean variabel Delta TNF-α pada masing-masing

kelompok penelitian dengan menggunakan Uji t untuk uji beda 2 mean

sampel independen yaitu Delta TNF-α kelompok kontrol dengan kelompok

perlakuan, serta menguji perbedaan 2 mean variabel Delta PCT pada masing-

masing kelompok sampel dengan menggunakan uji Mann Whitney untuk uji

beda 2 mean sampel independen yaitu Delta PCT kelompok kontrol dengan

kelompok perlakuan.

Hasil pengolahan langkah pertama yaitu Uji Mann Whitney atas

variabel kadar TNF-α dan PCT sebelum mendapatkan perlakuan adalah:


commit to user

86


Kelompok Penelitian Sebelum Mendapatkan Perlakuan.

Variabel Kelompok penelitian Uji Beda 2 Mean

Kontrol Perlakuan Nilai Statistik P

1. TNF-α_pre 5,36 ± 1,54 5,10 ± 1,25 Z = - 0,637 0,524

2. PCT_pre 0,64 ± 0,56 0,83 ± 0,90 Z = - 0,310 0,756


Hasil Uji Mann Whitney atas variabel TNF-α dan PCT sebelum

perlakuan menunjukkan bahwa pengujian itu tidak signifikan pada derajat

signifikansi 5 persen (p > 0,05). Hal itu dapat diartikan bahwa rata-rata

variabel TNF-α dan PCT pada kedua kelompok sampel yaitu kelompok

kontrol dan kelompok perlakuan tidak bervariasi secara meyakinkan atau

homogen.

Langkah kedua adalah menguji uji beda 2 mean antar kelompok

penelitian sesudah mendapatkan perlakuan dengan harapan setelah diberikan

perlakuan pemberian NAS oral akan terjadi perbedaan dua mean antar

kelompok kontrol dan perlakuan. Hasil pengolahan Uji Mann Whitney atas

variabel kadar TNF-α dan PCT sesudah mendapatkan perlakuan adalah

sebagai berikut:

Tabel 5.8. Uji Mann Whitney Kadar TNF-α dan PCT Berdasarkan Kelompok

Penelitian Sesudah Mendapatkan Perlakuan.

Variabel Kelompok penelitian Uji Beda 2 Mean

Kontrol Perlakuan Nilai Statistik P

1. TNF-α_post 5,50 ± 1,28 4,54 ± 1,11 Z = - 2,842 0,004**

2. PCT_post 0,74 ± 0,61 0,33 ± 0,30 Z = - 2,360 0,000**




commit to user

87

Berdasarkan hasil analisis diatas dapat dijelaskan bahwa setelah

mendapatkan perlakuan ternyata terjadi perbedaan 2 mean antar kelompok

kontrol dan kelompok perlakuan yang signifikan. Pengujian beda 2 mean

setelah mendapatkan perlakuan signifikan pada derajat signifikasi 5 persen

baik untuk variabel utama TNF-α post maupun variabel PCT post. Dengan

demikian dapat dinyatakan bahwa setelah dilakukan pemberian NAS oral

maka kadar TNF-α dan PCT menurun.

Langkah ketiga menguji variasi mean antar kelompok penelitian

variabel Delta TNF-α dan Delta PCT untuk mendapatkan pembuktian bahwa

dengan adanya perlakuan pemberian NAS oral terjadi perubahan penurunan

yang meyakinkan pada variabel TNF-α dan PCT. Pengujian beda 2 mean

Delta TNF-α antara kelompok kontrol dan kelompok perlakuan menggunakan

Uji t untuk uji beda 2 mean sampel independen, sedangkan pengujian beda 2

mean Delta PCT antara kelompok kontrol dan kelompok perlakuan

menggunajan Uji Mann-Whitney untuk uji beda 2 mean sampel independen.

Hasil pengolahan uji beda 2 mean sampel independen atas variabel Delta

TNF-α dan Delta PCT adalah sebagai berikut:

Tabel 5.9. Uji Beda 2 Mean Variabel Delta TNF-α dan Delta PCT Berdasarkan

Kelompok Penelitian.

Variabel Kelompok Sampel Uji Beda 2 Mean

Kontrol NAS Nilai Statistik P

1. Delta TNF-α - 0,14 ± 0,80 0,56 ± 0,54 t = - 2,976 0,006**

2. Delta PCT - 0,095 ± 0,22 0,50 ± 0,82 Z = - 3,464 0,000**




commit to user

88

Berdasarkan hasil analisis beda 2 mean variabel Delta TNF-α dan

Delta PCT itu dengan Uji t dan Uji Mann-Whitney didapatkan hasil bahwa

pengujian atas variabel Delta TNF-α dan Delta PCT signifikan pada derajat

signifikansi 5 persen (p < 0,05). Hal itu berarti terdapat perbedaan yang

meyakinkan variabel Delta TNF-α dan Delta PCT berdasarkan kelompok

sampel penelitian yaitu antara kelompok kontrol dan kelompok perlakuan.

Perbedaan rata-rata variabel Delta TNF-α dan Delta PCT pada kelompok

kontrol dan perlakuan dapat digambarkan sebagai berikut:

Gambar 5.3. Mean Delta TNF-α dan Delta PCT Sesudah dan Sebelum

Perlakuan Berdasarkan Kelompok Penelitian

Delta TNF-α adalah selisih antara TNF-α pre dengan TNF-α post,

dan Delta PCT adalah selisih PCT pre dengan PCT post. Maka jika Delta

TNF-α dan Delta PCT bernilai negatif berarti variabel TNF-α dan PCT itu

Delta TNF Delta PCT

-0.1372 -0.0953

0.5636

0.5006

Kontrol Perlakuan


commit to user

89

mengalami kenaikan setelah dilakukan perlakuan, sebaliknya jika Delta TNF-

α dan Delta PCT bernilai positif berarti variabel TNF-α dan PCT itu

mengalami penurunan setelah dilakukan perlakuan.

Berdasarkan grafik diatas ditunjukkan bahwa pada kelompok kontrol

nilai rata-rata Delta TNF-α dan Delta PCT adalah negatif berarti pada

kelompok kontrol nilai variabel TNF-α dan PCT cenderung meningkat

setelah dilakukan perlakuan plasebo karena tidak diberikan treatment. Namun

pada kelompok perlakuan, nilai rata-rata Delta TNF-α dan Delta PCT adalah

positif berarti pada kelompok perlakuan ini variabel TNF-α dan PCT

cenderung mengalami penurunan akibat adanya treatment pemberian NAS

oral pada pasien kelompok ini. Dengan demikian hal itu menguatkan bukti

hipotesis pertama dan kedua bahwa dengan pemberian NAS terjadi

penurunan kadar TNF-α dan PCT.

Pembuktian hipotesis ketiga berkaitan dengan apakah ada korelasi

antara kadar TNF-α dengan PCT pada pasien PKG Stadium V yang menjalani

CAPD, digunakan analisis korelasi. Sehubungan dengan distribusi variabel

TNF-α dan PCT secara keseluruhan bersifat normal maka analisis korelasi

yang digunakan adalah analisis korelasi product moment Pearson. Hasil

pengolahan analisis korelasi product moment Pearson menghasilkan nilai-

nilai korelasi sebagai berikut:


commit to user

90

Tabel 5.10. Korelasi Kadar TNF-α dan PCT sebelum dan sesudah mendapatkan

perlakuan untuk Semua Kelompok Penelitian.

Variabel Semua Sampel (n = 34)

Korelasi P

1. Sebelum Perlakuan 0,409 0,016**

2. Sesudah Perlakuan 0,521 0,002**



Berdasarkan hasil analisis korelasi menunjukkan bahwa secara umum

antara variabel TNF-α dan PCT memiliki hubungan atau korelasi positif kuat.

Korelasi variabel TNF-α dan PCT sebelum dan sesudah dilakukan perlakuan

signifikan pada derajat signifikansi 5 persen. Hal itu dapat dijelaskan bahwa pada

kondisi sebelum dilakukan perlakuan pada pasien PKG stadium V memiliki

kecenderungan kadar TNF-α meningkat, dan peningkatan kadar TNF-α itu

cenderung mendorong terjadinya peningkatan kadar PCT. Setelah dilakukan

perlakuan dengan pemberian NAS ada kecenderungan kadar TNF-α mengalami

penurunan dan penurunan kadar TNF-α itu mendorong terjadinya penurunan pula

pada kadar PCT. Dengan demikian hipotesis ketiga penelitian ini yang

menyatakan bahwa ada korelasi antara kadar TNF-α dengan PCT pada pasien

PKG Stadium V yang menjalani CAPD benar-benar dapat dibuktikan. Korelasi

kadar TNF-α dengan PCT sesudah mendapatkan perlakuan cenderung menguat

dibandingkan sebelum mendapatkan perlakuan.


commit to user

91

BAB VI

PEMBAHASAN

A. Hasil Utama

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh N-Asetil Sistein

(NAS) oral terhadap kadar TNF-α dan Prokalsitonin (PCT) pada pasien

Penyakit Ginjal Kronis (PKG) stadium V yang menjalani Continuous

Ambulatory Peritoneal Dialysis (CAPD). Penjelasan deskriptif karakteristik

subyek penelitian dimaksudkan untuk mendapatkan gambaran yang lebih

lengkap berkenaan dengan karakteristik subyek yang diteliti.

Penelitian Eksperimen dengan Randomisasi (Randomized Control Trial /

RCT) dipilih karena teknik ini merupakan standar baku penelitian

eksperimen, yang bisa mengeneralisasikan hasil penelitian, sehingga hasil

yang didapat pada penelitian ini bisa dipakai pada semua pasien Penyakit

Ginjal Kronik (PGK) stadium V yang menjalani CAPD. Selain itu, dengan

teknik ini bisa mengabaikan faktor - faktor perancu baik yang diketahui

maupun yang tidak diketahui.

Penelitian ini dilakukan terhadap 34 pasien PKG stadium V yang

menjalani CAPD, memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Dikelompokkan

menjadi dua kelompok masing-masing 17 pasien sebagai subyek penelitian.

Kelompok pertama adalah kelompok kontrol yaitu kelompok yang hanya

diberikan plasebo atau tidak dilakukan perlakuan (treatment). Kelompok

kedua adalah kelompok perlakuan yaitu kelompok yang diberikan perlakuan

NAS oral (treatment ).


commit to user

92

Pada kelompok perlakuan yang mendapatkan NAS oral dan pada

kelompok kontrol yang mendapatkan Plasebo selama delapan minggu,

dilakukan anamnesa keluhan yang muncul. Keluhan perut perih, mual,

muntah, kembung, sering buang angin, diare, badan panas, pusing, nafsu

makan berkurang, frekuensi/ jumlah kencing berkurang, gangguan Buang Air

Besar (BAB) , ataupun kondisi umum badan yang memburuk, tidak

dikeluhkan pada kedua kelompok (Tabel 5.1).

Sebanyak 88% pada kelompok perlakuan merasakan kondisi badan

membaik dan 12% menyatakan kondisi badan tidak terjadi perubahan, setelah

mendapatkan perlakuan NAS oral selama delapan minggu. Sedangkan pada

kelompok kontrol, 18% merasakan kondisi badan yang membaik dan 82%

menyatakan kondisi badan tidak mengalami perubahan, selama mendapatkan

plasebo selama delapan minggu (Tabel 5.1.)

Hasil penelitian ini sesuai dengan referensi bahwa tidak ada efek

samping yang bermakna selama penggunaan NAS oral, membuktikan

keamanan NAS oral dalam penggunaan terapetiknya. Banyak uji klinik NAS

oral dengan indikasi khusus menggunakan dosis tinggi atau dalam pengobatan

jangka panjang telah memperlihatkan bahwa obat NAS oral ditoleransi dengan

baik. Pada laporan kadang-kadang keluhan gastro-intestinal (nausea, vomitus,

dispepsia), jarang berupa urtikaria, anoreksia, vomitus, meteorisme (Heloisa,

2005; Borras dkk., 2007; Aguiar-Souto, 2008).

Hasil pengujian homogenitas menunjukkan bahwa semua karakteristik

demografis dan klinis subyek penelitian bersifat homogen (Tabel 5.2. dan


commit to user

93

Tabel 5.3.). Hal ini berarti bahwa karakteristik demografis dan klinis masing-

masing subyek penelitian pada kelompok kontrol dan kelompok perlakuan

tidak ada perbedaan yang meyakinkan. Sehingga jika terjadi perubahan

penurunan variabel utama yang diteliti yaitu kadar TNF-α dan PCT

diharapkan benar - benar karena pengaruh perlakuan yang diberikan yaitu

pemberian NAS oral.

Hasil analisis Willcoxon untuk uji beda 2 mean sampel berhubungan

menunjukkan bahwa uji terhadap variabel utama kadar TNF-α dan PCT pada

kelompok kontrol, keduanya tidak signifikan pada derajat signifikansi 5

persen, sehingga dapat disimpulkan bahwa kadar TNF-α dan PCT pada

kelompok kontrol tidak mengalami perubahan setelah mendapatkan plasebo

selama delapan minggu. Bahkan terjadi peningkatan rata – rata kadar TNF-α

dan PCT (Tabel 5.5.).

Hasil ini sesuai dengan referensi yang menyatakan bahwa penanda

inflamasi seperti TNF-α dan PCT meningkat seiring dengan penurunan fungsi

ginjal pada PGK. Beberapa faktor dapat terlibat dalam memicu proses

inflamasi termasuk stres oksidatif (Cachofeiro, 2008). Di samping itu, proses

inflamasi sendiri juga dapat memicu pembentukan ROS (Himmelfarb, 2005).

Penyakit Ginjal Kronis menginduksi kondisi stres oksidatif yang dapat

dideteksi jauh sebelum menjalani terapi dialisis dan memburuk seiring dengan

progresi gagal ginjal. Penyakit Ginjal Kronis merupakan suatu penyakit

inflamasi, menyebabkan dilepaskannya sitokin IL-1ß, IL-6 dan TNF α.

Meningkatnya kadar TNF-α terdapat pada keadaan inflamasi akut dan kronis


commit to user

94

(Guntur, 2001 ; Malaponte, 2002). Peningkatan TNF-α dan IL-1 ß akan

memacu peningkatan sekresi PCT ( Christ-Crain dan Muller, 2005)

Stres oksidatif pada PGK dengan CAPD dapat terjadi melalui

mekanisme berikut: (1) Aktivasi komplemen saat membran peritoneum kontak

dengan cairan dialisat, memicu aktifasi fagosit neutrofil polimorfonuklear dan

monosit. (2) Stimulasi pelepasan NADPH-oksidase fagosit menyebabkan

reduksi molekul oksigen pada anion superoksida setelah aksi superoksida

dismutase, meningkatkan hidrogen peroksida dan kaskade ROS. (3)

Myeloperoxidase yang dilepaskan dari degranulasi neutrofil memicu

pembentukan oksidasi klorinasi jangka panjang melalui reaksi katalisasi antara

hidrogen peroksida dan klorida, dan (4) Sitokin pro-inflamasi yang dilepaskan

oleh monosit juga berkontribusi memperkuat pelepasan ROS (Santangelo

dkk., 2004).

Hasil analisis beda 2 mean sampel berpasangan dengan uji Willcoxon

menunjukkan bahwa uji terhadap variabel utama kadar TNF-α dan PCT pada

kelompok perlakuan keduanya signifikan pada derajat signifikansi 5 persen (p

< 0,05), sehingga dapat disimpulkan bahwa kadar TNF-α dan PCT pada

kelompok perlakuan itu benar-benar mengalami perubahan penurunan yang

meyakinkan. Hal itu dapat diartikan bahwa dengan pemberian NAS oral

berpengaruh secara meyakinkan terhadap penurunan kadar TNF-α dan PCT.

Dengan demikian hipotesis penelitian pertama dan kedua dapat dibuktikan

(Tabel 5.6.).


commit to user

95

Hasil penelitian ini sesuai dengan referensi bahwa NAS merupakan

suatu senyawa yang mengandung tiol dengan efek antioksidan dan

antiinflamasi (Nascimento dkk., 2010). Efek antioksidan NAS dapat terjadi

secara langsung melalui interaksi dengan ROS elektrofilik maupun sebagai

prekusor glutation (GSH), suatu antioksidan vital yang melindungi sel dari

stres oksidatif yang diketahui menurun pada PGK (Dekhuijzen, 2004).

Secara farmakodinamik NAS oral berperan pre-cursor Glutation

(GSH) atau indirect antoxidant, direct antioxidant menetralisir oksidan (ROS)

menghilangkan keadaan stres oksidatif dan membaiki disfungsi sel (Oikawa,

2005). N-Asetil sistein mengontrol pelepasan mediator pro-inflamasi sistemik

seperti kemokin, sitokin (TNF, interleukin, interferon) agar bekerja tidak

berlebihan sehingga menyebabkan inflamasi kronik (Borras dkk., 2004). N-

Asetil sistein bekerja sebagai immune-booster (meningkatkan sistem imunitas)

dengan meningkatkan aktivitas sel imunitas (T-limfosit, makrofag, neutrofil)

untuk memfagositosis dan melisis bakteri atau benda asing, sehingga

memperbaiki daya tahan terhadap infeksi, meningkatkan kemampuan

antioksidan, mengembalikan keseimbangan redox (reduced and oxidized)

glutathion selular. Mengembalikan keseimbangan redox ini sangat penting

dalam mengatur respon terhadap inflamasi (Hansen, Watson dan Jones, 2004).

Tiga hasil uji statistik pada penelitian yang menguatkan bukti bahwa

pemberian NAS oral menurunkan kadar TNF-α dan PCT pada pasien PGK

sadium V yang menjalani CAPD.


commit to user

96

Pertama, hasil Uji Mann Whitney atas variabel utama TNF-α dan PCT

sebelum perlakuan menunjukkan bahwa pengujian itu tidak signifikan pada

derajat signifikansi 5 persen (p > 0,05). Hal itu dapat diartikan bahwa rata-rata

variabel utama TNF-α dan PCT pada kedua kelompok penelitian yaitu

kelompok kontrol dan kelompok perlakuan itu tidak bervariasi secara

meyakinkan atau sama untuk 2 kelompok penelitian (Tabel 5.7.).

Kedua, pengujian Uji Mann Whitney beda 2 mean setelah

mendapatkan perlakuan NAS oral 2x600 mg selama delapan minggu,

signifikan pada derajat signifikan 5 persen baik untuk variabel utama TNF-α

post maupun variabel PCT post. Dengan demikian dapat dinyatakan bahwa

setelah dilakukan pemberian NAS oral maka kadar TNF-α dan PCT menurun

(Tabel 5.8.)

Ketiga, berdasarkan hasil analisis beda 2 mean variabel Delta TNF-α

dan Delta PCT itu dengan Uji t dan Uji Mann-Whitney didapatkan hasil bahwa

pengujian atas variabel Delta TNF-α dan Delta PCT signifikan pada derajat

signifikansi 5 persen (p < 0,05). Hal itu berarti terdapat perbedaan yang

meyakinkan variabel Delta TNF-α dan Delta PCT berdasarkan kelompok

penelitian yaitu antara kelompok kontrol dan kelompok perlakuan (Tabel 5.9.)

Korelasi variabel utama TNF-α dan PCT sebelum dan sesudah

dilakukan perlakuan signifikan pada derajat signifikansi 5 persen. Hal itu

dapat dijelaskan bahwa pada kondisi sebelum dilakukan perlakuan pada pasien

PKG stadium V memiliki kecenderungan kadar TNF-α meningkat, dan

peningkatan kadar TNF-α itu cenderung mendorong terjadinya peningkatan


commit to user

97

kadar PCT. Setelah dilakukan perlakuan dengan pemberian NAS oral ada

kecenderungan kadar TNF-α mengalami penurunan dan penurunan kadar

TNF-α itu mendorong terjadinya penurunan pula pada kadar PCT. Dengan

demikian hipotesis ketiga penelitian ini yang menyatakan bahwa ada korelasi

antara kadar TNF-α dengan PCT pada pasien PKG Stadium V yang menjalani

CAPD benar-benar dapat dibuktikan. Korelasi kadar TNF-α dengan PCT

sesudah mendapatkan perlakuan cenderung menguat dibandingkan sebelum

mendapatkan perlakuan (Tabel 5.10.)

Hasil penelitian ini sesuai dengan referensi bahwa sitokin proinflamasi

seperti TNF-α dan IL - 1ß menginduksi ekspresi PCT mRNA pada leukosit

mononuklear manusia, sehingga terbentuk PCT. Pasien tanpa infeksi pada

PGK dengan dialisis terjadi peningkatan sekresi PCT dari sel

polimorfonuklear dibandingkan kontrol sehat. Hubungan antara kadar TNF-α

dan PCT dapat memberikan peluang untuk mendeteksi inflamasi subklinis

pada kondisi mikro-inflamasi kronis seperti pada Penyakit Ginjal Kronis

(Alscher dan Thomas, 2005).

B. Keterbatasan penelitian

Pemberian NAS oral belum bisa di berikan kepada semua pasien PGK

stadium V yang menjalani CAPD karena keterbatasan biaya.


commit to user

98

BAB VII

KESIMPULAN, IMPLIKASI, DAN SARAN

A. Kesimpulan

1. Terdapat penurunan kadar TNF-α akibat pemberian NAS oral pada pasien


2. Terdapat penurunan kadar PCT akibat pemberian NAS oral pada pasien


3. Ada korelasi antara kadar TNF-α dengan PCT pada pasien PGK stadium V


B. Implikasi

Pemberian NAS oral pada pasien PGK stadium V yang menjalani

CAPD.

C. Saran

Dilakukan penelitian lanjutan multisenter pada Unit - Unit CAPD

untuk mendapatkan evidence based.

PENGARUH N-ASETIL SISTEIN ORAL TERHADAP …/Pengaruh... · KRONIS STADIUM V YANG MENJALANI CAPD DI...

Documents

Transcript of PENGARUH N-ASETIL SISTEIN ORAL TERHADAP …/Pengaruh... · KRONIS STADIUM V YANG MENJALANI CAPD DI...